Beispiele

Pädiatrische
Stoffwechselerkrankungen
Priv.-Doz. Dr. med. F. Walther
Pädiatrische
Stoffwechselerkrankungen
Definition im engeren Sinne
= hereditäre Störungen des Intermediärstoffwechsels
auf der Basis ererbter Enzymdefekte (Enzymopathien)
einschließlich Transportstörungen von Substanzen (MembranTransport in Darm, Nierentubuli, Mitochondrien etc.)
„Inborn errors of metabolism“ (Garrod, 1909)
Pädiatrische
Stoffwechselerkrankungen
im weiteren Sinne
=
Erkrankungen, denen metabolische Störungen
zugrunde liegen
oder in deren Verlauf transiente oder
persistente Störungen des intermediären
Stoffwechsels auftreten
Pädiatrische
Stoffwechselerkrankungen
im weiteren Sinne,
Beispiele:
- Infekte, Dehydratation bei Kindern:
oft ↑ Ketone (= Ketose) → Ansäuerung (= Azidose)
- endokrinologische Leiden: Diabetes mellitus
- nephrologische Erkrankungen: Störung des
Fettstoffwechsels, renale Osteopathie
- Vitaminmangelerkrankungen: Vit.-D-Mangel-Rachitis
etc.
Ursachen der Enzymdefekte
(Ätiologie)
- genetische Mutationen
- meist sogenannte „monogene Leiden“ =
1 Gen defekt → 1 Eiweiß defekt:
• Enzym
• Transportmolekül („Carrier“)
• Ionenkanal
• Rezeptormolekül
• Hormon o. a. Signalmolekül
• Regulator bei Transkription oder Translation
• Enzyminhibitor /-akzelerator
• Regulatorprotein in der Embryonal-/Fetalentwicklung
etc. etc.
- meist „autosomal-rezessiv“ vererbt
Enzymopathien
Pathogenese
Kofaktor
A
Enzym
B
• gesund:
Substrat A → Umwandlung durch Enzym → in Reaktionsprodukt B
Enzymopathien
Pathogenese
Kofaktor
C
A
Enzym
B
Kofaktor
C
A
Enzym
B
• gestörte Enzymfunktion oder gestörter Kofaktor:
- Mangel an Substanz B
- Überschuß an Substanz A
• Überangebot von A ermöglicht ungewöhnliche
Stoffwechselwege, die zur Produktion von C aus A führen
Beispiele
Phenylketonurie (Häufigkeit: 1 : 10.000)
1. gestörter Stoffwechselschritt
Tetrahydrobiopterin
Phenylalanin
Phenylketone
PhenylalaninHydroxylase
Dihydrobiopterin
Tyrosin
Phenylketonurie
2. Folgen:
• Überschuß an Substrat A = Phenylalanin:
Verdrängung anderer aromatischer Aminosäuren
- an Blut-Hirnschranke,
- an Enzymen für Neurotransmittersynthese,
- bei Proteinsynthese
Hirnschädigung, schwere Entwicklungsstörung
• Überschuß an Substanzen C = Phenylketone:
eher geringe Bedeutung für Stoffwechselhemmung
Phenylketonurie
3. Behandlung:
phenylalaninarme = eiweißarme Diät
+ Aminosäurensupplement
+ Mineralien, Vitamine
Hereditäre Fruktose-Intoleranz
(Häufigkeit: 1 : 40.000)
1. gestörter Stoffwechselschritt
Fruktose
Fruktose-1Phosphat
DihydroxyazetonPhosophat
Fruktaldolase B
Glyzerinaldehyd
Hereditäre Fruktose-Intoleranz
2. Folgen:
• Überschuß an Substrat A = Fruktose-1-Phosphat:
Enzymhemmung durch Fruktose-1-Phosphat →
intrazelluläre „Vergiftung“
- schwerer Leberzellschaden, Lebensgefahr
für Säuglinge!
- Unterzuckerung (=Hypoglykämie) → epileptische Anfälle
- Darmschleimhaut, Niere betroffen
Hereditäre Fruktose-Intoleranz
3. Behandlung:
fruktosearme = fruchtzucker- und saccharosearme Diät
+ Vitamine
Galaktosämie (Häufigkeit 1 : 70.000)
1. gestörter Stoffwechselschritt
Laktose
Galaktose
Galaktose-1Phosphat
Galaktitol
Glukose
UDP-Glukose
Galaktose-1-PhosphatUridyltransferase
Glukose-1Phosphat
UDP-Galaktose
Galaktosämie
2. Folgen:
• Überschuß an Substrat A = Galaktose-1-Phosphat:
- Enzymhemmung durch Galaktose-1-Phosphat:
intrazelluläre „Vergiftung“
- Organschäden: Leber, Niere, Gehirn
- schwere Gedeihstörung; foudroyanter Verlauf möglich → Tod
• vermehrte Bildung von Substanz C = Galaktitol: Speicherung in
Augenlinsen → Katarakt (grauer Star)
• Fehlen von Reaktionsprodukt B = UDP-Galaktose:
Entwicklung der Zellen von Hirn und Gonaden beeinträchtigt →
geistige Retardierung, Infertilität
Galaktosämie
3. Behandlung:
laktosefreie = milchproduktefreie Diät
+ galaktosearme Diät
Allgemeine Pathogenese ⇔ Symptomatik
Mangel an Substanz B:
- Syntheseschritte behindert:
z. B. Kohlenhydrat-Stoffwechsel: Hypoglykämien → zerebrale Anfälle
z. B. Galaktosämie: UDP-Galaktose fehlt →↓ Galaktosylierung der
Nervenzellen
- Energiemangel:
z. B. Atmungskettendefekte
Überschuß der Substanzen A und C:
Vergiftung!
- betroffen v. a. Gehirn, Leber, Nieren (etc.);
- Vergiftungssymptome:
Erbrechen, Koma u. a. neurolog. Spt.
Epidemiologie
• Anzahl der bekannten monogenen Erbkrankheiten: > 6 500
kumulative Inzidenz: ≈ 1 : 100
• davon mit Störung des Intermediärstoffwechsels:
kumulative Inzidenz: > 1 : 1 000
≈ 3 800
• bekannter biochemischer Basisdefekt: > 500 Erkrankungen
• schwerer Hirnschaden bei > 70 Enzymopathien
• behandelbare erbliche Stoffwechselstörungen: > 50
Prinzip der diätetischen Behandlung von
Enzymopathien
⇒
verminderte Zufuhr der umsatzgestörten Substanz A
und deren biochemischer Vorläufer
= Diät
+ Ersatz (Supplementierung) von Mineralien, Vitaminen
und Energieträgern,
+ evtl. Gabe der Enzym-Kofaktoren,
+ evtl. Medikamente zur „Entgiftung“
(z. B. Ammoniak-Entgiftung)
+ evtl. Ersatz des fehlenden Reaktionsproduktes B
Diätetische Behandlung von
Enzymopathien
⇒ Problem: rechtzeitige Behandlung!
Lösung: Massenscreening im Neugeborenenalter
Prinzipien der Diagnostik von
Enzymopathien
A ) Neugeborenenscreening
B ) Selektives Screening
A) Neugeborenenscreening
= "Massenscreening"
- Blutuntersuchung
bei allen Neugeborenen am 3. Lebenstag
- Material:
eingetrocknete Blutstropfen auf Filterpapier
Konventionelles Screening
→ empfohlene (zu suchende) Erkrankungen:
A) Störungen des Intermediärstoffwechsels
• Phenylketonurie (PKU),
• Galaktosämie,
• Biotinidase-Mangel,
B) hormonelle Erkrankungen:
• Hypothyreose,
• adrenogenitales Syndrom
→ Bei diesen Erkrankungen wird die Diagnose in der ersten
Lebenswoche gestellt und sofort eine Behandlung begonnen!
Erweitertes Screening
→ moderne Methode:
Tandem-Massenspektrometrie (TMS)
= Nachweis von Acylcarnitinen und Aminosäuren
im Trockenblut
- 30 Erkrankungen mit einer Labormethode erfaßt!
- Screening bereits am 3. Lebenstag möglich
- ersetzt konventionelles Screening (noch) nicht
Tandem-Massenspektrometrie (TMS)
- für die Erfassung durch TMS wird die Suche nach
folgenden Erkrankungen empfohlen:
• PKU
• MCAD-Defekt (gestörte β-Oxidation der mittelkettigen
Fettsäuren)
• LCHAD-, VLCAD-Defekt
• CPT-I-, CPT-II-Defekt (Carnitin-Palmitoyltransferase-Def.)
• Ahornsirup-Krankheit
• Glutarazidurie
• Isovalerianazidurie
→ Für diese Erkrankungen wird ein flächendeckendes Neugeborenen-Screening
momentan angestrebt!
B) Selektives (spezielles) Screening
= Stoffwechseldiagnostik
bei ersten Symptomen mit V. a. eine
Stoffwechselerkrankung
z. B. bestimmte neurologische
Auffälligkeiten
Selektives (spezielles) Screening
→ Basisdiagnostik:
- Säuren-Basen-Haushalt
- Blutglukose
- Blut-Laktat
- Blut-Ammoniak
- Ketonausscheidung im Urin
- „Leberwerte“ (Aminotransferasen)
Selektives (spezielles) Screening
→ spezielle Diagnostik:
- Blut-Aminosäuren
- Urin auf Organosäuren + Aminosäuren
- Acylcarnitine (Trockenblut → TMS etc.)
→ zum Ausschluß von
• Aminoazidopathien: Tyrosinämie etc.
• Harnstoffzyklusstörungen: Ammoniak im Blut
• Organoazidurien: Propionazidämie, Methylmalonazidurie,
Ahornsirup-Kh. etc.
• Erfassung von Kindern mit Hypercholesterinämie
durch Familienanamnese in der Praxis! → Blutentnahme!
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
Kohlenhydratstoffwechsel
Glykogenspeicher Glukose-6-Phosphatase,
-krankheiten,
Glukose-6-PhosphatTranslokase etc.
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Galaktosämie,
Galaktose-1-PhosphatUridyltransferase
FruktoseIntoleranz,
Fruktaldolase
Glukoneogenese- Fruktose-1,6Diphosphatase,
Defekte
PhosphoenolpyruvatCarboxykinase etc.
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Endstrecke des CSkelett-Abbaus
Pyruvat-Stoffw.,
Pyruvat-Deydrogenase,
Pyruvat-Carboxylase
ZitronensäureZyklus,
Dihydrolipoyl-Dehydrog.,
Fumarase
Atmungskette
(Protein-)Komplexe I bis
V, z.B. Cytochrom-COxidase
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Intermediärstoffwechsel
der Aminosäuren
Phenylketonurie
PhenylalaninHydroxylase
Tyrosinämie
Fumaryl-Azetoazetase
Harnstoffzyklusdefekte
OrnithinTranscarbamylase etc.
Zystinose
? (Zystin-Speicherung in
Lysosomen)
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
Intermediärstoffwechsel
der Aminosäuren
Ahornsirupkrank- Verzweigtketten-2heit
Ketosäure-Dehydrogenase
Organoazidämien/ Propionyl-CoA-urien
Carboxylase
Methylmalonyl-CoAMutase
Nichtketotische
Glycin-Cleavage-Enzyme
Hyperglyzinämie
etc. etc.
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
Fettstoffwechsel
Hyperlipoprotein- meist keine isolierten
ämien
Gendefekte, polygen;
monogen:
Rezeptordefekte
β-Oxidationsdefekte der
Fettsäuren
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
SCAD, MCAD, LCAD,
etc.
Ketolyse-Defekte 3-Ketosäure-CoATransferase etc.
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Peroxisomale
Enzymdefekte
ZellwegerSyndrom
genereller
Funktionsverlust der
Peroxisomen
Adrenoleukodystrophie
neonatal: totaler Fkt.↓;
X-chromos.: Einzel-Fkt.↓
Refsum-Krankheit infantil: totaler Fkt.↓;
Einzel-Fkt.↓
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Steroidstoffw. der
Nebenniere
adrenogenitales
Syndrom
21-Hydroxylase,
11-β-Hydroxylase etc.
Purin- und
Pyrimidin-Stoffw.
heterogene,
Phosphoribosylmultisystemische Pyrophosphat-SynthetaseKrankheitsbilder Überaktivität etc.
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
Porphyrien
Porphyria cutanea Uroporphyrinogentarda
Decarboxylase
akute
Porphobilinogenintermittierende P. Desaminase
δ-AminolävulinsäureDehydratase-P.
δ-AminolävulinsäureDehydratase
kongenitale
Uroporphyrinogen-IIIerythropoietische Kosynthase
P.
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Stoffw. der
Mineralien und
Spurenelemente
Wilsonsche
Erkrankung
? (Kupferspeicherung)
Menkes-Syndrom Kupfermangel +
Kupferfehlverteilung
Mg, Zn, Mn, Mo, Absorptionsstörungen,
Se
fehlender Einbau in
Enzyme oder Kofaktoren
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Bindegewebsstoffwechsel
Achondroplasie/
Hypochondroplasie
Fibroblast-GrowthFactor-Receptor (1, 2, 3,
4)
Achondrogenesis Kollagen-II-Synthese
Kniest-Syndrom
Kollagen-II-Synthese
Osteogenesis
imperfecta
Kollagen-I-Synthese
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
Bindegewebsstoffwechsel
Ehlers-DanlosSyndrome
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Typ IV: Kollagen-IIISynth.
Typ VI A: LysylHydroxylase
Epidermolysis
simplex: Keratin 5, 14
bullosa hereditaria junctionalis: Laminin 5,
Integrin 4 u.a.
dystrophica: Kollagen VII
Marfan-Syndrom z.T. Fibrillin 1,
meist jedoch unbekannt
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
Mukopolysaccharidosen
Pfaundler-Hurler- α-L-Iduronidase
Krankheit etc.
Mukolipidosen
Mukolipidose II
(I-cell-disease)
etc.
N-AzetylglukosaminPhosphotransferase
Sphingolipidosen
GM2Gangliosidosen
Hexosaminidase A, B
Tay-SachsKrankheit etc.
β-NAzetylgalaktosaminidase
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
Transportstörungen α1-AntitrypsinMangel
Zystinurie
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Signalpeptid-Sequenz
Carrier für Zystin und
dibasische Aminosäuren:
proximal-tubulär und
intestinal
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
Transportstörungen HartnupKrankheit
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Carrier für neutrale
Aminosäuren: proximaltubulär und intestinal
lysinurische
Carrier für Lysin,
Protein-Intoleranz Arginin, Ornithin:
proximal-tubulär und
intestinal
renal-tubuläre
Azidosen
Transport von H+, Na+,
K+, Cl-; Rezeptordefekte
für Aldosteron
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
Vitaminstoffwechsel Cobalamin
(Vitamin B12)
Cholekalziferole
(Vitamin D)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Absorption; Transport;
intrazell. Umwandlung
1-α-Hydroxylase;
Gewebsrezeptor für 1,25DihydroxyCholekalziferol
Übersicht metabolischer Erkrankungen
(Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Störungen der
Neurotransmitter
GABAStoffwechselstörungen
Glutamat-Decarboxylase;
GABA-Transaminase;
SukzinatsemialdehydDehydrogenase
etc. etc.
EN
DE