Rare Disease Day-Prof. Das Vortrag [Kompatibilitätsmodus]

„ Angeborene
Stoffwechselerkrankungen: Seltene
Ursache häufiger Symptome “
A.M. Das,
Pädiatrische Stoffwechselmedizin
Stoffwechsel
Substrat A
Substrat A
Substrat B
Substrat B
Enzym
Transporter
Produkt A
Substrat B
Produkt B
Substrat C
Pädiatrie & Stoffwechsel
Angeborene Stoffwechselerkrankungen
• jeder 500. Mensch betroffen
• über 700 verschiedene Stoffwechselerkrankungen
• jede einzelne Stoffwechselstörung ist selten
Pädiatrie & Stoffwechsel
Angeborene Stoffwechselerkrankungen
Substrat A
Substrat A
Substrat B
Substrat B
Enzym
Transporter
Produkt A
Substrat B
Produkt B
Substrat C
Pädiatrie & Stoffwechsel
Angeborene Stoffwechselerkrankungen
Substrat A
‚Speichererkrankungen‘:
In der Regel chronischer Verlauf,
Ausnahme:
• M. Niemann-Pick Typ C:
neonatales Leberversagen
Substrat B
Transporter
Substrat B
Substrat C
Pädiatrie & Stoffwechsel
Angeborene Stoffwechselerkrankungen
Substrat A
Substrat B
Enzym
Produkt A
Produkt B
Pädiatrie & Stoffwechsel
‚Intoxikationstyp‘:
Vergiftung durch Katabolie
‚Energiestoffwechselstörung‘:
Zellulärer Energiemangel als
Multisystemerkrankung (‚Mitochondriopathie‘,
‚Atmungskettendefekt‘)
Prof. R. Guthrie
(1916 - 1995)
1961: “Guthrietest”
Ab Anfang 1970er
Jahre in Deutschland
Pädiatrie & Stoffwechsel
Tandem-MS
Pädiatrie & Stoffwechsel
Angeborene Stoffwechselerkrankungen:
Zielkrankheiten des Screenings (ab 2005)
‚klassisches Screening ab Anfang 1970er Jahre
•
•
•
•
•
•
Biotinidase-Mangel
Klassische Galaktosämie
Aminoazidopathien: PKU, MSUD
Fettsäureoxidationsstörungen: MCAD-, LCHAD,
VLCAD-Mangel
Carnitinzyklusdefekte: CPT I-, CPT II-,
Translokase- Mangel
Organoazidurien: GA I (Glutarazidurie), IVA
(Isovalerianazidämie)
Pädiatrie & Stoffwechsel
Angeborene Stoffwechselerkrankungen
Klinische Manifestation:
• bei schweren Enzymdefekten Symptome im Kindesalter
• bei milden Enzymdefekten Symptome z.T. erst im
Erwachsenenalter (z.B. bei Infekt, Entbindung, Militärdienst)
Pädiatrie & Stoffwechsel
KATABOLIE & akute SW-KRISE
Kalorienzufuhr
über Nahrung
Körpereigene
Reserven
Pädiatrie & Stoffwechsel
AS + FS
+ KH
Toxische
Metabolite
Angeborene Stoffwechselerkrankungen
• z.T. spezifische Symptome
• häufig unspezifische Symptome
Pädiatrie & Stoffwechsel
THERAPIEPRINZIPIEN
• Substratreduktion
diätetisch
medikamentös
• Kofaktoren/Vitamine (z.B. Biotin)
• Enzymersatztherapie
• Transplantation
Knochenmark
Leber/Leberzellen
Pädiatrie & Stoffwechsel
Klinische Vignetten
Pädiatrie & Stoffwechsel
Haut & Auge
Pädiatrie & Stoffwechsel
Augenanomalie bei M. Fabry
• Streifenförmige Hornhauttrübung (Cornea verticillata):
fast pathognomonisch!
• Beidseitige hintere Linsentrübung (Fabry Katarakt)
• Lidödeme
• Verminderte Tränenflüssigkeit
Pädiatrie & Stoffwechsel
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Angiokeratome bei M. Fabry
• Schmerzen
• Hyohydrosis
• Kardiomyopathie
• Schwerhörigkeit
• Gastrointestinale Probleme
• Schlaganfall
Pädiatrie & Stoffwechsel
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Pädiatrie & Stoffwechsel
Pädiatrie & Stoffwechsel
Alkaptonurie
Pädiatrie & Stoffwechsel
ALKAPTONURIE
Tyrosin
Tyrosin-Transaminase
p-OH-Phenylpyruvat
NTBC
p-OH-Phenylpyruvat-dioxygenase
Homogentisinsäure
Homogentisinsäure-deoxygenase
Maleylacetoacetat
Maleylacetoacetase
Fumarylacetoacetat
Fumaryl-acetoacetase
Fumarsäure
Pädiatrie & Stoffwechsel
+
Acetoacetat
p-OH-Phenyllactat
V.a. Alkaptonurie
Diagnostik:
Organische Säuren im Urin: Homogentisinsäure stark erhöht
Typischer Verlauf: Gelenkdegeneration im mittleren
Erwachsenenalter
Pädiatrie & Stoffwechsel
Dicker Bauch mit vergrößerten
Organen (Leber/Milz/Nieren)
Pädiatrie & Stoffwechsel
Lysosomale Speichererkrankung
Pädiatrie & Stoffwechsel
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Lysosomale Speichererkrankung
Pädiatrie & Stoffwechsel
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Glykogen Speichererkrankung Typ III
Biochemischer Defekt:
Amylo 1,6 glucosidase
(debranching enzyme)
Klinik:
Lebervergrößerung,
Unterzuckerung, Myopathie,
hypertrophe Kardiomyopathie
Therapie:
Symptomatisch
Pädiatrie & Stoffwechsel
Glykogen
Nichtreduzierendes Ende
Branch
point
Pädiatrie & Stoffwechsel
Reduzierendes Ende
Schlaganfall/Herzinfarkt
Pädiatrie & Stoffwechsel
Schlaganfall/Herzinfarkt
Metabolische Ursachen:
• Lipidstoffwechselstörung: Hypercholesterinämie
• Homocystinurie
• Energiesrtoffwechselstörung
• M. Fabry
Pädiatrie & Stoffwechsel
Gefäßanomalien bei M. Fabry
Geschlängelte Blutgefäße
Pädiatrie & Stoffwechsel
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Gefäßveränderungen
Pädiatrie & Stoffwechsel
Veränderungen der weißen Substanz
2006
2007
2008
Pädiatrie & Stoffwechsel
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Kommerzielle Produktion von therapeutischem
Enzym aus Zellkulturen
Start-Kultur
Produktions-Bioreaktor
Endprodukt
Prozessierung/Reinigung
Pädiatrie & Stoffwechsel
Entwicklungsverzögerung
Pädiatrie & Stoffwechsel
Ursachen für Entwicklungsverzögerung
Aus: Engbers HM et. al Ann Neurol 2008 (477 Pat. untersucht)
Pädiatrie & Stoffwechsel
Koma
Pädiatrie & Stoffwechsel
Manifestation einer Fettsäureoxidationsstörung
im Erwachsenenalter
1 Bruder gestorben
mit 17 (VLCAD-Defekt ?)
mit 12 J
Mononukleose
Enzephalitis (?)
mit 29 J
schwerste Muskelkrämpfe
2 x stationär Uni.-Neurologie
32 J, 2 Kinder 5 und 9 J
Pädiatrie & Stoffwechsel
mit 32 J
Darminfektion
schwerste Stoffwechselentgleisung
Notaufnahme in tiefem Coma
Tracheotomie
Reanimation, Dialyse, 2 Wochen Intensivstation
Fettsäureoxidationsstörung
1. Energiemangel (Muskel, Myocard)
2. Hypoketotische Unterzuckerung
3. Anstau toxischer (lipophiler) Metabolite
(ZNS-Symptome wie Koma,
Krampfanfall, Rhythmusstörung)
Pädiatrie & Stoffwechsel
KATABOLISMUS
Kalorien über
Nahrung (Infekt)
Endogene
Reserven im
Körper
Pädiatrie & Stoffwechsel
AS + FS
+ KH
Toxische
Metabolite
Wann sollte ich an eine SW-Erkrankung denken?
Klinische Symptome/Vorgeschichte:
• ‚Sepsis‘ ohne Infektparameter
• Enzephalopathie unklarer Genese (Koma, Epilepsie)
• ‚krisenhafter‘ Verlauf
• akutes Leberversagen/Hepatopathie unklarer Genese
• Cardiomyopathie unklarer Genese
• Multisystemerkrankung
• auffällige Ernährungsanamnese (kein Eiweiß, Obst etc.)
• auffälliger Körpergeruch
• Hyperventilation
• spezifische klinische Symptome
Pädiatrie & Stoffwechsel
Wann sollte ich an eine SW-Erkrankung denken?
Laborbefunde:
• Hypoglykämie
• metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke
• metabolische Alkalose
• niedriger Harnstoff
• Hyperammonämie
• Laktazidose (nicht erklärt durch Hypoxie/Ischämie)
Pädiatrie & Stoffwechsel
Angeborene Stoffwechselerkrankungen
Hinweise:
• Anamnese
• Spezifische klinische Symptome
• Spezifische Laborbefunde
Pädiatrie & Stoffwechsel
Labordiagnostik Stoffwechselerkrankungen
Blut
Urin
• Aminosäuren
• Aminosäuren
• Laktat/Pyruvat
• organische Säuren
• Ketonkörper
• Purine/Pyrimidine
• Acylcarnitine
• Oligosaccharide/
• Homocystein
Mucopolysaccharide
• Orotsäure
• Oxalsäure
• Guanidinoacetat
• Oxysterole
• Sterolmetabolite
• Cystin/Leukozyten
• Oxalsäure
Pädiatrie & Stoffwechsel
Liquor
• Aminosäuren
• Laktat
• Neurotransmitter
Take Home Message
• Erstmanifestation von angeborenen Stoffwechselerkrankungen auch im Erwachsenenalter möglich
• Hungerzustand als Auslöser
• häufig unspezifische Symptome (erst einmal häufige
Erkrankungen ausschließen!)
• Hinweise: Vorgeschichte, Klinische Symptome,
Labor
• ggfs. Kontaktaufnahme mit Stoffwechselzentrum
(Diagnostik/Therapie) für Erwachsene/Kinder
Pädiatrie & Stoffwechsel
Zentrum für Seltene Erkrankungen – MHH
Pädiatrie & Stoffwechsel