Therapie bei Rheuma

Therapie bei Rheuma
Dr. Torsten Kudela, Magdeburg
Literatur beim Verfasser
Interessenkonflikt des Autors
KV Sachsen-Anhalt
Ärztekammer Sachsen-Anhalt
Hausärzteverband
IHF
Abbott ®
Abbvie ®
MSD ®
BMS ®
Medac ®
UCB ®
Berlin Chemie ®
Novartis ®
Sanofi ®
Pfizer ®
Rheumaliga ®
Stada®
Recordati ®
Der Autor erhielt Reisekostenzuschüsse und Vortragshonorare
Versuch der Definition
Rheuma: Bedeutung aus dem altgriechischen = fließen, Strömung
„Was man nicht erklären kann, sieht man gern als Rheuma an …“
Umfasst viele Erkrankungen des Stütz- und Bewegungsapparat
Entzündlich-rheumatische Erkrankungen
rheumatoide Arthritis
Psoriasisarthropathie
Spondylarthropathien
Kollagenosen und Vaskulitiden
reaktive Arthritis
Stoffwechselerkrankungen
Gicht
Osteoporose
Hämochromatose
Definition
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische,
unter Umständen remittierend oder schubweise
verlaufende entzündliche, destruierende
Gelenkerkrankung (Synovialitis) mit Schwellung,
Schmerzen, Tendenz zur Bewegungseinschränkung
bis zur Ankylosierung, auch Stabilitätsverlust,
Deformierung und Deviationen mehrerer peripherer
Gelenke mit entsprechenden Folgezuständen (z. B.
Muskelatrophien), oft unter Beteiligung der
Sehnenscheiden und der Halswirbelsäule und mit
möglichen Manifestationen außerhalb des
Bewegungsapparates. [1]
[1] Qualitätsmanual - eine Loseblattsammlung zur Qualitätssicherung in der Rheumatologie 2008, S 59
Primärkontakt

Kardinalsymptome der Entzündung





Tumor
Rubor
Calor
Dolor
Functio laesa
Pathophysiologie
•
•
•
•
Einwanderung von Entzündungszellen
(Makrophagen und T-Lymphozyten) in die
Synovialmembran
zur Freisetzung proinflammatorischer
Zytokine wie IL-1b und TNF-a
Aktivierung ortsständiger Synovialiszellen
mit Proliferation der Synovialis zu einem
tumorartigen Gewebe (Pannus)
Destruktion von Knorpel und Knochen
Pathophysiologie
www.hopkins-arthritis.org
Pannus mit Hypervascularisierung
Hypervascularisierung/PD Aktivität
Pannus/Synovitis
8
Rheumatoide Arthritis



Prävalenz 0,5-1 %
Frauen : Männer = 2:1
Gipfel Neuerkrankungen
Frauen
 Männer



55-65 LJ
65-75 LJ
Schweregrad der Erkrankungen nimmt ab
Prognoseabschätzung schwierig
dgrh Leitlinie zur FrühRA
Rheumatoide Arthritis

Anamnese/Klinik


Schmerz, Schwellung, Steifigkeit (Entzündungszeichen),
in Hand-, MCP-, PIP-, MTP-Gelenken
Synovitis von mindestens 6 Wochen





„prallelastische“ vs. „knöcherne“ Schwellung bei Arthrose
polytopes (> 3 Gelenke) & symmetrisches Befallsmuster
Gelenksteife von > 60 min
Beweglichkeitseinschränkung (z.B. FSD)
Rheumaknoten
Rheumatoide Arthritis
Rheumatoide Arthritis
www.hopkins-arthritis.org
Rheumatoide Arthritis
Ariel D. Teitel, MD, MBA, NYU Langone Medical Center. Medlineplus; NIH
Verteilungsmuster
Rheumatoide Arthritis
Psoriasisarthropathie
14
Rheumatoide Arthritis

Prognostisch ungünstige Faktoren








positiver Rheumafaktor (RF) und/oder Antikörper
gegen citrullinierte Peptide/Proteine (CCP)
höheres Alter bei Beginn der Erkrankung (> 60 J)
bereits bestehende knöcherne Destruktion
verzögerter Therapiebeginn DMARDs
weibliches Geschlecht
fehlende soziale Bezugssysteme, schlechte
ökonomische Bedingungen,
niedriges Bildungsniveau,
Rauchen
DGRh Leitlinie zur FrühRA
15
Komorbiditäten
Ursächlicher Zusammenhang?
•
Kardiovaskulär (chronische Entzündung??)
•
•
•
Degenerative Veränderungen
•
•
•
Hypertonie (36%)
Herzerkrankungen (12%)
Gelenke (23%)
Wirbelsäule (18%)
Pulmonal (10%)
Zusammenhang mit der Medikation (NSAR/Cortison)?
•
•
•
•
Osteoporose (18%)
Diabetes (11%)
Gastritis- oder Ulcusanamnese (9%)
Nierenerkrankungen (7)
Kerndokumentation der Deutschen Kooperativen Rheumazentren
16
Komorbiditäten
Bei Früharthritis
•
•
70 % 1 Komorbidität
50 % mindestens 2 Komorbiditäten
Häufig:
•
•
•
Depression (15%)*
Pulmonale (COPD 4,5%, Asthma 6%) Erkrankungen*
kardiovaskuläre (6%) Erkrankungen*
Risiko für Kardiovaskuläre Komorbidität um 1,5-2
faches erhöht (gleich wie Diabetes mellitus) **
*COMORA Study: Dougados, M. et all.; Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-204223
** Kleinert S und Krüger K. Kardiovaskuläre Komorbidität und ihre Risikofaktoren bei
rheumatoider Arthritis. In: Zeitschrift für Rheumatologie (2011), 6, 464-472
17
Rheumatoide Arthritis

Diagnostischer Weg
Anamnese
 Dauer und Lokalisation
 Klinische Untersuchung



Befund und Verteilung der Synovitis
Labor und Bildgebung dienen der Sicherung der
vermuteten Diagnose

CCP AK, RF, CRP, BSG, Gelenksonographie, Röntgen
Σ Rheumatoide Arthritis
Klinisch richtungsweisender Befund:






> 2 betroffene Gelenke seit ≥6 Wochen,
polyartikuläres symmetrisches Verteilungsmuster
Morgensteife ≥ 60 Minuten
BSG, CRP
(CCP und RF fakultativ)
dann Vorstellung Rheumatologe


Überbrückende Therapie
NSAR
Cave vor Prednisolon (Coupierung der Symptome)
19
Therapie
1930-40
Gold
Penicillamin
Hydroxychloroquin
1950
1960 1970 1980
Steroide NSAR
SSZ
1990 1998+
MTX Kombi
Biologicals
Therapie Rheumatoide Arthritis
DMARD = Disease Modifying Anti Rheumatic Drug
Warum?
DMARDs können Krankheitsprogression und
Funktionsverlust stoppen
 Langzeitprognose durch frühzeitig (< 6 Monate)
eingeleitete Basistherapie verbessert
 bei frühem Einsatz von klassischen DMARDs
findet sich keine erhöhte Mortalität mehr
 wenn Kombinationstherapie, dann ist der
Kombinationspartner Methotrexat

Therapie Rheumatoide Arthritis



Wirkung der genutzten Substanzen tritt
verzögert ein (4–16 Wochen)
durchschnittliche Verweildauer auf einer
Medikation liegt bei 3 bis 6 Jahren
Kontrollen zur Wirksamkeit alle 3-6 Monate
Eskalation und Deeskalation
 nach Beendigung Rezidiv 32 % im 1. Jahr
 DAS 28
< 2,6 gute Kontrolle, inaktiv
> 3,2 - < 5,1 aktiv
> 5,1 sehr aktiv

Therapieansprechen







subjektive Einschätzung des Patienten
subjektive Einschätzung durch den Arzt
Ausmaß der Synovitis
Laboruntersuchungen (BSG, CRP, Anämie)
Morgensteifigkeit
Funktionsstatus (z.B. FFbH, HAQ)
radiologische Untersuchungen zur Erfassung der
radiologische Progression (1-2jährlich)
23
FFbH
Klassische DMARDs



Methotrexat
Leflunomid
Antimalariamittel






Hydroxichloroquin, Chloroquin
Sulfasalazin
Parenterales Gold
Azathioprin
Cyclosporin
Cyclophosphamid (z.B. Pulstherapie)
26
MTX
Methotrexat: 5-25 mg/Woche (oral/i.m./s.c.)
Antagonist)
(Dihydrofolat-Reduktase, Folsäure
Folsäure-Komedikation (Leber/Haare ...)
Probleme:
Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
hepato- und nephrotoxisch
Blutbildveränderungen
Mukositis, Haarausfall
Pneumonitis (Cave!)
Cotrimoxazol (relative KI)
nur bei Nierengesunden einsetzen!
27
Leflunomid
Leflunomid:
10-20 mg/d (oral)
(Dihydrorotat-Dehydrogenase, De-novoPyrimidin-Synthese inhibiert)
Probleme:
hepatotoxisch
Hypertonie
Blutbildveränderungen
Hautveränderungen
Dysenterie
bei Niereninsuffizienz möglich!
28
Sulfasalazin
Sulfasalzin:
2000 – (3000) mg/d (oral)
Wirkung im Arachidonsäurezyklus und als
Radikalfänger
Probleme:
hepatotoxisch
gastrointestinale Probleme
BB-Veränderungen (MDS)
metallischer Geschmack
Pruritus/Photosensibilität
bei Niereninsuffizienz u.
Schwangerschaft möglich!
29
Antimalariamittel
Resochin:
Chlorochin:
4 mg/kgKG = 250 mg/d (oral)
Lebensdosis 160 g ( ca 2 Jahre)
200-400 mg/d (KG abhängig)
Hemmung der Nykleinsäuresynthese
Probleme:
Augenprobleme (Corneatrübung,
Farbsehstörung, Retinopathie)
gastrointestinale Probleme
Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust
Photosensibilität
bei Niereninsuffizienz und
Schwangerschaft möglich!
30
Glucocorticoide





symptomlindernd und entzündungshemmend
rascher Effekt (gute Möglichkeit Zeit bis zum
Wirkeintritt der DMARDs zu überbrücken)
Reboundgefahr bei Absetzen
nach einem Jahr gegenüber besteht kein
Unterschied hinsichtlich der Gesamtfunktion zu
Patienten ohne GC
Kraft beim Faustschluss und radiologische
Progression in der GC Gruppe signifikant besser
[1;2;3;4;5]
34
Schmerztherapie



Gemäß WHO Stufenschema
NSAR/Coxibe zusätzlich antiphlogistischer Effekt
NSAR/Coxibe Cave Herz-Kreislauf [1]




NSAR
Cave oberer GI-Trakt (u.a.10 Regel)





Hypertonie
Herzinsuffizienz
KHK, zerebrovaskuläre Erkrankungen, pAVK
68 Prozent der Konsumenten Schleimhautläsionen
45 Prozent Mikroblutungen
24 Prozent Erosionen
mindestens 15 Prozent Geschwüre [1]
NSAR/Coxibe Cave unterer GI-Trakt
[1] Dt Ärztebl 2013; 29-30, A-1447-1448
[2] Dt Ärztebl 1998; 95: A-348–354
35
NSAR - OGIT
Dt Ärztebl 1998; 95: A-348–354
36
Biologica

extrem potente Immunsuppression




Aufpassen bei Infekten/Wunden
Vermehrte Infektneigung v.a. im 1. Halbjahr [1, 2]
Fallstrick RoActemra® (Tolizumab) keine Mediatoren
(CRP, BSG)
Impfstatus vor Therapiebeginn komplettieren
[1] Strangfeld et al. Ann Rheum Dis. 2011; 70 (11): 1914-1920
[2] Doran et al, A&R 2002; 46: 2287
37
Biologica Nomenklatur

Syntax


Infix für Krankheit oder Zielstruktur



„lim“ Immunsystem
„tum“ Tumor
Infixe aus der Spezies des Genes





Beliebiges Präfix-Infix Zielstruktur-Infix Spezies-Suffix
(Art des Moleküls)
„o“
„xi“
„zu“
„u“
Maus
Chimäre (Maus-Mensch)
humanisiert
human
Suffix


„mab“ monoklonale Antikörper z.B. Ada-lim-u-mab, Inf-li-xi-mab
„cept“ Fusionsprotein z.B. Etaner-cept
Biologica Nomenklatur
Biologica bei RA/PSA
Strauß der Therapeutika wird bunter











Infliximab
Adalimumab
Eternacept
Golimumab
Certolizumab
Tocilizumab
Rituximab
Abatacept
Ustekinumab
Sekukinumab
Anakinra
Anti
Anti
Anti
Anti
Anti
Anti
Anti
Anti
Anti
Anti
Anti
TNF α
TNF α
TNF α
TNF α
TNF α
IL 6
CD 20 (B-Zellen)
CTLA 4 (T Zellen)
IL 12/23
IL 17a
IL 1
Biologica bei RA




biotechnologisch hergestellte,
großmolekulare therapeutische Proteine
pathogenetisch orientierter
Wirkmechanismus
Feind = Gastrointestinaltrakt, daher
parenterale Applikation
neu Biosimulars
werden kommen, sind schon da
 weitestgehend identisch
 noch keine Erfahrungen

Biologica bei RA

TNF α und Interleukine zentrale Rolle
TNF α
 IL 1
 IL 6
 IL 17
 JAK Kinase



JAK
STAT
(Zytokinvermittelte Zellaktivierung über STAT)
CD 20
just another Kinase
signal transducer and activator of transcribtion
Targets in der RA/PSA
Biologica

Zielstrukturen
Oberflächen von Zellen
(CD 20, TNF α, CTLA-4, Anti IL 6)
 lösliche Mediatoren
(anti TNF, anti IL 6)


extrem potente Immunsuppression
Aufpassen bei Infekten
 Vermehrte Infektneigung v.a. im 1. Halbjahr
 Manchmal keine Mediatoren (CRP, Leukos, BSG)

Problem Biologica







Reaktivierung einer TBC
Reaktivierung einer Hepatitis
Gefahr Herpes Zoster
Hauttumoren (nicht melanozytärer Hautkrebs)
Karzinome in der Anamnese
Wundheilungsstörungen
Impfungen
 Lebendimpfungen generell kontraindiziert
 Unter Rituximab alle Impfungen kontraindiziert
45
Physiotherapie/Ergotherapie



Vorsicht im Schub
Vorsicht bei zu viel Kraft/Motivation (subluxierte
Gelenke, Sehnenschäden)
sinnvoll auch vor Gelenkersatz-OP
 (besseres OP-Ergebnis)
46
Physiotherapie/Ergotherapie

außerhalb des Regelfalls, wie begründen?





gute Prognose
Vermeidung Folgeschäden
Erhalt der Restselbständigkeit
Verlust Wiedererlangter Fähigkeiten
Gefährdung des OP Ergebnisses
47
Physiotherapie



Indikationsschlüssel EX 2, EX 3 oder WS 2
z.B. nach Gelenkersatz oder OP´s/Frakturen
Erstverordnung 6 mal, maximal 18 mal







KG
MT
Gerätetraining
US
lokale Kälte
Zellenbäder
…
48
Ergotherapie


Indikationsschlüssel SB 5
Erstverordnung 10 mal, maximal 20 mal





Motorische-funktionelle Behandlung
Thermische Anwendung (u.a. Parafinbäder)
Anzieh und Esstraining
Hilfsmittelberatung und –training
Schienenversorgung

(z.B. Nachtlagerungsschienen, Schwanenhalsringe, …)
49
Therapieüberwachung


http://dgrh.de/therapieueberwachen.html
Labor:




CRP, BSG, Leberenzyme, kleines BB, Kreatinin,
nicht nötig:
CCP, RF, ANAs, ANCAs, HRS,
Anfangs häufiger (alle 1-2 Wochen), dann alle 4-6
Wochen, ggf. länger
UAW erfragen:

Aphten, Übelkeit, Erbrechen, Missstimmung, Hypertonus
(Leflunomid), Haarausfall, Sonnenempfindlichkeit,
Augenarzttermin (Antimalariamittel),
www.zazzle.com