Fibromatosen des Weichgewebes - Ruhr

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Aus dem Institut für Pathologie
der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil - Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. K.-M. Müller
Fibromatosen des Weichgewebes:
Charakterisierung der Tumormatrix
und klinisch-pathologische Korrelationen
Inaugural- Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Marlene Helwing
aus Stettin
2003
Dekan:
Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent:
PD Dr. med. C. Kuhnen
Korreferent:
PD Dr. med. J. Baier
Tag der Mündlichen Prüfung:
22.07.2004
Diese Arbeit sei
Bartos Helwing
und
Elisabeth und Richard Benkowski
gewidmet
-4-
INHALTSVERZEICHNIS
TABELLENVERZEICHNIS .............................................................................................................. 7
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS........................................................................................................ 8
1
EINLEITUNG.............................................................................................................................. 9
1.1
AGGRESSIVE FIBROMATOSEN ................................................................................................... 9
1.1.1
Historische Daten ............................................................................................................... 9
1.1.2
Übersicht zum Krankheitsbild............................................................................................ 9
1.1.3
Ätiologie........................................................................................................................... 11
1.1.4
Pathogenese...................................................................................................................... 12
1.1.5
Myofibroblasten ............................................................................................................... 13
1.1.6
Klinisches Verhalten ........................................................................................................ 15
1.1.7
Gardner Syndrom ............................................................................................................. 16
1.1.8
Tumorlokalisation ............................................................................................................ 16
1.1.9
Rezidivhäufigkeit ............................................................................................................. 17
1.1.10
Makroskopische Pathologie ......................................................................................... 18
1.1.11
Histopathologie ............................................................................................................ 22
1.1.12
Therapiemöglichkeiten der tiefen Fibromatosen.......................................................... 24
1.1.13
Differentialdiagnose ..................................................................................................... 25
1.2
SUPERFIZIELLE FIBROMATOSEN .............................................................................................. 26
1.2.1
Morbus Dupuytren ........................................................................................................... 26
1.2.1.1
Historische Daten ..................................................................................................... 26
1.2.1.2
Übersicht zum Krankheitsbild.................................................................................. 26
1.2.1.3
Ätiologie................................................................................................................... 27
1.2.1.4
Klinisches Verhalten ................................................................................................ 28
1.2.1.5
Makropathologie ...................................................................................................... 29
1.2.1.6
Histopathologie ........................................................................................................ 30
1.2.1.7
Differentialdiagnose ................................................................................................. 31
1.3
ANGIOGENESE......................................................................................................................... 32
1.4
MIB-1..................................................................................................................................... 33
1.5
CD-31..................................................................................................................................... 34
1.6
ZIELSETZUNG UND FRAGESTELLUNGEN .................................................................................. 35
2
MATERIAL UND METHODEN ............................................................................................. 37
2.1
UNTERSUCHUNGSGUT ............................................................................................................. 37
2.1.1
Patientenübersicht ............................................................................................................ 38
2.2
METHODEN ............................................................................................................................. 40
2.2.1
Histomorphologische Untersuchungsmethoden............................................................... 40
2.2.1.1
HE-Färbung.............................................................................................................. 40
2.2.1.2
Berliner-Blau-Reaktion ............................................................................................ 41
2.2.1.3
EvG-Färbung............................................................................................................ 41
2.2.1.4
Silberfärbung nach Gomorri..................................................................................... 42
2.2.2
Immunhistochemische Methoden..................................................................................... 43
2.2.2.1
APAAP-Methode ..................................................................................................... 44
2.2.3
Auswertung aller Präparate .............................................................................................. 46
2.2.3.1
Auswertung immunhistochemischer Reaktionen mit dem Marker CD-31 /
Mikrogefäßdichte......................................................................................................................... 46
2.2.3.2
Auswertung der immunhistochemischen Reaktionen mit dem Marker MiB-1 ........ 47
2.3
STATISTISCHE AUSWERTUNG .................................................................................................. 48
3
ERGEBNISSE............................................................................................................................ 49
3.1
ERGEBNISSE ZU PATIENTENDATEN ......................................................................................... 49
3.1.1
Ergebnisse zu Patientenalter und Geschlechtsverteilung im Gesamtkollektiv................. 49
3.1.2
Geschlechtsverteilung bei Patienten mit aggressiven Fibromatosen................................ 49
3.1.3
Altersverteilung bei Patienten mit aggressiven Fibromatosen ......................................... 50
-53.1.4
Geschlechtsverteilung bei Patienten mit Morbus Dupuytren ........................................... 51
3.1.5
Altersverteilung bei Patienten mit Morbus Dupuytren .................................................... 51
3.2
KLINISCH-PATHOLOGISCHE DATEN VON 33 AGGRESSIVEN FIBROMATOSEN ........................... 52
3.2.1
Tumorgröße...................................................................................................................... 52
3.2.2
Tumorlokalisation ............................................................................................................ 52
3.2.3
Resektionsstatus ............................................................................................................... 53
3.2.4
Adjuvante Therapie .......................................................................................................... 54
3.3
ERGEBNISSE DER LICHTMIKROSKOPISCHEN UNTERSUCHUNGEN ............................................. 54
3.3.1
Histopathologisches Erscheinungsbild der aggressiven Fibromatosen ............................ 54
3.3.2
Histopathologisches Erscheinungsbild der superfiziellen Fibromatosen ......................... 55
3.3.3
Histopathologisches Erscheinungsbild der Narben.......................................................... 56
3.4
NUKLEOLENANZAHL ............................................................................................................... 57
3.4.1
Nukleolenanzahl in den Zellen der aggressiven Fibromatosen ........................................ 57
3.4.2
Nukleolenanzahl in den Zellen des Morbus Dupuytren ................................................... 57
3.4.3
Nukleolenanzahl in den Zellen der Narben...................................................................... 57
3.5
MITOSEN ................................................................................................................................. 58
3.5.1
Mitosefiguren in aggressiven Fibromatosen .................................................................... 58
3.5.2
Mitosefiguren im Morbus Dupuytren............................................................................... 58
3.5.3
Mitosefiguren in Narben .................................................................................................. 58
3.6
ERYTHROZYTENEXTRAVASATE............................................................................................... 59
3.6.1
Erythrozytenextravasate in aggressiven Fibromatosen .................................................... 59
3.6.2
Erythrozytenextravasate im Morbus Dupuytren .............................................................. 59
3.6.3
Erythrozytenextravasate in Narben .................................................................................. 59
3.7
ENTZÜNDUNGSINFILTRATE ..................................................................................................... 60
3.7.1
Entzündungsinfiltrate in aggressiven Fibromatosen ........................................................ 60
3.7.2
Entzündungsinfiltrate im Morbus Dupuytren................................................................... 60
3.7.3
Entzündungsinfiltrate in Narben ...................................................................................... 60
3.8
ENTWICKLUNG DER AGGRESSIVEN FIBROMATOSEN IM RAHMEN EINER GRAVIDITÄT ............. 63
3.9
MULTIZENTRISCHE UND FAMILIÄRE AGGRESSIVE FIBROMATOSEN ......................................... 63
3.10 MORPHOLOGIE NACH GORE-TEX-IMPLANTATION .................................................................. 64
3.11 HÄMOSIDERINABLAGERUNGEN ............................................................................................... 66
3.11.1
Hämosiderinablagerungen in aggressiven Fibromatosen ............................................. 66
3.11.2
Hämosiderinablagerungen im Morbus Dupuytren ....................................................... 67
3.11.3
Hämosiderinablagerungen in Narben........................................................................... 67
3.12 FASERDARSTELLUNGEN (KOLLAGENFASERN UND ELASTISCHE FASERN)................................ 68
3.12.1
Elastische Fasern in aggressiven Fibromatosen ........................................................... 68
3.12.2
Elastische Fasern im Morbus Dupuytren ..................................................................... 69
3.12.3
Elastische Fasern in Narben ......................................................................................... 69
3.13 DARSTELLUNG DER RETIKULINFASERN .................................................................................. 73
3.13.1
Retikulinfasern in aggressiven Fibromatosen .............................................................. 73
3.13.2
Retikulinfasern im Morbus Dupuytren......................................................................... 73
3.13.3
Retikulinfasern in Narben ............................................................................................ 73
3.14 IMMUNHISTOCHEMISCHE EXPRESSIONSMUSTER ..................................................................... 76
3.14.1
MiB-1-Expressionsmuster in aggressiven Fibromatosen ............................................. 76
3.14.2
MiB-1-Expressionsmuster in superfiziellen Fibromatosen .......................................... 76
3.14.3
CD-31-Expressionsmuster/Mikrogefäßdichte in aggressiven Fibromatosen ............... 76
3.14.4
CD-31-Expressionsmuster/Mikrogefäßdichte in superfiziellen Fibromatosen ............ 77
3.15 ERGEBNISSE DER STATISTISCHEN UNTERSUCHUNGEN ............................................................ 79
3.15.1
Klinische Verlaufsdaten ............................................................................................... 79
3.15.2
Prognostische Parameter .............................................................................................. 79
3.15.2.1
Patientengeschlecht .................................................................................................. 81
3.15.2.2
Patientenalter............................................................................................................ 82
3.15.2.3
Tumortopographie.................................................................................................... 83
3.15.2.4
Tumorgröße.............................................................................................................. 84
3.15.2.5
Mitosenanzahl .......................................................................................................... 85
3.15.2.6
Proliferationsaktivität - MiB-1 ................................................................................. 86
3.15.2.7
Gefäßdichte .............................................................................................................. 87
3.15.2.8
Resektionsstatus ....................................................................................................... 88
3.15.2.9
Adjuvante Bestrahlung............................................................................................. 89
-63.16 ERGEBNISSE DER 14 REZIDIVE DER AGGRESSIVEN FIBROMATOSEN ........................................ 90
3.16.1
Histopathologisches Erscheinungsbild der Rezidive.................................................... 90
3.16.2
Nukleolenanzahl........................................................................................................... 90
3.16.3
Mitosenanzahl .............................................................................................................. 91
3.16.4
Erythrozytenextravasate ............................................................................................... 91
3.16.5
Entzündungsinfiltrate ................................................................................................... 91
3.16.6
Infiltration in das umgebende Gewebe......................................................................... 91
3.16.7
Hämosiderinablagerungen............................................................................................ 91
3.16.8
Elastische Fasern in den Rezidiven .............................................................................. 92
3.16.9
Retikulinfasern in den Rezidiven ................................................................................. 92
3.16.10
Immunhistochemische Expressionsmuster der 14 Rezidive......................................... 93
3.16.10.1
MiB-1-Expressionsmuster..................................................................................... 93
3.16.10.2
CD-31-Expressionsmuster / Gefäßdichte.............................................................. 93
3.17 TABELLEN............................................................................................................................... 94
3.18 ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE ................................................................................... 99
4
DISKUSSION........................................................................................................................... 102
4.1
AUFBAU DER STUDIE ............................................................................................................ 102
4.1.1
Patientenkollektiv der aggressiven Fibromatosen .......................................................... 102
4.1.2
Tumorlokalisation .......................................................................................................... 102
4.1.3
Lokalrezidivrate ............................................................................................................. 103
4.1.4
Gravidität........................................................................................................................ 104
4.1.5
Multizentrische aggressive Fibromatosen ...................................................................... 105
4.2
LICHTMIKROSKOPISCHE UNTERSUCHUNGSERGEBNISSE BEI AGGRESSIVEN FIBROMATOSEN . 106
4.2.1
Histopathologisches Erscheinungsbild der aggressiven Fibromatosen .......................... 106
4.2.2
Nukleolenanzahl............................................................................................................. 107
4.2.3
Mitosen........................................................................................................................... 107
4.2.4
Erythrozytenextravasate ................................................................................................. 108
4.2.5
Entzündungsinfiltrationen .............................................................................................. 109
4.2.6
Hämosiderinablagerungen.............................................................................................. 109
4.2.7
Elastische Fasern ............................................................................................................ 110
4.2.8
Retikulinfasern ............................................................................................................... 110
4.2.9
Immunhistochemische Expressionsmuster..................................................................... 110
4.2.9.1
MiB-1-Expression .................................................................................................. 110
4.2.9.2
CD-31-Expression / Gefäßdichte ........................................................................... 111
4.2.10
Prognostische Werte................................................................................................... 111
4.2.10.1
Geschlecht der Patienten ........................................................................................ 111
4.2.10.2
Alter der Patienten.................................................................................................. 111
4.2.10.3
Tumortopographie.................................................................................................. 112
4.2.10.4
Tumorgröße............................................................................................................ 113
4.2.10.5
Mitosenanzahl ........................................................................................................ 114
4.2.10.6
MiB-1 ..................................................................................................................... 114
4.2.10.7
CD-31..................................................................................................................... 115
4.2.10.8
Resektionsstatus ..................................................................................................... 116
4.2.10.9
Adjuvante Bestrahlung........................................................................................... 117
4.3
LICHTMIKROSKOPISCHE UNTERSUCHUNGSERGEBNISSE BEIM MORBUS DUPUYTREN............ 119
4.4
ZUSAMMENFASSUNG DER DISKUSSION .................... FEHLER! TEXTMARKE NICHT DEFINIERT.
4.5
FAZIT FÜR DIE KLINIK ........................................................................................................... 123
5
ZUSAMMENFASSUNG......................................................................................................... 124
LITERATURVERZEICHNIS ........................................................................................................ 126
DANKSAGUNG............................................................................................................................... 143
LEBENSLAUF ................................................................................................................................. 144
-7-
TABELLENVERZEICHNIS
TAB. 1:
TAB. 2:
TAB. 3:
TAB. 4:
TAB. 5:
TAB. 6:
TAB. 7:
ÜBERSICHT DER PATIENTEN MIT MORBUS DUPUYTREN .................................................... 38
ÜBERSICHT DER PATIENTEN MIT NARBEN ......................................................................... 38
ÜBERSICHT DER PATIENTEN MIT AGGRESSIVEN FIBROMATOSEN....................................... 39
ANGABEN ZU PATIENTEN MIT DESMOIDTUMOREN ............................................................ 96
ANGABEN ZU PATIENTEN MIT MORBUS DUPUYTREN ........................................................ 97
ANGABEN ZU PATIENTEN MIT NARBEN ............................................................................. 97
ANGABEN ZU REZIDIVEN DER AGGRESSIVEN FIBROMATOSE ............................................. 98
-8-
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
APAAP:
Alkalische Phosphatase Anti-Alkalische Phosphatase
CCD:
Charge Coupled Device
CD-31:
Cluster of Differentiation / Designation, Nummer 31
CD-34:
Cluster of Differentiation / Designation, Nummer 34
EvG:
Elastica van Gieson
FAP:
Familiäre Adenomatöse Polyposis
FISH:
Fluoreszenz in sititu Hybridisierung
HE:
Hämatoxylin-Eosin
HPF:
High Power Field (Hochvergrößerte Felder, Angabe auf 40er
Objektiv)
IMD:
Intratumoral Microvessel Density
Ki-67:
Kiel, Antigen Nummer 67
M. D.:
Morbus Dupuytren
MiB-1:
Made in Borstel, Antikörper Nummer 1
PDGF-ß:
Platelet-Derived Growth Factor ß-Receptor
UICC:
Union Internationale Contre le Cancer
U-Nummer:
Untersuchungsnummer
VEGF:
Vascular Endothelial Growth Factor
-9-
Einleitung
1 EINLEITUNG
1.1 Aggressive Fibromatosen
1.1.1 Historische Daten
Die erste Verwendung des Ausdrucks „Desmoid“ wird Müller zugeschrieben (Müller
1838; Pack & Ehrlich 1944). Diesen Ausdruck benutzte er 1838 in seinem Kapitel
„Von der sehnigen Fasergeschwulst, Tumor fibrous S. desmoides“ und beschrieb die
feste und sehnenartige Konsistenz des Tumors. Dabei ging er vorwiegend auf den
häufigsten Sitz dieser „faserigen Geschwülste“ im Uterus ein und entwarf damit ein
Bild von den Leiomyomen (Pack & Ehrlich 1944). Das Wort Desmoid leitet sich von
dem griechischen Wort „desmos“ ab und bedeutet band- oder sehnenartig (Easter &
Halasz 1989).
Aufgrund einer Beschreibung eines Operationsgutes von Macfarlane im Jahre 1832
kann auf die erste Beobachtung dieses Tumors geschlossen werden. Laut Macfarlane
operierte er eine junge Frau, leider mit unglücklichem Operationsausgang, und
entfernte einen im Unterbauch zwischen den Muskellagen liegenden Tumor
(Macfarlane 1832).
Auch Graetzer schien sich in seiner Dissertationsschrift mit dem Desmoid zu
beschäftigen (Graetzer 1879). Bei der 33-jährigen Witwe Dorothea Dietrich
untersuchte er die postpartal auftretenden Tumoren, beschrieb diese makroskopisch
als „Fibroma myxomatoides... zu beiden Seiten der Bauchdecken“ und wies dabei
auch auf die Histologie hin: „... welliges, faseriges Bindegewebe in einzelnen
Gruppen angeordnet, die zum Theil sich unter rechten und schiefen Winkeln
kreuzten, zum Theil parallel verliefen“.
1.1.2 Übersicht zum Krankheitsbild
Die Fibromatosen werden unterteilt in superfizielle und tiefe Fibromatosen (Mentzel
& Fletcher 1997). Aggressive Fibromatosen, auch Desmoidtumoren genannt,
gehören zu den tiefen Fibromatosen (Enzinger & Weiss 1983). Abdominale (49%),
extraabdominale (43%) und intraabdominale (8%) Formen werden dabei
voneinander abgegrenzt (Reitamo et al. 1986). Der Desmoidtumor kann sowohl als
eine sporadische Erkrankung auftreten, als auch im Rahmen der Familiären
- 10 -
Einleitung
Adenomatösen Polyposis (FAP) erscheinen (Jones et al. 1986; Reitamo et al. 1982;
Penna et al. 1993; Caspari et al.1995; Clark et al. 1997). Die Geschlechtsverteilung
variiert bezüglich des Typs der aggressiven Fibromatose. Bei der sporadischen Form
des Desmoidtumors ist die weibliche Bevölkerung ungefähr 2-5 mal häufiger
betroffen (Qi et al. 1996; Posner et al. 1989; Brasfield & Das Gupta 1969). Bereits
1916 erkannte Bolognesi diese Tatsache, wobei er diese Tumoren als Sarkome
einstufte (Bolognesi 1916). Bei der FAP-assoziierten Form dagegen beträgt der
weiblich-männliche Quotient 1, so dass in diesem Falle beide Geschlechter gleich
häufig betroffen sind (Gurbuz et al. 1994; Rodriguez-Bigas et al. 1994; Jarvinen
1987; Lotfi et al. 1989). Die sporadischen Desmoidtumoren lassen sich in 4
Untergruppen einteilen (Reitamo et al. 1982); dabei wird unterschieden zwischen:
1.
Desmoidtumoren
im
juvenilen
Alter.
Sie
treten
vorwiegend
als
extraabdominale Formen und bevorzugt bei Frauen auf.
2.
Desmoidtumoren im gebärfähigen Alter. Sie treten vorwiegend als
abdominale Formen bei zeugungsfähigen Frauen auf.
3.
Desmoidtumoren im menopausalen Alter. Sie treten vorwiegend als
abdominale Formen auf, wobei Frauen und Männer gleich häufig betroffen
sind.
4.
Desmoidtumoren im senilen Alter. Sie treten vorwiegend als abdominale
oder
extraabdominale
Formen
in
gleicher
Häufigkeit
auf.
Beide
Geschlechter sind gleich selten betroffen.
Die Desmoidtumoren treten hauptsächlich im Erwachsenenalter auf (Enzinger &
Weiss 1983). Bei beiden Typen liegt der Inzidenzgipfel bei 28-31 Jahren, mit einer
Spannweite von 4 Monaten bis 80 Jahren (Burke et al. 1990; Klemmer et al. 1987;
Clark & Philips 1996). Desmoidtumoren sind selten (Häyry et al. 1982b; Bridge et
al. 1992; Faulkner et al. 1995;). Sie machen 0,1% aller Tumoren und 3,5% aller
Tumoren des fibrösen Gewebes aus (Dahn et al. 1963; Mc Adam & Goligher 1970).
Die Neuerkrankungsrate für abdominale und extraabdominale Formen liegt
zusammen pro Jahr bei 2,4-4,3/1 Million (Dahn et al. 1963; Reitamo et al. 1986).
- 11 -
Einleitung
1.1.3 Ätiologie
Die präzise Ätiologie des Desmoidtumors ist unbekannt. Bekannt ist aber, dass
genetische Abnormalitäten, Traumen und steroidale Geschlechtshormone Faktoren
sind, die zur Entstehung dieser Tumoren beitragen können. Vor allem Traumen
spielen offenbar eine sehr große Rolle, da viele der Fibromatosen mit chirurgischen
Narben oder Narben durch Radiatio assoziiert sind (Pettit et al. 1954; Berardi &
Canlas 1973). Bei Pritchard et al. wird für die Entstehung extraabdominaler Tumoren
bei 16% der Patienten ein Trauma angegeben; bei 8% der Patienten entwickelten
sich die Tumoren in Narben nach vorausgegangenen Operationen (Pritchard et al.
1996). Erwiesen ist, dass die Wachstumsrate der Desmoidtumoren oft durch
Geschlechtshormone reguliert wird, und dass Östrogen gegenüber dem Progesteron
in Hinblick auf die Induktion des Tumorwachstums dominiert. Lipshutz et al.
beschreiben eine Methode zur Induktion des Desmoidtumors durch Injektion von
Östrogenen in die Abdominalwand von Ratten. Gleichzeitig beschreibt er die
Prävention einer Tumorentstehung durch vorherige Injektion von Testosteron,
Progesteron und Desoxycorticosteronsäure (Lipshutz et al. 1944). Vor allem findet
sich eine Beziehung zwischen extraabdominalem Desmoidtumor und den
Geschlechtshormonen. Es liegt eine erhöhte Inzidenzrate bezüglich dieses Tumors
vor bei Frauen während des reproduktiven Alters oder während des Zeitraumes der
Einnahme von Kontrazeptiva (Waddell 1975; Häyry et al. 1982a). Abdominale
Desmoidtumoren treten dagegen gehäuft während oder kurz nach einer
Schwangerschaft auf (Brasfield & Das Gupta 1969; Mc Adam & Goligher 1970;
Kinzbrunner et al. 1983). In 25%-75% aller Desmoidtumoren finden sich Östrogenoder Anti-Östrogen-Rezeptoren (Mc Adam & Goligher 1970; Häyry et al. 1982b;
Tonelli et al. 1994). Laut Häyry et al. (Häyry et al.1982a), Reitamo (Reitamo 1983),
Disler et al. (Disler et al. 1993) und Sahn et al. (Sahn et al. 1993) sind vererbte
Defekte oder erworbene Mutationen im Rahmen der Wachstumsregulation des
Bindegewebes die zugrundeliegenden Ursachen für die Entstehung des sporadischen
Desmoidtumors.
Bereits mehrfach schon wurde darauf hingewiesen, dass eine Assoziation zwischen
der Häufigkeit des Auftretens des Desmoidtumors und dem Vorkommen von
Trisomie 8 als auch Trisomie 20 vorliegt. Ungefähr die Hälfte oder etwas weniger
der sporadischen Desmoidtumoren zeigen in der FISH (Fluoreszenz in situ
- 12 -
Einleitung
Hybridisierung) das Vorkommen einer Trisomie 8 und / oder Trisomie 20 (Mertens
et al. 1991; Fletcher et al. 1994; Dal Cin et al. 1994; Bridge et al. 1996). Einige
Autoren gehen sogar soweit, dass sie anhand ihrer Studien Trisomie 8 als einen
prognostischen Faktor für die Erkrankung annehmen (Fletcher 1998). Eine andere
mit dem Vorkommen der Desmoidtumoren verknüpfte genetische Abnormalität ist
der Verlust des Y-Chromosoms (Bridge et al. 1992). Zudem existieren auch Artikel
über spontane Desmoidtumoren, die besonders während des Klimakteriums oder der
Menarche der Frau oder auch der Pubertät beim Mann auftreten (Reitamo et al.
1982).
1.1.4 Pathogenese
Die Natur der aggressiven Fibromatose wird kontrovers diskutiert. Zum einen wird
behauptet, es liege ein entzündlicher reaktiver Prozess vor, zum anderen eine wahre
Neoplasie. Laut Stout zum Beispiel handelt es sich bei den Desmoidtumoren nicht
um wahre Neoplasien, sondern eher um infiltrative fibroblastäre Läsionen, die in
ihrem Verhalten zwischen einer überschießenden Proliferation und einem niedriggradigen Fibrosarkom stehen (Stout 1954). Die von Alman et al. 1997 veröffentlichte
Studie beweist jedoch, dass es sich bei dem Desmoidtumor um einen monoklonalen,
und nicht wie oft angenommen um einen entzündlichen Prozess, handelt. Sie führen
den Beweis auf, dass die aggressive Fibromatose aus einer einzigen Stammzelle mit
einem Wachstumsvorsprung entsteht (Alman et al. 1997). Auch in der jüngsten
Vergangenheit konnte durch Lucas et al. nachgewiesen werden, dass es sich bei den
Desmoidfibromatosen um klonale zelluläre Proliferationen handelt (Lucas et al.
1997). Somit sind Fibromatosen als echte Tumoren (Neoplasien) zu betrachten und
entsprechen nicht reaktiven, pseudosarkomatösen Läsionen wie beispielsweise die
noduläre Fasziitis.
Aggressive Fibromatosen sind die meist vorkommenden und best untersuchten
myofibroblastären Tumoren (Fletcher 1998). Proliferierende Myofibroblasten stellen
die eigentlichen Tumorzellen der aggressiven Fibromatosen dar (Seemayer et
al.1979).
- 13 -
Einleitung
1.1.5 Myofibroblasten
Der Begriff „Myofibroblast“ wurde das erste Mal von G. Majno und G. Gabbianni
im Jahre 1971 benutzt. Es handelt sich um einen von diesen beiden Wissenschaftlern
eingeführten Namen für modifizierte Fibroblasten, welche die Wissenschaftler kurz
zuvor erforscht hatten (Kosmehl et al. 1992; Schürch et al. 1992).
Im
Jahre
1969
wurden
diese
Fibroblasten
im
Rahmen
experimenteller
Entzündungsmodelle in der pyogenen Membran durch G. Majno und G. Gabbianni
und ihre Mitarbeiter entdeckt (Gabbianni et al. 1971; Schürch et al.1992). Im Jahre
1971 erforschten die beiden experimentell das Granulationsgewebe und den
Wundverschluss;
aus
ihren
Experimenten
zogen
sie
den
Schluss,
dass
Granulationsgewebe modifizierte Fibroblasten mit der Fähigkeit zur Kontraktion
enthält (Gabbianni 1994; Gabbianni et al. 1972, Majno et al. 1971). Aufgrund vieler
Ähnlichkeiten zu Muskelzellen gaben sie diesen Fibroblasten den Namen
„Myofibroblasten“ (Gabbianni et al. 1971; Schürch et al. 1992).
Myofibroblasten sind morphologisch charakterisiert als spindelartige Zellen mit
einem schlecht definiertem eosinophilem Zytoplasma und Kernkörperchen, die
symmetrisch aufeinander zulaufen oder wellig oder eher plump sind (Weiss et al.
1989). Diese Zellen sind nicht identisch mit Fibroblasten oder glatten Muskelzellen.
Sie besitzen eher Eigenschaften beider Zellarten vereint in einer Zelle. Von den
Fibroblasten unterscheiden sie sich durch Einkerbungen der Kerne, eine
diskontinuierliche Basallamina und reichlich dünne Filamente mit fokalen
Verdichtungen (Mentzel & Fletcher 1997). Von den glatten Muskelzellen
unterscheiden sie sich durch eine diskontinuierliche Basallamina, reichlich raues
endoplasmatisches Retikulum und reichlich Kollagenproduktion (Mentzel & Fletcher
1997). Somit nehmen die Myofibroblasten eine Intermediärstellung zwischen
Kollagen produzierenden Fibroblasten und glatten Muskelzellen ein (Mentzel &
Katenkamp 1998).
Zwar erscheint das Bild der Myofibroblasten im Elektronenmikroskop als relativ
uniform, doch ist der immunhistochemische Phänotyp dieser Zellen variabel (Skalli
et al. 1989).
Entsprechend der Expression von Vimentin, α-glattmuskulärem Aktin, β-Aktin, γAktin und Desmin, einzeln oder in Kombinationen, werden phänotypische Varianten
- 14 -
Einleitung
der Myofibroblasten unterschieden (Hoffmann-Berling 1954; Schürch et al. 1990).
Folgende immunhistochemische Unterteilung der Myofibroblasten ist üblich:
•
V-Typ:
Dieser Myofibroblastentyp exprimiert β-Aktin, γ-Aktin und
Vimentin.
•
VD-Typ:
Dieser Myofibroblastentyp exprimiert β-Aktin, γ-Aktin,
Vimentin und Desmin.
•
VA-Typ:
Dieser Myofibroblastentyp exprimiert β-Aktin, γ-Aktin,
Vimentin und α-glattmuskuläres Aktin.
•
VAD-Typ:
Dieser Myofibroblastentyp exprimiert β-Aktin, γ-Aktin,
Vimentin, α-glattmuskuläres Aktin und Desmin.
Der am meisten vorkommende Phänotyp ist der VA-Typ (Fletcher 1998).
Myofibroblasten sind in allen Weichteiltumoren vorhanden, jedoch nehmen sie
jeweils verschiedene Stellungen ein, von „unschuldigen Zuschauern“ bis hin zum
Hauptzelltyp (Fletcher 1998). Die ersten tumorähnlichen Veränderungen, in denen
Myofibroblasten als dominierende proliferierende Zellen nachgewiesen wurden,
waren der Morbus Dupuytren und der Morbus Ledderhose (Gabbianni & Majno
1972). Daneben sind diese Zellen auch in vielen physiologischen Läsionen
vorhanden, zum Beispiel dem Granulationsgewebe (Fletcher 1998).
Die Möglichkeit, dass Myofibroblasten aus bestimmten mesenchymalen Zellen
bestimmter Organe entstehen, fand in den letzten Jahren eine Bestätigung.
Unter allen Bindegewebszellen, welche zu Myofibroblasten transformieren können,
gibt es einige bestimmte mesenchymale Zellen, die als Kandidaten in Frage kommen
können; diese sind Fibroblasten, Pericyten und glatte Muskelzellen (Fletcher 1998).
Ultrastrukturelle Daten führen den Beweis an, dass während pathologischer oder
kultureller Bedingungen Fibroblasten und glatte Muskelzellen morphologische
Eigenschaften erwerben, die denen von Myofibroblasten ähneln; so kann daraus
gefolgert werden, dass beide Zelltypen die Stammzellen von Myofibroblasten sind
(Kocher et al. 1984; Mosse et al. 1985; Olivetti et al. 1980).
- 15 -
Einleitung
1.1.6 Klinisches Verhalten
Das
Wachstum
des
Desmoidtumors
ist
typenabhängig.
FAP-assoziierte
Desmoidtumoren tendieren zu einem eher aggressiveren Wachstum, wobei die
Wachstumsrate im Verlaufe der Krankheit stark variiert (Church 1995; Burke et al.
1990; Penna et al. 1993). Dennoch bleiben die Desmoidtumoren die zweit häufigste
Todesursache bei FAP-Patienten (Arvanitis et al. 1990). Bei den sporadischen
Tumoren kann generell gesagt werden, dass das Tumorwachstum bei Männern, sehr
jungen und älteren Frauen langsam, wohingegen er bei Frauen im Alter von 15-59
Jahren rasch ist (Enzinger & Weiss 1983; Häyry et al. 1982a). 10% zeigen eine
spontane Regression, 29% weisen abwechselnd Zyklen von Regression und
Wachstumsschub auf, 47% bleiben in der Wachstumsrate stabil und 10% wachsen
rapide schnell (Church 1995). Typisch für die Fibromatosen ist, dass sie sich klinisch
in frühen Stadien schmerzlos verhalten (Mentzel & Fletcher 1997). Fibromatosen
besitzen ein infiltratives Wachstum und eine hohe Rezidivrate, aber im Gegenteil zu
Sarkomen metastasieren die Fibromatosen nie (Enzinger & Weiss 1983; Mentzel &
Katenkamp 1998). Das Wachstumsmuster ist zudem auch stark destruierend
(Fletcher 1998). Prinzipiell beziehen sie tiefere Strukturen ein, vor allem die
Muskulatur des Rumpfes und die Extremitäten (Enzinger & Weiss 1983). Aufgrund
eines solchen Wachstumsmusters ist eine komplette Exzision der tiefen Fibromatose
mit dem Ziel der freien Ränder sehr schwierig und oft unmöglich (Mentzel &
Fletcher 1997). Mortalität auf der Basis von Desmoidtumoren der Extremitäten ist
äußerst ungewöhnlich, doch abhängig von der lokalen Aggressivität des Tumors,
durch die oft entstellenden oder verstümmelnden Operationen spielt die Morbidität
hierbei jedoch eine entscheidende Rolle (Penna et al. 1993; Faulkner et al. 1995).
Die Tumoren können als Einzelformen aber ebenfalls multizentrisch auftreten. Ein
familiäres Vorkommen und die Assoziation mit der Familiären Adenomatösen
Polyposis (FAP) kann auch beobachtet werden, im Zusammenhang damit wird vom
Gardner-Syndrom gesprochen (Mentzel & Fletcher 1997). Charakteristisch für
infantile Fibromatosen ist ein variables klinisches Verhalten; die Tumoren können
hier als gutartige Läsionen in Erscheinung treten, die sogar eine spontane Regression
aufzeigen, genauso können sie aber eine progressive Entwicklung einnehmen bis hin
zu multizentrischen Läsionen mit visceraler oder ossärer Beteiligung mit fatalem
Ausgang (Mentzel & Fletcher 1997).
- 16 -
Einleitung
Es wurde bereits erwähnt, dass die aggressive Fibromatose in Untergruppen
eingeteilt wird. Dabei handelt es sich um die Formen der extraabdominalen,
abdominalen
und
intraabdominalen
Fibromatose.
Eine
Subgruppe
der
intraabdominalen Fibromatose ist die mesenteriale Fibromatose. Mesenteriale
Desmoidtumoren verursachen Kompressionen des Dünndarms, komprimieren das
umgebende Gewebe und wachsen infiltrativ in dieses hinein (Church 1995; Clark &
Philips 1996).
1.1.7 Gardner Syndrom
1923 wurde zum ersten Mal die Assoziation des Desmoidtumors mit der Familiären
Adenomatösen Polyposis (FAP) von Nicholas beschrieben (Nicholas 1923). 1951
beschrieb Gardner die nach ihm benannte Erkrankung „Gardner’s Syndrome“
(Gardner 1951). Bei diesem Krankheitsbild handelt es sich um eine autosomaldominant vererbte Erkrankung, bei welcher die aggressive Fibromatose vom
intraabdominalen Typ in Assoziation mit Polyposis, Osteomen und kutanen Zysten
gefunden wird. Circa die Hälfte der Kinder der von dieser Erkrankung betroffenen
Eltern wird von der Krankheit heimgesucht. Die aggressive Fibromatose tritt als
mesenterialer oder retroperitonealer Desmoidtumor in Erscheinung meistens in
einem Abstand von ungefähr ein bis zwei Jahren nach erfolgter Exzision erkrankter
Anteile des Intestinaltraktes in Form von Polypen oder bereits in Adeno-Carcinome
transformierten Polypen. Selten aber auch können die Desmoide noch vor Auftreten
der Polypen beobachtet werden. Im Grunde existieren keine mikroskopischen
Unterschiede zu anderen Fibromatosen, außer dass die Myofibroblasten lockerer
zueinander angeordnet sind und sie eine mehr prominente Matrix besitzen. Der für
dieses Syndrom verantwortliche Defekt ist lokalisiert auf dem langen Arm des
Chromosoms 5 an der Stelle q21-q22 (Bodmer et al. 1987).
1.1.8 Tumorlokalisation
Reitamo et al. untersuchten 89 Patienten. Ihre Angaben bezüglich der anatomischen
Lokalisation beziehen sich nur auf die grobe Einteilung der aggressiven Fibromatose
in die drei Hauptgruppen extraabdominales Desmoid, abdominales Desmoid und
intraabdominales Desmoid. Bei den von ihnen untersuchten Patienten hatten 49%
einen abdominalen Tumor, 43% einen extraabdominalen Tumor und 8% einen
- 17 -
Einleitung
mesenterialen Tumor. Der abdominale Desmoidtumor war in den meisten Fällen im
Musculus rectus abdominis lokalisiert (Reitamo et al. 1982). Enzinger untersuchte
367 Patienten innerhalb von 20 Jahren. Die häufigsten anatomischen Lokalisationen
fand er mit 22,1% in der Schultermuskulatur, mit 17,2% im Bereich des Rückens und
der Brust, mit 12,5% im Oberschenkel und mit 10,4% im Mesenterium. Die
restlichen anatomischen Lokalisationen waren in einer Häufigkeit von 7,6% bis 0,3%
vertreten (Enzinger & Weiss 1983).
1.1.9 Rezidivhäufigkeit
Wie oben angeführt, metastasieren die aggressiven Fibromatosen niemals, dafür aber
tendieren sie zur lokalen Rezidivierung. Die Rezidive können auch nach kompletter
chirurgischer Exstirpation des Tumors auftreten; die allgemeine Rezidivrate für
Desmoidtumoren liegt bei 40% (Jones et al. 1986; Penna et al. 1993; RodriguezBigas et al. 1994). Die Rezidivrate des sporadischen Desmoidtumors liegt bei 16%40%, wobei 90% dieser Rezidive innerhalb der ersten drei Jahre nach primärer
Therapie auftreten, 51% werden bereits während des ersten Jahres nach primärer
Behandlung beobachtet (Batsakis & Raslan 1994; Easter & Halasz 1989; Faulkner et
al. 1995). Intraabdominale Desmoidtumoren weisen eine Rezidivrate von 57%-85%
auf, hierbei treten 70%-90% dieser Tumoren innerhalb von zwei Jahren nach
primärer Operation auf (Kim et al. 1971; Naylor et al. 1979; Berk et al. 1988;
Hamilton et al. 1996). Eine signifikante Zunahme der Rezidivhäufigkeit wird
hauptsächlich bei Patienten zwischen dem 18. und 30. Lebensjahr dokumentiert
(Posner et al. 1989). Baerg et al. untersuchten 55 Fälle der aggressiven Fibromatose
bei Kindern. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass Rezidive vor allem zu beobachten
waren, wenn der Primärtumor bei einem älteren Kind diagnostiziert wurde, wenn der
Tumor Nekroseareale, Entzündungsareale oder eine erhöhte Anzahl an mitotischen
Figuren besaß, in einer der Extremitäten lokalisiert war oder wenn die
Primärresektion des Tumors nicht im gesunden Gewebe erfolgte, das heißt die
Resektionsränder nicht tumorfrei waren (Baerg et al. 1999). Die Präsenz von
Rezidiven bedeutet aber nicht automatisch eine Risikozunahme für weiteres
Auftreten von Rezidiven (Rock et al. 1984; Reitamo et al. 1986; Faulkner et al.
1995).
- 18 -
Einleitung
1.1.10 Makroskopische Pathologie
Der Desmoidtumor misst meist 5-10 cm im Durchmesser. Nicht selten werden aber
auch Tumoren mit einer Größe über 20 cm angetroffen. Der Desmoidtumor
beschränkt sich in den meisten Fällen auf die Muskulatur oder die den Muskel
umgebende Faszie. Nur selten infiltriert er auch das subkutane Gewebe, dies wird
vor allem bei sehr großen Tumoren beobachtet.
Makroskopisch erscheint der Tumor als ein fester gelblich-weißer Knoten mit
längeren Tentakeln, die in die umgebende Muskulatur infiltrieren. Die Schnittfläche
erinnert stark an Narbengewebe, die Konsistenz ist hölzern-fest. Charakteristisch ist
eine Wirbelbildung der weißlich-derben Schnittfläche.
- 19 -
a)
Abb. 1:
Einleitung
b)
a) und b)
Schnittflächen einer aggressiven Fibromatose im Bereich der
linken Axilla. Tentakelartige Infiltration der Fibromatose in
das umgebende Gewebe.
U-Nummer: E1981/01, weiblich, 35 Jahre.
a)
Abb. 2:
b)
a) Magnetresonanztomographisches Bild einer aggressiven
Fibromatose. Homogene homodense Struktur im Bereich der linken
Axilla. U-Nummer: E1981/01, weiblich, 35 Jahre.
b) Schnittfläche eines Desmoidtumors der linken lateralen
Thoraxwand. Einblutungen im Tumor, zudem hier ungewöhnlich
zystiforme Regression. U-Nummer: E20727/99, weiblich, 42 Jahre.
- 20 -
a)
Abb. 3:
Einleitung
b)
a) Schnittfläche einer aggressiven Fibromatose im Bereich der rechten
Schulter. Einblutungen in den Tumor und tentakelförmiges
Wachstum des Desmoidtumors.
U-Nummer: E6275/00, männlich, 43 Jahre.
b) Magnetresonanztomographische Darstellung desselben Tumors.
Homogene hyperdense lateral des rechten Caput humeri gelegene
runde Struktur.
U-Nummer: E6275/00, männlich, 43 Jahre.
- 21 -
a)
Abb. 4:
Einleitung
b)
a) Schnittfläche eines Desmoidtumors im Bereich des rechten
Oberarmes. Helles in das umgebende Gewebe infiltrierendes
Neoplasma inmitten des rechten Musculus deltoideus.
U-Nummer: E7577/01, weiblich, 58 Jahre.
b) Schnittfläche einer aggressiven Fibromatose im Bereich des linken
Musculus rectus abdominis. Großes Neoplasma mit
charakteristischer tentakelförmiger Struktur und randständigen
Einblutungen.
U-Nummer: E18165/02, weiblich, 45 Jahre.
- 22 -
Einleitung
1.1.11 Histopathologie
Die histopathologischen Eigenschaften der sporadischen Desmoidtumoren und der
FAP-assoziierten Desmoidtumoren sind sehr ähnlich. Aggressive Fibromatosen sind
charakterisiert durch uniforme spindelige Zellformen (Myofibroblasten) mit plumpen
2-3 Nukleolen und mild eosinophilem Zytoplasma. Die Tumorkerne sind klar. Die
Tumorzellen sind in Faszikeln zueinander angeordnet, wobei jede Reihe durch eine
variabel große Menge an Kollagen voneinander getrennt ist (Goellner & Soule 1980;
Reitamo et al. 1986; Pritchard et al. 1996). Ein solches Bild ähnelt einer
hypertrophischen Narbe (Alman et al. 1997). Ein Lymphozyteninfiltrat kann in der
Nähe der Gefäße vorkommen, noch prominenter erscheint es in der Tumorperipherie
(Rock et al. 1984). Insgesamt ist der Desmoidtumor relativ gefäßarm (Enzinger &
Weiss 1983). Nekrosen oder Anaplasien sind uncharakteristisch (Leibel et al. 1983;
Faulkner et al. 1995; Spear et al. 1998). Der Tumorkern ist meist azellular, wogegen
die Tumorperipherie diffuses Zellreichtum wiedergibt, ein Fibrosarkom nachahmend
(MacKenzie 1972). Viele dieser Zellen sind Myofibroblasten (Kirya et al. 1985).
Sarkoplasmatische Riesenzellen sind häufig vorhanden (Reitamo et al. 1982, Jones et
al. 1986, Batsakis & Raslan 1994). Im Gegensatz zu Fibrosarkomen sind die
Fibroblasten der aggressiven Fibromatose hoch differenziert, zytologische Atypien
fehlen bei ihnen, ebenso wie eine hohe mitotische Aktivität (Naylor et al. 1979;
Burke et al. 1990; Clark & Philips 1996). Falls vorhanden, werden mitotische
Figuren nur in geringer Anzahl und nur in circa der Hälfte aller Desmoidtumoren
entdeckt (Burke et al. 1990). Eine Pseudokapsel ist beim Desmoidtumor nicht
bekannt (Goellner & Soule 1980). Die Tumoren sind meist groß, bis zu 15 cm im
Durchmesser, und gut umschrieben. Elektronenmikroskopisch weisen sie jedoch bis
zu mehreren cm lange, außerhalb der palpablen Ränder in das umgebende Gewebe
infiltrierende, „Tentakel“ auf (Naylor et al. 1979; Posner et al. 1989; Clark & Philips
1996). Stets liegt eine Infiltration des muskulären Gewebes vor, der Tumor infiltriert
die Muskelfasern (Enzinger & Weiss 1983). Des öfteren werden auch eine muskuläre
Hyperplasie
der
kleinen
Arterien
und
perivaskuläre
Mikrohämorrhagien
dokumentiert (Burke et al. 1990). Bei sehr großen Desmoidtumoren findet sich
manchmal auch eine zystische Degeneration (Mc Adam & Goligher 1970).
- 23 -
Einleitung
a)
b)
c)
d)
Abb. 5:
Histologisches Erscheinungsbild einer aggressiven Fibromatose des
linken Oberschenkels in der HE-Färbung.
a) Übersicht des Zellverbandes der Fibroblasten in Faszikelform.
b) Verflochtene Faszikelbündel, die durch große Kollagenmengen
voneinander separiert sind.
c) Ausschnittsvergrößerung mit Darstellung des faszikulären
Wachstumsmusters der myofibroblastären Tumorzellen.
d) Typisch „geschlängelte“ Tumorzellen mit elongierten Zellkernen mit
spitz zulaufenden Kernenden.
U-Nummer: E502/96, weiblich, 41 Jahre.
- 24 -
Einleitung
1.1.12 Therapiemöglichkeiten der tiefen Fibromatosen
Zahlreiche Therapiemöglichkeiten sind für die Behandlung des Desmoidtumors
beschrieben worden. Die wichtigsten sind die chirurgische Exstirpation, die Radiatio
und die medikamentöse Therapie.
Es ist schwierig, sich mit 100 prozentiger Sicherheit auf eine bestimmte
Therapiemöglichkeit festzulegen. Erschwert wird dieses unter anderem durch die
Tatsache, dass die einzelnen Rezidive der Patienten nicht selten in verschiedenen
Kliniken mit unterschiedlichen Therapieansätzen behandelt werden. Eine genaue
Evaluation der Therapien bleibt deshalb mehrfach inkomplett (Pignatti et al. 2000).
Trotzdem scheint es aber, dass, die Häufigkeit des Rezidivierens dieses Tumors in
Betracht ziehend, die chirurgische Excision des Tumors das Mittel der Wahl ist,
wobei diese am effektivsten erscheint, wenn sie als weite Excision mit tumorfreien
Rändern erfolgt (Harvey et al. 1997; Reitamo 1983; Khorsand & Karakousis 1985).
Faulkner berichtet, dass tumorfreie Excisionsränder der einzige Faktor sei, der über
die Rezidivrate beim Patienten bestimmt. In seinen Studien kommt er zu dem
Ergebnis, dass der Anteil der rezidivfreien Patienten mit der erhöhten Anzahl an
Resektionsstatus R-0 in den Excisaten steigt (Faulkner et al. 1995).
In vielen Artikeln der letzten Jahre werden auch positive Aussagen bezüglich der
Anwendung der Radiatio in der Behandlung des Desmoidtumors vorgefunden. Dabei
wird insbesondere auf die Nützlichkeit der Strahlentherapie bei aufgrund der
anatomischen Lokalisation inkomplett resezierten Tumoren oder aktiven wachsenden
Tumoren verwiesen, bei denen die chirurgische Exstirpation unmöglich ist (Leibel et
al. 1983; Posner et al. 1989; Bridge et al. 1992). Enzinger verweist aber auf das von
Soule und Scanlon suggerierte Risiko einer späteren malignen Transformation der
Fibromatose bei der Wahl der Radiatio als Therapie (Enzinger & Weiss 1983).
Zudem besteht auch die Möglichkeit der Kombination der Radiatio mit der
chirurgischen Therapie. Erfolge dieser Kombination zeigen sich insofern, als durch
die Kombination eine Reduktion der Rezidive um 20%-30% erreicht wird (Khorsand
& Karakousis 1985; Mirabell et al. 1990; Bridge et al. 1992).
Die medikamentöse Therapie umfasst die Einnahme von zytotoxischen Pharmaka,
antiproliferativen Pharmaka und anderen Pharmaka-Sorten. In-vitro Studien zeigten,
dass Sulindac zum Beispiel das Wachstum des Desmoidtumors hemmt (Hail et al.
- 25 -
Einleitung
1977; Tonelli et al. 1994). Bei Sulindac handelt es sich um das synthetische
Analogon des Indomethacin (Winde et al. 1997).
Obwohl weniger wirksam als Sulindac wird vor allem bei der Behandlung des
Desmoids Tamoxifen benutzt (Belliveau & Graham 1984; Lotfi et al. 1989; Weiss &
Lackman 1996). Bei diesem Pharmakon handelt es sich um ein nicht steroidales
Antiöstrogen. Es führt zur Sekretion von PDGF-ß in den Fibroblasten. Das PDGF-ß
wiederum hemmt abweichende Fibroblasten in den Desmoidtumoren und in den
Polypen des Gastrointestinaltraktes (Colletta et al. 1990; Butta et al. 1992; Benson &
Baum 1993).
Die zytotoxische Therapie wird vorwiegend bei rezidivierenden nicht-resektablen
und auf andere Medikamente nicht ansprechenden Tumoren angewandt. In einer
kleinen Zahl dieser Fälle kann eine entscheidende Remission des Tumors
nachgewiesen werden (Easter & Halasz 1989; Rodriguez-Bigas et al. 1994; Clark et
al. 1997).
1.1.13 Differentialdiagnose
Tiefe Fibromatosen müssen unterschieden werden von der nodulären Fasziitis und
dem seltenen Fibrosarkom (Enzinger & Weiss 1983). Die noduläre Fasziitis und
andere ähnliche Läsionen äußern sich in ihrem klinischen Verhalten durch ein
rapides Wachstum. Ihre morphologischen Eigenschaften sind vom Alter der Läsion
abhängig. So zeigen diese Läsionen in ihren frühen Stadien reichlich mitotisch aktive
Myofibroblasten und auch Entzündungszellen. In späteren Phasen dagegen erscheint
das Bild eher zellarm und nimmt einen eher fibroblastischen Phänotyp an. Ein
wichtiger Unterschied zu der aggressiven Fibromatose liegt aber auch in der
Therapie, denn eine lokale Excision ist in den meisten Fällen bei der Behandlung der
nodulären Fasziitis endgültig kurativ (Mentzel & Fletcher 1997).
Gegen das Fibrosarkom sprechen die einheitliche Wachstumsart, fehlende mitotische
Figuren und vor allem die ausgedehnte Infiltration der Fibromatosen in das
umgebende Gewebe (Enzinger & Weiss 1983). Trotzdem warnt Enzinger vor der
Entnahme einer zu kleinen Probebiopsie, da auch das Fibrosarkom einige kleinere
hypozelluläre Areale besitzen kann, die der Fibromatose identisch sind.
- 26 -
Einleitung
1.2 Superfizielle Fibromatosen
Wie zuvor erwähnt, werden die Fibromatosen in superfizielle und tiefe Fibromatosen
klassifiziert. Zu den superfiziellen Fibromatosen zählen Läsionen der Hände, der
Füße und des Penis. Die Erkrankungen der Hände werden unterteilt in Morbus
Dupuytren, „knuckle pads“ (Fingerknöchel-Polsterungen) und die infantile digitale
Fibromatose. Die Fibromatose der Füße wird als Morbus Ledderhose und die des
Penis als Morbus Peyronie bezeichnet (Allen 1977).
Als Synonyme für Morbus Dupuytren werden die Bezeichnungen Fibromatose der
Palmaraponeurose, Palmarfibromatose und Dupuytren-Kontraktur beziehungsweise Krankheit verwendet.
1.2.1 Morbus Dupuytren
1.2.1.1 Historische Daten
Die ersten Berichte über die heute als Morbus Dupuytren bekannte Erkrankung
stammen bereits aus dem 12. und 13. Jahrhundert; Der Bischof von Island und Earl
of
Orkney
schilderten
dieses
Erkrankungsbild
im
Zusammenhang
mit
Wunderheilungen (Whaley & Elliot 1993).
Die erste anatomische Beschreibung dieser Erkrankung lieferte der Baseler Anatom
Felix Plater im Jahre 1614 in seinem Buch „Observationum in Hominis Affectibus“,
der sie jedoch als Sehnenluxation fehldeutete (Coenen 1918).
Als „une affection de l’aponéurose palmaire“ wurde sie in den 30er Jahren des
neunzehnten Jahrhunderts richtig von Baron Guillaume Dupuytren erkannt
(Dupuytren 1832; Dupuytren 1834) und nach ihm benannt.
1.2.1.2 Übersicht zum Krankheitsbild
Der Morbus Dupuytren ist der häufigste Typ der Fibromatose und gehört zu der
superfiziellen Form der Fibromatosen.
Die Palmarfibromatose führt zu einer Fibromatose und Kontraktur spezifischer
Faszienbänder der Hohlhandfläche (Chiu & McFarlane 1978).
- 27 -
Einleitung
1.2.1.3 Ätiologie
Die Ätiologie dieser Krankheit ist unklar. Genetische und rassische Faktoren
disponieren
zu
einer
besonderen
Bindegewebsantwort,
die
offenbar
als
polyätiologisches Reaktionssyndrom aufgefasst werden muss (Beneke et al. 1970;
Allegra & Broderick 1973; Anderson et al. 1975). Die Erkrankung scheint häufiger
bei Epileptikern und bei Patienten mit anitkonvulsiver Therapie aufzutreten (Lund
1941; Skoog 1948; Early 1962; Pojer et al. 1972). Weiterhin sind auch Diabetiker
gehäuft betroffen. Heathcote et al. berichten bei Diabetikern von einer Prävalenz von
42% (Heathcote et al. 1981). Neuere Studien teilen auch mit, dass relativ häufig eine
Korrelation zwischen der Erkrankung und der Alkoholkrankheit verbunden mit
Leberzirrhose existiert. Dabei wird explizit auf den Zusammenhang der
Alkoholkrankheit mit der Leberzirrhose verwiesen, da nur in dieser Verbindung das
gehäufte Auftreten des Morbus Dupuytren angegeben wird. Dabei finden sich
Angaben von 66% an Palmarfibromatose leidenden Patienten, die gleichzeitig von
der Alkoholkrankheit und der Leberzirrhose betroffen sind (Mohr 2000). Eine
erhöhte Prävalenz für diese Erkrankung findet sich bei der nordeuropäischen
Bevölkerung, vorwiegend den Bewohnern von Skandinavien, Großbritannien und
Irland (McFarlane 1990; McFarlane 1991; Mitra & Goldstein 1994). Äußerst selten
dagegen wird diese Erkrankung bei Schwarzen und Asiaten vorgefunden (Enzinger
& Weiss 1983; Mitra & Goldstein 1994; Sladicka et al. 1996). Gudmundsson et al.
untersuchten einen Teil der Bevölkerung von Island. Sie kamen zu dem Ergebnis,
dass die Palmarfibromatose in der Tat eine in Island häufige Erkrankung der Männer,
vor allem der handwerklich tätigen Männer, ist. Ihre Hypothese diesbezüglich ist,
dass Handarbeit im kalten Klima zu einer verlängerten Vasokonstriktion in den
Händen führt, was eine Ursache der Erkrankung vorwiegend im Nordwesten Europas
darstellen möge (Gudmundsson et al. 2000). Die Inzidenz für die Erkrankung liegt in
der Allgemeinbevölkerung bei 1% bis zu 2%, wobei jedoch Kinder und junge
Erwachsene sehr selten betroffen sind. Vordergründig findet sich die Erkrankung bei
über 65-jährigen Patienten. Ungefähr 20% der Menschen dieser Altersgruppe leiden
an dieser Krankheit, meist betroffen ist die männliche Bevölkerung (Enzinger &
Weiss 1983). Statistisch gesehen sind Männer circa drei bis vier mal häufiger
betroffen als Frauen (Conway 1954). Ross berichtet aber, dass in der neunten
Lebensdekade die Inzidenz für beide Geschlechter etwa gleich ist (Ross 1999).
- 28 -
Einleitung
Da Hände mechanisch belastete Werkzeuge sind, stellt sich die Frage, ob im
vermuteten Ursachengefüge physikalischen Schäden eine Rolle zukommt. Bereits
1832 vermutete Dupuytren selbst, dass wiederholte kleinere Traumen die
Grundursache der Erkrankung darstellen. Skoog führte die Hypothese auf, dass die
mehrfachen kleineren Traumen zur partiellen Ruptur der Aponeurose führen;
nachfolgend
kommt
es
zu
einer
Reparatur
dieser
Verletzung
durch
Fibroblastenproliferation; daraus wiederum resultiert eine Vernarbung und
letztendlich die Kontraktur (Skoog 1957). Diese Auffassung wird jedoch durch
manche Autoren widerlegt. Argumente, die Skoogs und Dupuytrens gemeinsame
Hypothese entkräften, sind zum Beispiel gleich häufiges Vorkommen der
Erkrankung bei der sowohl handwerklich wie auch geistig arbeitenden Bevölkerung.
Gleichermaßen stark betonend wird darauf hingewiesen, dass diese Erkrankung nicht
selten in der linken Hand von Rechtshändern diagnostiziert wird (Davis et al. 1932;
Larsen et al. 1958). Andererseits existieren auch Berichte von der Entstehung der
Erkrankung nach signifikanten Handverletzungen, wobei auch Operationen der
Hände eine große Rolle spielen (Lanzetta & Morrison 1996). Zudem wird von
Studien berichtet, die aussagen, dass von der Erkrankung besonders Männer
betroffen sind, die viel mit Händen und hierbei insbesondere mit vibrierenden
Geräten arbeiten (Thomas 1992; Liss & Stock 1996). Die genaue Ätiologie der
Erkrankung scheint aber bis heute trotzdem nicht genau geklärt zu sein.
1.2.1.4 Klinisches Verhalten
Der Basisprozess der Krankheit ist die knotige fibroblastäre Proliferation auf der
volaren Fläche der Hand (Enzinger & Weiss 1983). Durch die fibrotische,
kontrahierte Faszie ist die Bewegung der einzelnen Finger eingeschränkt, oder führt
oft sogar zu einem Funktionsverlust (Luck 1959). Die Flexionskontraktur bezieht
meist den vierten und fünften Finger der Hand. Diese charakteristische Kontraktur
führt zur „Schwurhand“ (Weber 1978). Klinisch gesehen, vollzieht die Erkrankung
einen progressiven Verlauf. Sie beginnt mit einem „aktiven Knoten“ und endet mit
einem kontrahierten Band (Luck 1959). Die klassischen drei Stadien der Erkrankung
sind die Entstehung eines Knotens, gefolgt von der Bildung eines sich langsam
kontrahierenden Bandes und endend in einer progressiven Flexionsdeformität des
Fingers oder der Finger (Rayan 1999). Doch ist dieses progressive Verhalten nicht in
- 29 -
Einleitung
jeder Palmarfibromatose gleich; theoretisch ist es möglich, alle drei Stadien der
Erkrankung in einer einzigen von der Fibromatose befallenen Hand zu sehen
(McFarlane 1994). In circa der Hälfte der Fälle ist nur eine Hand von dem
Krankheitsprozess betroffen, vorzugsweise ist es die rechte Hand. In ungefähr 40%60% sind beide Hände betroffen (Enzinger & Weiss 1983).
1.2.1.5 Makropathologie
Makroskopisch erscheinen die Operationspräparate als einzelne kleinere Knoten oder
mehrere zusammenhängende Knötchen oft gebunden an Portionen der verdickten
Palmaraponeurose und des subkutanen Fettgewebes (Enzinger & Weiss 1983). Nur
selten überschreiten die Knoten den Durchmesser von 1 cm. Sie bestehen aus
verdicktem Bindegewebe mit manchmal kleinen siderotischen Herden. Die
Konsistenz des fibrösen Bindegewebes ist fest und narbenähnlich bei der Palpation
(Enzinger & Weiss 1983). Abhängig vom Alter der Läsion variiert die Farbe des
Gewebes zwischen grau-gelb bis grau-weiß (Enzinger & Weiss 1983).
a)
Abb. 6:
b)
a) und b)
Makroskopische Befunde von knotigen Strukturen einer
superfiziellen Fibromatose der rechten Hand gebunden an
die Palmaraponeurose und das subkutane Fettgewebe.
U-Nummer: E1240/02, männlich, 64 Jahre.
- 30 -
Einleitung
1.2.1.6 Histopathologie
Laut Mac Kenzie bildet ein knotenförmiges Zellproliferat mit je nach dem Alter der
Läsion wechselndem Kollagengehalt das typische Bild der Palmarfibromatose (Mac
Kenzie 1970). Der in der gesunden Palmaraponeurose hauptsächlich vorkommende
Kollagentyp ist Typ I, nur kleine Anteile an Kolagentyp III lassen sich nachweisen.
Die Palmarfibromatose zeigt jedoch erhöhte Anteile an Kollagentyp III
(Badalamente & Hurst 1999). Nur spezifische anatomische Anteile der palmaren
Faszie sind in den Erkrankungsprozess involviert. Es handelt sich hierbei um Bänder,
die in der Hand eine longitudinale Verlaufsrichtung einnehmen (Chiu & McFarlane
1978; McGrouther 1999).
Der histomorphologische Hintergrund der superfiziellen Fibromatose ist der tiefen
Fibromatose fast identisch (Montgomery et al. 2001).
1972 wiesen Gabbianni und Majno auf das Vorkommen von Myofibroblasten in den
Knoten der Palmarfibromatose hin (Gabbianni & Majno 1972).
1976
untersuchten
Gokel
und
Mitarbeiter
licht-,
elektronen-
und
immunfluoreszenzmikroskopisch das Vorkommen der Myofibroblasten in den
verschiedenen Stadien des Morbus Dupuytren (Gokel et al. 1976). Es lassen sich drei
morphologische Phasen der Palmarfibromatose voneinander trennen.
Das erste Stadium wird als Proliferationsphase bezeichnet. Während dieses Stadiums
werden
in
der
Palmaraponeurose
knotige
vorwiegend
aus
zahlreichen
Myofibroblasten bestehende Gewebsverdichtungen nachgewiesen, die von Bändern
des Kollagentyp III umgeben sind.
Das zweite Stadium wird als Involutionsphase bezeichnet. Histologisch wird das
Bild sowohl von Myofibroblasten als auch von Fibroblasten geprägt. Diesmal sind
diese Zellen von Kollagentyp I und III umgeben.
Das dritte Stadium wird als Residualphase charakterisiert. Die Knoten in diesem
Stadium sind zellarm; feinstrukturell finden sich inaktive Fibrozyten und reichlich
Interzellularsubstanz vom Kollagentyp I; Myofibroblasten sind nicht nachweisbar
(Gokel & Hübner 1977). Die Knoten gleichen in dieser Phase einem Narbengewebe.
- 31 -
Einleitung
1.2.1.7 Differentialdiagnose
Die Diagnosestellung „Morbus Dupuytren“ ist besonders in den ersten Stadien der
Erkrankung
besonders
schwierig.
Deshalb
sollten
die
verschiedenen
Differentialdiagnosen, welche mit einer abnormalen Haltung der Hand oder dem
Vorkommen von Knoten in der Hand einhergehen, beachtet werden, denn diese
können die Palmarfibromatose nachahmen. Zu den Differentialdiagnosen zählen
Riesenzelltumoren des Weichgewebes, Ganglione im Bereich der Hohlhand, Zysten,
Sehnenscheidenentzündungen und intrinsische Gelenkkontrakturen (Rayan 1999).
- 32 -
Einleitung
1.3 Angiogenese
Während der Embryonalentwicklung werden Blutgefäße durch eine de novoSynthese von Endothelzellen aus mesodermalen Vorläufern aufgebaut. Dieser
Vorgang wird als Vaskulogenese bezeichnet (Risau 1997). Es entstehen dabei
Blutgefäße aus frühen Vorläuferzellen im Dottersack des Embryo. Durch Sprossung
und Spaltung wird der dabei entstehende primäre Gefäßplexus hinterher
reorganisiert. Die anschließende Erweiterung des primären Gefäßplexus erfolgt
durch den Prozess der Angiogenese. Dabei ist dieser Begriff definiert als das
Aussprossen neuer Kapillaren aus bereits vorbestehenden Blutgefäßen (Polverini &
Nickoloff 1995). Die Angiogenese ist somit essentieller Bestandteil der Entwicklung
eines funktionellen Blutgefäßsystems. Sie findet sich sowohl im Rahmen
physiologischer als auch pathologischer Zustände. Zu den wenigen physiologischen
Vorgängen mit aktiver Angiogenese im adulten Körper zählen die verschiedenen
Prozesse im weiblichen Reproduktionssystem: Follikelreifung, Aufbau des
Endometriums, Aufbau des Corpus luteums (ten Dijke & Iwata 1989; Philips et al.
1990). Daneben wird die physiologische Angiogenese vor allem auch in der
Embryonalentwicklung vorgefunden (Peters et al. 1993). Pathologische Prozesse, die
mit einer Angiogenese einhergehen, betreffen die Wundheilung (zum Beispiel auch
Diabetes mellitus), entzündliche Reaktionen wie Sarkoidose (Tolnay et al. 1998),
rheumatoide
Arthritis,
Psoriasis
(Detmar
et
al.
1995)
oder
Hypersensibilitätserkrankungen der Haut (Brown et al. 1995) sowie das Wachstum
verschiedener solider Tumoren. Die im Verlauf des Tumorwachstums neu
entstandenen Gefäße unterscheiden sich von Endothelien gesunder Gewebe durch
höhere
Permeabilitätsrate,
weniger
Proliferationsrate (Hobson 1984).
Basalmembrananteile
und
höhere
- 33 -
Einleitung
1.4 MIB-1
Für die Bestimmung der proliferativen Aktivität maligner Tumoren stehen
verschiedene immunhistochemische Verfahren zur Verfügung. Eines dieser
Verfahren ist der Nachweis des Zellkernantigens Ki-67 mit Hilfe des monoklonalen
Antikörpers MIB-1. Das Zellkernantigen Ki-67 wurde von Gerdes et al. entdeckt,
wobei gleichzeitig nachgewiesen wurde, dass es sich um ein Antigen handelt,
welches ausschließlich in proliferierenden, nicht aber in ruhenden Zellen auftritt
(Gerdes et al. 1983). Es ist ein Protein mit einem Molekulargewicht von 345-395 kD,
welches frei oder assoziiert mit der DNA vorliegen kann, und welches in allen
aktiven Phasen des Zellzyklus exprimiert wird, jedoch nicht in der G0-Phase (Key et
al. 1993; Lopez et al. 1994). Somit gilt es als spezifisch für die reduplikative DNASyntheseaktivität und kann infolgedessen nicht in ruhenden Zellkernen, die sich in
der G0-Phase befinden, nachgewiesen werden. Nur Zellen in der S-, G2-, M- und
G1-Phase reagieren mit dem MIB-1-Antikörper (Steinbeck 1997).
Die konventionelle Ki-67-Färbung erfolgt nur an Frischmaterial (Kryoschnitten).
Gerdes und seine Mitarbeiter entwickelten 1992 jedoch mit Hilfe der Immunisierung
von Mäusen mit rekombinanten Ki-67 einen MIB-1-Antikörper, welcher die
proliferierenden Zellen auch in formalin-fixiertem und paraffineingebetteten Gewebe
detektiert (Gerdes 1992).
- 34 -
Einleitung
1.5 CD-31
Ein wichtiger Faktor der Angiogenese ist das VEGF (Vascular Endothelial Growth
Factor). Es stimuliert die Angiogenese in vivo und führt zur Hyperpermeabilität
kapillärer Blutgefäße. Neben VEGF als messbaren Parameter der Aktivität der
Angiogenese hat vor allem die quantitative Bestimmung der Mikrogefäßdichte einen
hohen Stellenwert in der Forschung auf dem Gebiet der Angiogenese (Weidner et al.
1991). Bezüglich der Mikrogefäßdichte wurden bereits zahlreiche, meist epitheliale
Neoplasien untersucht. Ziel der Untersuchungen war dabei die Beurteilung des
Zusammenhangs
zwischen
der
tumorinduzierten
Angiogenese
und
der
Tumorprogression und damit der Prognose dieser Tumoren. Die quantitative
Bestimmung
der
Mikrogefäßdichte
erfolgt
dabei
mit
Hilfe
der
immunhistochemischen Darstellung des endothelialen Antigens CD-31. Bei dem
CD-31-Antikörper handelt es sich um den sensitivsten und spezifischsten
endothelialen Marker, der mit diesen Eigenschaften andere endotheliale Marker wie
beispielsweise CD-34 oder Faktor VIII assoziiertes Antigen weit übertrifft (De
Young et al. 1993).
- 35 -
Einleitung
1.6 Zielsetzung und Fragestellungen
Die aggressive Fibromatose ist ein sehr seltener Tumor. Histologisch weist dieser
Tumor viele Gemeinsamkeiten mit den superfiziellen Fibromatosen und niedrig
malignen Sarkomen auf. Dieser Tumor metastasiert nie, doch besteht immer ein
hohes Risiko bezüglich eines Rezidivs mit destruktivem Wachstum gegen
angrenzende Gewebsstrukturen.
Ziele dieser Untersuchungen sind:
1.
Eine genaue Charakterisierung der feingeweblichen Befunde verschiedener
Arten von Fibromatosen insbesondere der Zellularmatrix vor allem
hinsichtlich einer sicheren differentialdiagnostischen Abgrenzung der
Fibromatosetypen.
2.
Die Auswertung klinisch-pathologischer Parameter in Bezug auf eine
prognostische Relevanz.
Hierbei ergeben sich folgende Fragen:
1.
Wie verhalten sich die beiden Fibromatosetypen bezüglich des Zellbildes?
2.
Sind mitotische Figuren zu beobachten?
3.
In welcher Anzahl und in welcher anatomischen Lokalisation des Tumors
treten sie besonders häufig auf?
4.
Welche Nukleolenanzahl der Myofibroblasten ist nachzuweisen?
5.
Sind Entzündungsinfiltrate vorhanden, falls ja, wie häufig?
6.
Ist die Histologie abhängig von der Tumortopographie?
7.
Weisen die Fibromatosen auffällige Expressionsmuster auf, zum Beispiel
unterschiedliche Faserarten in verschiedener Ausprägung?
8.
Inwiefern unterscheiden sich beide Fibromatosetypen bezüglich des
Proliferationsmusters?
9.
Welche Aussagen lassen sich anhand der Darstellung der Mikrogefäße mit
dem Marker CD-31 machen?
10. Welche Zusammenhänge lassen sich zwischen der Lokalrezidivrate und
Faktoren wie Alter und Geschlecht des Patienten, Tumortopographie,
Tumorgröße, Mitosenanzahl im Tumorgewebe, Proliferationsaktivität des
Tumors, Gefäßdichte im Tumorgewebe, Resektionsstatus und einer
- 36 -
Einleitung
adjuvanten Nachbestrahlung des Tumors aus der statistischen Analyse
ableiten?
11. Ergeben sich damit hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens bei der
aggressiven Fibromatose prognostische Faktoren?
- 37 -
Material und Methoden
2 MATERIAL UND METHODEN
2.1 Untersuchungsgut
In der vorliegenden Arbeit sind insgesamt 47 Tumoren vom Typ der aggressiven
Fibromatose bei 33 Patienten untersucht worden. Weiterhin wurden 11 Fälle der
superfiziellen Fibromatose vom Typ des Morbus Dupuytren (Palmarfibromatose) bei
11 Patienten und bei weiteren 9 Patienten 9 Narben vom Keloidtyp analysiert.
Beim Gesamtkollektiv der aggressiven Fibromatosen handelt es sich um 15
Primärtumoren und 32 Rezidive. Bei 8 der 33 Patienten wurden mehrere Tumoren
untersucht. Bei den restlichen 25 Patienten stand jeweils nur ein Tumor zur
Verfügung.
Beim Gesamtkollektiv des Morbus Dupuytren handelt es sich in allen Fällen um die
Primärdiagnose.
Alle in dieser Arbeit erfassten Patienten wurden in den Jahren von 1992 bis 2002 in
der
Klinik
für
Plastische
Berufsgenossenschaftlichen
Chirurgie
Kliniken
und
Schwerbrandverletzte
Bergmannsheil,
der
Handchirurgiezentrum,
Operatives Referenzzentrum für Gliedmaßentumoren (Direktor: Prof. Dr. med. H.-U.
Steinau) Universitätsklinik Bochum behandelt. Die resezierten Tumoren oder Narben
wurden anschließend im Institut für Pathologie der gleichen Klinik diagnostiziert.
Die Fälle der aggressiven Fibromatosen und der Palmarfibromatosen wurden ins
Register für Weichgewebstumoren der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken
Bergmannsheil-Universitätsklinik aufgenommen.
Sowohl die klinischen Daten wie Angaben bezüglich des Patientenalters und geschlechts, der Tumorlokalisation, des Auftretens von Rezidiven und des
krankheitsfreien Überlebens als auch morphologische Daten bezüglich der Angaben
von Tumorgröße, Resektionsstatus und Diagnosestellung wurden den jeweiligen
Krankenakten beziehungsweise der Archivierung im Institut für Pathologie
entnommen.
Sämtliche Tumorpräparate wurden unter Berücksichtigung der unterschiedlich
eingesetzten
Färbungen
sowie
immunhistochemischen
Reaktionen
lichtmikroskopisch analysiert. Im Rahmen der konventionellen Aufarbeitung der
Tumoren wurden zwischen 4 und 10 Schnittpräparate der einzelnen Tumoren
aggressiver Fibromatosen untersucht.
- 38 -
Material und Methoden
2.1.1 Patientenübersicht
Die folgenden drei Tabellen dienen einer Übersicht der bei dieser Arbeit
aufgenommenen Patienten. Für alle Patienten lassen sich Angaben zu Initialen,
Geburtsjahr, Geschlecht und Lokalisation des untersuchten Gewebes aus den
Tabellen entnehmen. Fernerhin wurden bei Patienten mit aggressiven Fibromatosen
Daten bezüglich des Alters bei Primärdiagnose und Anzahl der in dieser Arbeit
untersuchten Tumoren eingefügt.
Tab. 1:
Initialen
Übersicht der Patienten mit Morbus Dupuytren
Geburtsjahr
Geschlecht
Lokalisation des Morbus Dupuytren
E. K.-J.
1951
m
rechte Hand
G. W.
H. M.
K. I.
K. J.
K. H.-G.
M. H.
P. H.-R.
Q. K.
S. J.
T. W.
1948
1932
1941
1948
1944
1954
1940
1944
1939
1939
m
w
w
m
m
m
m
m
m
w
linke Hand
rechte Hand
linke Hand
rechte Hand
linke Hand
rechte Hand
linke Hand
rechte Hand
linke Hand
rechte Hand
Tab. 2:
Initialen
E. M.
F. O.
G. M.
H. W.
S. H.
S. K.
V. C.
V. S.
W. H.
Übersicht der Patienten mit Narben
Geburtsjahr
Geschlecht
1943
1991
1938
1952
1944
1971
1946
1989
1950
m
m
w
w
m
w
w
w
m
Lokalisation der Narbe
Kopfschwarte
rechte Kniekehle
linke Schulter
rechte Leiste
rechter Oberschenkel
linke Mamma
Bauchdecke
Keloid bei Z. n. Verbrennung
linke Schulter
- 39 Tab. 3:
Material und Methoden
Übersicht der Patienten mit aggressiven Fibromatosen
Alter bei
Geburts
GeUntersuchte
Primär- Lokalisation des Desmoidtumors
-jahr schlecht Tumoren
diagnose
linke und rechte laterale
A. D.
1957
w
4 Rezidive
23
Thoraxwand, Mons pubis, linker
Musculus rectus abdominis
A. S.
1943
w
Primärtumor
40
rechter Musculus rectus abdominis
B. B.
1974
w
Primärtumor
25
linker Musculus rectus abdominis
B.-G. G.
1959
w
1 Rezidiv
37
rechte ventrale Thoraxwand
B. K.
1954
w
2 Rezidive
38
linker Oberschenkel
B. H.
1937
m
1 Rezidiv
56
linke Schulter
G. D.
1961
m
3 Rezidive
30
rechter Unterschenkel
unberechter Oberarm, rechte Schulter
G. B.
1943
w
4 Rezidive
kannt
G. W.
1945
m
1 Rezidiv
50
linke Schulter
G. Do.
1943
w
1 Rezidiv
54
rechter Oberarm
Primärtumor
23
linker Oberschenkel
H. T.
1969
m
u. 1 Rezidiv
J. M.
1963
w
Primärtumor
35
linke Axilla
J. H.
1922
w
1 Rezidiv
69
linkes Ohrläppchen
J. He.
1937
w
2 Rezidive
58
rechtes Ohrläppchen
Dorsaler Beckenkamm, links
K. H.
1939
w
Primärtumor
59
paravertebral
L. P.
1972
m
3 Rezidive
23
rechter Oberschenkel
M. M.
1963
w
Primärtumor
35
rechter Musculus rectus abdominis
M. R.
1933
m
1 Rezidiv
50
linker Oberarm, linke Schulter
unbeP. A.
1928
w
1 Rezidiv
linke Schulter
kannt
R. G.
1936
w
Primärtumor
63
links supraklavikulär
R. M.
1951
m
Primärtumor
46
rechter Latissimus dorsi
R. Gu.
1945
w
Primärtumor
49
linke Schulter, linker Hals
S. A.
1980
m
1 Rezidiv
18
rechter Oberarm
rechte paravertebrale
S. P.
1961
w
1 Rezidiv
35
Rückenregion im
Lendenwirbelbereich
S. G.
1927
m
Primärtumor
72
linke laterale Thoraxwand
S. U.
1965
w
Primärtumor
32
Rechte Kniekehle
Sc. K.
1938
w
1 Rezidiv
53
linke Glutealregion
S. M.
1957
m
1 Rezidiv
40
Rechte Schulter
S. K.
1956
w
Primärtumor
43
linke Schulter
S. R.
1950
m
Primärtumor
45
rechter Oberarm
S. L.
1955
w
2 Rezidive
30
rechter Unterarm
T. B.
1963
w
Primärtumor
37
2. linker Zeh lateral
T. S.
1966
w
Primärtumor
36
linke Glutealregion
Initialen
- 40 -
Material und Methoden
2.2 Methoden
2.2.1 Histomorphologische Untersuchungsmethoden
Das in dieser Arbeit aufgenommene Gewebematerial wurde in 4% gepuffertem
Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet. Es wurden repräsentative Gewebsanteile
zur histologischen Untersuchung entnommen, wobei in der Regel pro cm
Tumorausdehnung - wenn möglich - ein Gewebsblöckchen entnommen wurde. Von
allen Gewebeproben wurden 3-4 µm dicke Gewebsschnitte angefertigt, auf eventuell
entsprechend beschichtete Objektträger aufgezogen und anschließend gefärbt. Zum
Einsatz kamen die HE-Färbung (Hämatoxylin-Eosin), Berliner-Blau-Reaktion, EvGFärbung (Elastica-van-Gieson) und die Silberfärbung nach Gomorri.
2.2.1.1 HE-Färbung
Die HE-Färbung wurde nach histologischem Standardprotokoll bei den einzelnen
Gewebsschnitten angewandt. Die Erfassung histologischer und zytologischer Details
sowie der Mitosefigurenrate erfolgte mit Hilfe dieser Färbung. Unter dem Begriff
Mitose wird die Zellteilung, d.h. die Teilung einer Zelle in zwei Tochterzellen
verstanden, wobei während des Vorgangs eine identische Reduplikation des
genetischen Materials resultiert und auf jede der Tochterzellen je ein vollständiger
Chromosomensatz verteilt wird. Die Zellteilung verläuft in 4 Phasen. Diese werden
als Prophase, Metaphase, Anaphase und Telophase bezeichnet.
Bei der Beurteilung der Mitosefiguren wurden jeweils alle 4 Phasen in Betracht
gezogen. Dabei wurden jeweils bei jedem Gewebsschnitt 50 hochvergrößerte
Gesichtsfelder (HPF) aus den proliferativ aktiven Arealen der Fibromatosen
beziehungsweise der Narben ausgezählt. Die Auszählung erfolgte bei 400facher
Vergrößerung (40x Objektiv, 10x Okular), (1 HPF ⇒ 0,16 mm²). Die
Mitosefigurenrate wurde somit als durchschnittliche Mitosefigurenanzahl pro 50
HPF angegeben. Auch die Beurteilung der Nukleolenanzahl in den Kernen der
Zellen resultierte aus den mit Hämatoxylin-Eosin angefärbten Gewebsschnitten.
- 41 -
Material und Methoden
2.2.1.2 Berliner-Blau-Reaktion
Zum möglichen Nachweis von Hämosiderinablagerungen als Hinweis abgelaufener
Blutungen wurde eine Berliner-Blau-Eisenfärbung durchgeführt.
Die Eisenfärbung ist eine chemische Färbemethode und ein histochemischer
Nachweis des ionisierten Eisens. Dabei kann das ionisierte Eisen in Form des zweioder dreiwertigen Eisens vorliegen. Der Nachweis des zweiwertigen Eisens erfolgt
mit der einfachen Eisenfärbung, der des dreiwertigen Eisens mit Hilfe der BerlinerBlau-Methode. Bei beiden Methoden wird das gebundene Eisen von der Färbung
nicht erfasst.
Die in dieser Arbeit angewandte Methode ist der einfache Nachweis des
zweiwertigen Eisens. Die Anleitung zur Coloration der Gewebsschnitte mit dieser
Färbung setzt sich wie folgt zusammen:
1.
Entparaffinierung
2.
Kaliumhexacyanoferrat 2% mit HCl 2%
für 30min
3.
Aqua dest
für kurz
4.
Kernechtrot
für 30 min
5.
Aqua dest
für kurz
6.
70%iger Alkohol
für 3 min
7.
70%iger Alkohol
für 3 min
8.
aufsteigende Alkoholreihe
Das dargestellte Eisen zeigt sich als körnchenartige oder schuppige Struktur.
Die Auswertung der Schnittpräparate erfolgte folgendermaßen. In jedem
Schnittpräparat wurden bei 400facher Vergrößerung (40x Objektiv, 10x Okular)
jeweils 3 repräsentative Gesichtsfelder, sogenannte „hot-spots“ zur Beurteilung des
Auftretens eisenpositiver Zellen herangezogen. Es wurde die Anzahl der
eisenpositiven Zellen in den 3 Feldern angegeben und anschließend für jedes
untersuchte Gewebe der Mittelwert aus den 3 untersuchten Feldern errechnet.
2.2.1.3 EvG-Färbung
Die Gewebsschnitte wurden als erstes in der absteigenden Alkoholreihe
entparaffiniert. Dazu wurden sie zweimal hintereinander für jeweils einen Zeitraum
von 5 Minuten in mit Xylol gefüllte Behälter platziert. Anschließend wurden sie
jeweils für eine kurze Zeit nacheinander in 100%igen, 96%igen und 70%igen
- 42 -
Material und Methoden
Alkohol eingetaucht. Danach wurden sie in einem Gefäß mit Resorcinlösung
belassen. Nach 15 Minuten wurden sie kurz mit Leitungswasser abgespült und
ebenfalls nur für kurze Zeit in den Behälter mit 96%igen Alkohol eingetunkt.
Hinterher
erfolgte
eine
Deponierung
der
Schnitte
in
einem
mit
Eisenhämatoxylinlösung nach Weigert eingegossenen Glas. Nach fünf Minuten
wurden die Schnitte zehn Minuten lang warm gewässert und danach für fünf
Minuten in ein mit Pikrofuchsinlösung gefülltes Resevoir eingesetzt. Anschließend
wurden sie kurz mit destilliertem Wasser befeuchtet und für zwei bis drei Sekunden
in 96%igen Alkohol eingetaucht. Zuletzt erfolgte die Entwässerung mit Hilfe der
aufsteigenden Alkoholreihe. Hierfür wurden die Schnitte für jeweils eine Minute
schrittweise in 70%igen, 96%igen und 100%igen Alkohol eingetunkt und daraufhin
zweimal aufeinander in Xylollösung aufgehellt.
Eine der Zielsetzungen dieser Arbeit war die detaillierte Charakterisierung der
einzelnen Fasern in den superfiziellen und tiefen Fibromatosen und im Vergleich
dazu auch in Narben. Aus diesem Grunde wurde die Elastica-van-Gieson Färbung
gewählt, da der verwendete Farbstoff Resorcinfuchsin zur selektiven Anfärbung der
elastischen Fasern dient, die in dem histologischen Routineschnitt nicht hervortreten.
Das Resorcinfuchsin verleiht den elastischen Fasern einen schwärzlich-braunen
Collor. Die Zellkerne erscheinen im schwarzbraunen bis schwarzen und die
Muskulatur im gelben Farbton. Das Kollagengewebe wird dagegen rötlich markiert.
2.2.1.4 Silberfärbung nach Gomorri
Wie die EvG-Färbung diente auch diese Färbung der Charakterisierung der
verschiedenen Fasern der unterschiedlichen Fibromatosen und der Narben. Mit Hilfe
der Silberimprägnation nach Gomorri sollten die Retikulinfasern in den Geweben
dargestellt werden, da auch hier es sich um Fasern handelt, die bei der
Routinefärbung nicht hervortreten. Retikuläre Fasern sind Fasern vom Kollagentyp
III (Junquiera & Carneiro 1996). Die Silberimprägnation nach Gomorri ist insofern
selektiv für die Darstellung jener Fasern, als dass diese in basischen Lösungen
reduzierbarer Silbersalze metallisches Silber binden. Dabei lagern sich Silberpartikel
an die Glykoproteinauflagerungen an der Oberfläche der Fasern ab und führen zu
einer „periodischen Außenfärbung“; im Gegensatz dazu führen Kollagenfasern zu
einer „periodischen Innenfärbung“ (Junquiera & Carneiro 1996). Diese Fasern
- 43 -
Material und Methoden
werden deshalb auch als argyrophile Fasern bezeichnet (Kühnel 1995), oder es wird
aufgrund der Bildung feiner Netze um Parenchymzellen in einigen Organen und
zarter Gitter zwischen Epithel und Bindegewebe beziehungsweise Muskulatur auch
der Ausdruck Gitterfasern verwendet (Junquiera & Carneiro 1996). Die Färbung der
argentaffinen Retikulinfasern erfolgte mit einem von der Firma „Färbe Fuchs“
geliefertem KIT (Katalog-Nr. BIO 04-040801).
Das KIT setzte sich zusammen aus verschiedenen Lösungen. Bei diesen Lösungen
handelte es sich um folgende Stoffe:
•
Kaliumpermanganat-Lösung
18ml
•
saurer Aktivierungspulver
18ml
•
Oxalsäure-Lösung
30ml
•
Eisen-Ammoniumsulfat-Lösung
30ml
•
Ammoniakalische Silberlösung
30ml
•
neutrale Formalin-Lösung
30ml
•
Natriumhyposulfit-Fixierlösung
30ml
Die Färbung erfolgte nach der von der Firma gelieferten Färbevorschrift. Das
Ergebnis der Silberimprägnation ist die Verleihung eines schwarzen Farbtons an die
Retikulinfasern, welche vornehmlich aus Kollagen des Typs III bestehen. Das
restliche vorwiegend aus Kollagen des Typs I bestehende Bindegewebe erhielt einen
braunen Farbton.
2.2.2 Immunhistochemische Methoden
Verwendete Antikörper waren der zum Nachweis der proliferativen Aktivität
monoklonale Mausantikörper MiB-1 (Klon Dianova, Hamburg) und der zur
Bestimmung der Mikrogefäßdichte ebenfalls monoklonale Mausantikörper CD-31
(Klon JC/70A) der Firma Dako Hamburg.
- 44 -
Material und Methoden
2.2.2.1 APAAP-Methode
Die immunhistochemischen Schnitte wurden mit Hilfe der APAAP-Methode
(alkalische
Phosphatase
anti-alkalische
Phosphatase)
unter
Verwendung
entsprechender Antikörper gefärbt. Im Folgenden werden die einzelnen Schritte
dieser Methode aufgeführt, wobei die Sequenzen 1 bis 3 manuell, die Schritte 4 bis 9
automatisch mit Hilfe des Chem Mate 500 der Firma DAKO und der letzte Schritt
erneut manuell durchgeführt wurden.
1.
3-4 µm dicke Schnittpräparate des in Formalin fixierten und in Paraffin
eingebetteten Gewebes wurden auf einen speziellen mit Poly-L-Lysin
beschichteten Kapillarspaltobjektträger der Firma DAKO aufgezogen.
Anschließend wurden die Präparate über Nacht bei 37°C im Wärmeschrank
getrocknet.
2.
Die Schnittpräparate wurden in Xylol entparaffiniert und in einer
absteigenden Alkoholreihe rehydriert. Anschließend wurden sie in TrisPuffer (pH 7,2) für 10 Minuten gespült.
3.
Dieser Schritt bestand in der Vorbehandlung der Schnitte mit einer
Hitzedemaskierung in der Mikrowelle für 3 x 5 Minuten bei 600 Watt.
Dabei wurden die auf MiB-1 untersuchten Schnitte in einem Citratpuffer
(pH 6,0) und die auf CD-31 untersuchten Schnitte in einem EDTA-Puffer
(pH 8,0) gekocht.
4.
Die Schnitte wurden mit den entsprechenden Antikörpern in der jeweiligen
Gebrauchsverdünnung für 25 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Der
MiB-1 Antikörper wurde dabei mit einem Diluent der Firma DAKO auf
1:500 und der CD-31-Antikörper auf 1:200 verdünnt. Für die Verdünnung
des CD-31-Antikörpers wurde ebenfalls ein Diluent der Firma DAKO
verwendet. Anschließend erfolgte eine Spülung der Präparate in einem
Puffer-Kit (K5006, Firma DAKO).
- 45 5.
Material und Methoden
Nach erneuter Spülung der Präparate erfolgte eine weitere 25 Minuten lange
Inkubation bei Raumtemperatur mit einem Sekundärantikörper = LINK
(APAAP-Kit K5000, Firma DAKO, gebrauchsfertig). Bei diesem
Brückenantikörper
handelt
es
sich
um
Kaninchen-Anti-Maus
Immunglobuline aller Isotypen.
6.
Die Schnitte wurden nun wieder mit dem Puffer gespült und nochmals für
weitere 25 Minuten bei Raumtemperatur, diesmal mit einem APAAPKomplex (APAAP-Kit K5000, Firma DAKO, gebrauchsfertig), inkubiert.
Der APAAP-Komplex besteht aus monoklonalen Maus Ig-G1 Antikörpern,
welche spezifisch an die alkalische Phosphatase aus Kälberdarmmukosa
gebunden sind.
7.
Nach Spülung der Schnitte mit dem Puffer wurden die Schritte 5 und 6 an
dieser Stelle wiederholt. Durch diesen Effekt war eine Verstärkung der
Reaktion beabsichtigt worden.
8.
Zur Farbentwicklung wurde ebenfalls der APAAP-Kit benutzt. Beim
Chromogen-Substrat handelte es sich um Neufuchsin. Die endogene AP
wurde durch Zugabe von Levamisol (0,2 mmol), ebenfalls im APAAP-Kit
enthalten, geblockt. Die Inkubationszeit betrug 4 x 5 Minuten, wobei
zwischendurch Spülvorgänge mit Puffer stattfanden.
9.
Die Gegenfärbung erfolgte mit Mayers-Hämatoxylin für 2 Minuten.
Anschließend wurden die Präparate erst in Puffer und dann in Aqua dest.
gebläut.
10. Der abschließende Schritt wurde erneut manuell durchgeführt. Hierbei
wurden die Schnittpräparate in aufsteigender Alkoholreihe dehydriert.
Danach wurden die Schnitte über Xylol mit Eindeckfolie (Eindeckautomat
der Firma Vogel) abgedeckt.
- 46 -
Material und Methoden
2.2.3 Auswertung aller Präparate
Die
Auswertung
sowohl
der
histomorphologischen
als
auch
der
immunhistochemischen Schnitte erfolgte mit einem Lichtmikroskop (Axioskop, Carl
Zeiss, Jena). Die in dieser Arbeit vorgestellten Abbildungen wurden mit Hilfe einer
CCD-Kamera
aufgenommen
und
unter
Anwendung
von
Diskus-
Bildbearbeitungsprogrammen am Computer erstellt. Die im Abschnitt Material
vorgeführten Tabellen und Graphiken entstanden mit Hilfe des Programms Excel für
Windows.
2.2.3.1
Auswertung immunhistochemischer Reaktionen mit dem Marker
CD-31 / Mikrogefäßdichte
Die quantitative Analyse der tumorassoziierten Mikrogefäße wurde bei 47
aggressiven Fibromatosen und 11 Palmarfibromatosen durchgeführt. Nach
vorgegebener Definition war der Nachweis eines sichtbaren Lumens der analysierten
Mikrogefäße nicht notwendig (Weidner et al. 1991; Vermeulen et al. 1996). Jede
spezifisch immunreaktiv positive Zelle wurde als Kapillarstruktur gewertet und
gezählt. Es erfolgte ausschließlich eine Messung von tumorassoziierten Kapillaren,
wobei darauf geachtet wurde, dass keine Hämorrhagien oder Degenerationsareale
enthalten wurden. Die flächenmäßige Bestimmung der markierten Endothelien
erfolgte bei 100facher Vergrößerung (Objektiv 10x, Okular 10x) in einem Feld der
Größe von 2,84 mm². Die Analyse der Gefäßstrukturen erfolgte in den Arealen der
stärksten Mikrovaskularisierungsdichte („neovascular hot-spots“). Pro Tumorfall
wurde jeweils ein Schnitt ausgewertet. Dabei wurden stets drei für den Tumor
repräsentative Messfelder beobachtet.
Aus der in diesen drei Arealen sich ergebenden Anzahl der Kapillarstrukturen wurde
anschließend der arithmetische Mittelwert gebildet. Die Bestimmung der
intratumoralen Mikrogefäßdichte („intratumoral microvessel density“) (IMD)
erfolgte aus der errechneten Gefäßanzahl bei 100facher Vergrößerung bezogen auf
das Gesichtsfeld von 2,84 mm².
- 47 -
Material und Methoden
2.2.3.2 Auswertung der immunhistochemischen Reaktionen mit dem Marker
MiB-1
Alle in dieser Arbeit untersuchten aggressiven und superfiziellen Fibromatosen
wurden auf ihre proliferative Aktivität hin analysiert. Die Analyse der proliferativen
Aktivität erfolgte mit Hilfe des monoklonalen Antikörpers MiB-1. Dabei wurde
jedes Schnittpräparat bei 400facher Vergrößerung betrachtet. Durch Verschieben des
Objektträgers wurde nach den ausschließlich sich im Tumor befindenden 3
repräsentativsten Gesichtsfeldern Ausschau gehalten. Unter den repräsentativen
Gesichtsfeldern sind in diesem Falle die sogenannten „hot-spots“ zu verstehen, also
Felder, welche die meisten positiven Zellen aufzeigten. Die Stärke der nukleären
Reaktion wurde dabei nicht berücksichtigt. In jedem der 3 Gesichtsfelder wurde der
prozentuale Anteil der MiB-1 positiven Zellen ermittelt und anschließend aus den 3
gegebenen Werten der arithmetische Mittelwert errechnet.
Für die statistische Auswertung der Gewebeproben der aggressiven Fibromatose
wurden die endgültigen Werte der 33 erfassten Tumoren berücksichtigt. Aus diesen
33 Werten wurde sowohl der arithmetische Mittelwert, welcher bei 2,24% lag und
der Median, mit dem Wert von 0,33% errechnet. Anschließend wurde ein Score
angelegt, welcher sich an dem ermittelten Median orientierte. Die Einteilung wurde
folgendermaßen vorgenommen: Anteil der positiv markierten Zellen im Verhältnis
zu den negativen Zellen:
•
1⇒
< oder = 0,33% positive Zellen
•
2⇒
> 0,33% positive Zellen
Viele der untersuchten Gewebsschnitte wiesen am Rand Anteile der Epidermis auf,
hiervon betroffen waren fast alle superfiziellen Fibromatosen, aber auch zahlreiche
aggressive Fibromatosen. Dabei zeigten die proliferierenden Keratinozyten der
germinativen Schicht ein deutliches positives Reaktionsprodukt mit dem
angewandten monoklonalen Antikörper MiB-1 als endogene Kontrolle.
- 48 -
Material und Methoden
2.3 Statistische Auswertung
Gegenstand der statistischen Analyse war der Zeitpunkt des Auftretens des ersten
Rezidivs der aggressiven Fibromatosen in Abhängigkeit von bestimmten Faktoren.
Bezüglich aller untersuchten Parameter wurde die Population, in jeweils 2
Subgruppen unterteilt. Es wurden Überlebenszeitfunktionen mit der Prozedur PROC
LIFETEST mit Hilfe des Programms SAS/STAT Version 6 geschätzt. Zur Analyse
des Einflusses der unterschiedlichen Faktoren auf die Zeit bis zum Eintreten des
ersten Rezidivs wurden die Unterschiede zwischen den Überlebensfunktionen
untersucht. Mit Hilfe des Log-Rank-Tests wurden potentielle Unterschiede auf
Signifikanz getestet. Die Überlebensfunktionen gelten als signifikant unterschiedlich,
wenn der p-Wert des Long-Rank-Tests kleiner oder gleich 0,05 beträgt.
Zur besseren Einschätzung der Beeinflussung durch diese Faktoren wurden für die
einzelnen Variablen Survival-Funktionen geschätzt (Cox & Oakes 1984; Miller
1994; Parmer & Machin 1995).
Da es sich bei der vorliegenden Analyse um eine Datenerhebung mit
zurückverlegtem Beginn handelt, wird von einer historischen Kohortenstudie
gesprochen (Kruenbrock & Schach 1995). Patienten, die im Beobachtungszeitraum
kein Rezidiv entwickelt haben oder vorzeitig aus der Studie entfielen, wurden als
zensiert betrachtet.
- 49 -
Ergebnisse
3 ERGEBNISSE
3.1 Ergebnisse zu Patientendaten
3.1.1 Ergebnisse zu Patientenalter und Geschlechtsverteilung im
Gesamtkollektiv
Beim Patientenkollektiv der aggressiven Fibromatosen handelte es sich um 22
Frauen und 11 Männer. Das Alter dieser Patienten reichte von 19 bis zu 77 Jahren.
Der Mittelwert des Alters betrug dabei 45,9 Jahre, der Altersmedian lag bei 45
Jahren. Bei allen 33 Patienten konnten klinische Daten erhoben werden.
Bei dem Patientenkollektiv der Palmarfibromatosen handelte es sich um 3 Frauen
und 8 Männer. Das Alter dieser Patienten reichte von 47 bis zu 62 Jahren.
Die untersuchten Narben entstammten von 5 Frauen und 3 Männern.
3.1.2 Geschlechtsverteilung bei Patienten mit aggressiven Fibromatosen
Das folgende Säulendiagramm liefert eine Darstellung der Geschlechtsverteilung der
aggressiven Fibromatosen. Bei diesem Patientengut handelte es sich um 22 Frauen
und 11 Männer (Männer : Frauen = 1 : 2).
Geschlechtsverteilung
Anzahl der Patienten
25
20
15
10
5
0
weiblich
Abb. 7:
männlich
Graphische Darstellung der Geschlechtsverteilung bei 33 Patienten mit
aggressiven Fibromatosen.
- 50 -
Ergebnisse
3.1.3 Altersverteilung bei Patienten mit aggressiven Fibromatosen
Die folgende Graphik zeigt die Altersverteilung der Patienten mit aggressiven
Fibromatosen. Es wurden jeweils Einteilungen in Dekaden vorgenommen.
Anzahl der Patienten
Altersverteilung
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
11 bis 20
Jahre
Abb. 8:
21 bis 30
Jahre
31 bis 40
Jahre
41 bis 50
Jahre
51 bis 60
Jahre
61 bis 70
Jahre
71 bis 80
Jahre
Graphische Darstellung der Altersverteilung bei 33 Patienten mit
aggressiven Fibromatosen.
Bei der Darstellung fällt auf, dass sich bei der Altersverteilung zwei Gipfel ergeben.
Diese liegen jeweils in der vierten mit jeweils 10 Tumoren und in der sechsten
Lebensdekade mit jeweils 8 Tumoren.
- 51 -
Ergebnisse
3.1.4 Geschlechtsverteilung bei Patienten mit Morbus Dupuytren
Die folgende Graphik präsentiert die Geschlechtsverteilung der Patienten mit
Morbus Dupuytren. Betroffen waren 3 Frauen und 8 Männer (Frauen : Männer =
1 : 2,7).
Geschlechtsverteilung
8
Anzahl der Patienten
7
6
5
4
3
2
1
0
weiblich
Abb. 9:
männlich
Graphische Darstellung der Geschlechtsverteilung bei 11 Patienten mit
Morbus Dupuytren.
3.1.5 Altersverteilung bei Patienten mit Morbus Dupuytren
Dieses Säulendiagramm legt eine Übersicht zur Altersverteilung der Patienten mit
Morbus Dupuytren dar. Auch hier wurde das Alter in 10-Jahresklassen unterteilt. Da
jeder Patient älter als 40 Jahre alt war, fängt das Diagramm erst mit der Säule
„41 bis 50 Jahre“ an.
Altersverteilung
Anzahl der Patienten
5
4
3
2
1
0
41 bis 50 Jhre
Abb. 10:
51 bis 60 Jahre
61 bis 70 Jahre
Graphische Darstellung der Altersverteilung bei 11 Patienten mit
Morbus Dupuytren.
- 52 -
Ergebnisse
3.2 Klinisch-pathologische Daten von 33 aggressiven Fibromatosen
Für die Analyse der klinisch-pathologischen Daten der aggressiven Fibromatosen
wurden folgende Faktoren berücksichtigt: Alter und Geschlecht des Patienten,
Tumorgröße, Tumorlokalisation, Resektionsstatus des Tumors und über die
Tumorresektion hinausgehende zusätzliche Therapie.
Für die statistische Auswertung wurden von den insgesamt 47 aggressiven
Fibromatosen der 33 Patienten nur 33 Tumoren erfasst. Dabei handelte es sich um
jeweils einen Tumor eines Patienten. Im Falle der Patienten, von denen
Mehrfachrezidive vorhanden waren, - in diesem Untersuchungsgut waren es 8
Patienten - wurde für die statistische Auswertung, chronologisch betrachtet, jeweils
der erste Tumor erfasst. Bezüglich des Alters und des Geschlechts wurden bereits
oben im Text Graphiken aufgeführt. Die folgenden Angaben beziehen sich auf die
für die in der statistischen Auswertung erfassten 33 Tumoren.
3.2.1 Tumorgröße
Die Tumorgröße reichte von 1 cm bis zu 13 cm. Der Mittelwert lag bei einer
Tumorgröße von 5,96 cm, der Median betrug 5,5 cm. Für die statistische Auswertung
wurde ein Mittelmaß von 5 cm angesetzt. Tumoren mit einer Größe kleiner oder
gleich 5 cm wurden mit der Ziffer 1 kodiert, Tumoren deren Größe über 5 cm betrug,
wurden mit der Ziffer 2 kodiert. Die einzelnen Tumorgrößen als auch die zugehörige
Kodierung sind der Tabelle 4 zu entnehmen. Dabei waren 16 (48,5%) der 33
Tumoren kleiner oder gleich 5 cm und die restlichen 17 (51,5%) Tumoren waren
größer als 5 cm.
3.2.2 Tumorlokalisation
4 der 33 Tumoren waren als abdominale Desmoide zu kennzeichnen. Die übrigen 29
Tumoren gehörten zur Gruppe der extraabdominalen Desmoide. Für die statistische
Auswertung wurde jedoch die Unterteilung in „Tumoren lokalisiert im
Extremitätenbereich“ und „Tumoren lokalisiert im Stammbereich“ vorgenommen.
Hierbei ergab sich die folgende Konstellation: 19 (57,6%) Tumoren waren in die
Gruppe der Extremitäten-Tumoren und 14 (42,4%) Tumoren in die Gruppe der
Stamm-Tumoren klassifiziert. Die häufigste Einzellokalisation war der SchulterOberarmbereich mit insgesamt 11 (33,3%) Tumoren. (siehe Abbildung 11).
- 53 -
Abb. 11:
Ergebnisse
Anatomische Verteilung der aggressiven Fibromatosen bei 33 Patienten.
3.2.3 Resektionsstatus
In Anlehnung an die TNM-Klassifikation maligner Tumoren der UICC (Union
Internationale Contre le Cancer) (Wittekind et al. 2002) wurde der Resektionsstatus
wie folgt eingeteilt:
•
R0 ⇒
Resektionsränder frei von Tumorgewebe
•
R1 ⇒
mikroskopisch Resttumor vorhanden
•
R2 ⇒
makroskopisch Resttumor vorhanden
Als R0 wurden 4 (12,1%) der 33 Tumoren eingestuft. Einen Resektionsstatus von R1
besaßen 21 (63,6%) und einen Resektionsstatus von R2 besaßen 8 (24,2%) Tumoren
der 33 aggressiven Fibromatosen. Für die statistische Auswertung wurden, aufgrund
der geringen Anzahl, die als R0-klassifizierten aggressiven Fibromatosen gemeinsam
mit
den
als
zusammengefasst.
R1-diagnostizierten
Desmoidtumoren
in
einer
Subgruppe
- 54 -
Ergebnisse
3.2.4 Adjuvante Therapie
Als einzige adjuvante Therapie wurde eine Bestrahlung angewandt. Bei 4 (12,1%)
der 33 Patienten konnten jedoch aus den Krankenakten keine sicheren Angaben
bezüglich einer adjuvanten Therapie erhoben werden.
11 (33,3%) der 33 Patienten erhielten zusätzlich zur Operation eine Radiatio, bei 18
(54,5%) der 33 Patienten wurde keine weiterführende Therapie durchgeführt.
3.3 Ergebnisse der lichtmikroskopischen Untersuchungen
Da die statistische Untersuchung der aggressiven Fibromatosen 33 Tumoren erfasste,
werden sich nun die aufgeführten Ergebnisse nur auf diese 33 Tumoren beziehen.
Erst nach Vorstellung der statistischen Ergebnisse werden die restlichen 14
aggressiven Fibromatosen vergleichend herangezogen.
3.3.1 Histopathologisches Erscheinungsbild der aggressiven Fibromatosen
Ausnahmslos
alle
untersuchten
Gewebsschnitte
zeigten
die
aggressiven
Fibromatosen als aus langen, teils welligen Faszikeln oder Bündeln aufgebaute
Tumoren. Dabei setzten sich die einzelnen Bündel aus länglichen spindelförmigen
Zellen zusammen, welche von Kollagenfasern umgeben waren. Es konnten ebenfalls
in allen Desmoidtumoren zwei unterschiedliche Arten von Zellen charakterisiert
werden. Zum einen gab es Zellen mit großen hellen Kernen, in welchen die
Kernkörperchen deutlich zu erkennen waren und zum anderen wurden auch Zellen
beobachtet, mit kleinen sehr dunklen und dichten Kernen, in welchen die Nukleolen
nicht sichtbar waren. Auffallende Atypien oder atypische Kernteilungsfiguren waren
in keiner der Gewebeproben dokumentiert worden. Desgleichen unterschieden sich
auch die Faszikel voneinander, und zwar in ihrer Zelldichte. Es waren sowohl
Faszikel nachzuweisen mit enorm dichter Zellanzahl als auch Faszikel, welche nur
eine sehr geringe Zellanzahl aufwiesen. Diese verschiedenen Bündel waren
disseminiert nebeneinander anzutreffen. Zudem konnte in allen Gewebsschnitten
(100%) eine tentakelartige Infiltration der aggressiven Fibromatosen in das
umgebende Gewebe dokumentiert werden. Vor allem in der Peripherie zeigten
eingeschlossene Zellen oft auffallende Regenerationsphänomene mit dichtgelagerten
- 55 -
Ergebnisse
zahlreichen Kernanschnitten. Hinsichtlich der Tumortopographie konnten keine
histologischen Unterschiede festgestellt werden.
a)
Abb. 12:
b)
Histologisches Erscheinungsbild eines Desmoids der linken lateralen
Thoraxwand in der HE-Färbung.
a) Übersicht des typischen faszikelförmigen Wachstumsmusters des
Desmoids.
b) Stärkere Vergrößerung mit Präsentation der charakteristischen zwei
Arten von Tumorzellkernen: spindelige Tumorzellen mit großen
hellen Kernen und deutlichen Nukleolen, zudem Tumorzellen mit
kleinen sehr dunklen und dichten Kernen und nicht sichtbaren
Nukleolen. Oberes Bildteil: einzelne typische Mitosefigur.
U-Nummer: E20727/99, weiblich, 42 Jahre.
3.3.2 Histopathologisches Erscheinungsbild der superfiziellen Fibromatosen
Die superfiziellen Fibromatosen unterschieden sich in vielen Fällen nicht nur
untereinander, sondern es wurden auch verschiedenartige Areale innerhalb eines
Präparates vorgefunden. Insgesamt konnten 3 verschiedene Erscheinungsformen
dokumentiert werden. Es fanden sich zum einen sehr zellreiche Bezirke mit Bündeln
aus plumpen Zellen mit spindelförmigen Kernen. Die ineinander verwobenen Bündel
waren von in sehr geringer Menge an Kollagenfasern umgeben. Zum anderen
konnten Areale mit einer mittleren Zelldichte und sowohl plumperen als auch
schlankeren Zellen mit einem elongierten Zellkern beobachtet werden. Diese
weniger zellreichen Bündel waren ebenfalls von Kollagenfasern umgeben, die aber
in diesen Arealen in größerer Menge auftraten. Letztendlich konnten auch in einigen
- 56 -
Ergebnisse
wenigen Präparaten Areale vorgefunden werden, welche sehr zellarm, dafür aber
sehr reich an Kollagenbündeln waren.
a)
Abb. 13:
b)
Histologisches Erscheinungsbild einer superfiziellen Fibromatose der
linken Handfläche in der HE-Färbung.
a) Übersicht aus einem Knoten der Proliferationsphase mit runden und
ovalen Kernen und nur randständig erkennbarer Kollagensubstanz.
b) Ausschnittsvergrößerung eines repräsentativen zellreichen Knotens
der Proliferationsphase mit dicht aneinander gelagerten
Myofibroblasten mit großen Kernen und deutlichen Nukleolen.
Interzellulär findet sich vorwiegend Kollagen des Typs III.
U-Nummer: E4095/91, weiblich, 60 Jahre.
3.3.3 Histopathologisches Erscheinungsbild der Narben
Lichtmikroskopisch stellten sich die Narben als Gewebe mit einer mittleren
Zelldichte dar. Die Zellen wiesen wie die aggressiven und superfiziellen
Fibromatosen spindelförmige Kerne auf. Umgeben waren die Zellen von Verbänden
aus locker bis dicht zueinander angeordneten Kollagenfasern.
- 57 -
Ergebnisse
3.4 Nukleolenanzahl
3.4.1 Nukleolenanzahl in den Zellen der aggressiven Fibromatosen
Durchgängig in fast allen untersuchten Gewebsschnitten der aggressiven
Fibromatosen waren stets mehr als ein Nukleolus pro Zelle anzutreffen. In den
meisten Fällen wurden pro Zelle 2 bis 3 Nukleolen beobachtet. 16 (48,5%) der 33
aggressiven Fibromatosen wiesen Tumorzellen mit meist 1 bis zu 2 Nukleolen auf. 2
(6,1%) der Tumoren waren vorwiegend durch Zellen mit 1 bis 3 Nukleolen vertreten.
13 (39,4%) aggressive Fibromatosen zeigten Zellen, welche hauptsächlich 2 bis 3
Nukleolen besaßen. In den restlichen 2 (6,1%) Tumoren wurden Zellen gefunden, die
im Besitz von zwischen 2 und 4 Nukleolen waren.
In 19 (57,6%) dieser Tumoren wiesen die Zellen unabhängig von der in ihnen
auftretenden Nukleolenanzahl einen stets prominenten durchschnittlich 2-3 µm
großen Nukleolus auf. Die übrigen sich in der gleichen Zelle befindenden Nukleolen
waren dagegen viel kleiner.
3.4.2 Nukleolenanzahl in den Zellen des Morbus Dupuytren
9 (81,8%) der 11 superfiziellen Fibromatosen wiesen Zellen auf mit einer Anzahl an
Nukleolen zwischen 1 und 2. Die restlichen 2 (18,2%) superfiziellen Fibromatosen
waren im Besitz von Zellen mit 2 bis 3 Kernkörperchen pro Zelle.
3.4.3 Nukleolenanzahl in den Zellen der Narben
2 (22,2%) der 9 Narben zeigten Zellen mit vorwiegend einem Nukleolus. 4 (44,4%)
Narben waren von Zellen vertreten, die im Besitz von einem bis zu 2
Kernkörperchen waren. Eine (11,1%) Narbe hatte vorwiegend Zellen mit 2
Nukleolen und die restlichen 2 (22,2%) Narben besaßen Zellen mit einer Anzahl an
Kernkörperchen zwischen 1 und 3.
- 58 -
Ergebnisse
3.5 Mitosen
3.5.1 Mitosefiguren in aggressiven Fibromatosen
In den 33 untersuchten Tumoren wurden folgende Ergebnisse hinsichtlich der
Anzahl von Mitosefiguren erzielt:
23 (69,7%) Tumoren wiesen keine Mitosefiguren auf. In 9 (27,3%) Tumoren fand
sich eine einzige Mitose und ein (3%) Tumor wies 3 Mitosen in den untersuchten 50
Gesichtsfeldern auf. Es wurden keine atypischen Mitosen nachgewiesen.
3.5.2 Mitosefiguren im Morbus Dupuytren
In den 11 untersuchten superfiziellen Fibromatosen wurden hinsichtlich der Anzahl
von Mitosefiguren folgende Ergebnisse erzielt:
9 (81,8%) Palmarfibromatosen wiesen keine Mitose auf. In 2 (18,2%) Tumoren
wurde 1 Mitose in den untersuchten 50 Gesichtsfeldern gefunden. Atypische Mitosen
konnten nicht beobachtet werden.
3.5.3 Mitosefiguren in Narben
4 (44,4%) der insgesamt 9 untersuchten Narben waren von ihrer Fläche her zu klein,
um 50 Gesichtsfelder beurteilen zu können. Bei diesen Narben wurde die Anzahl der
Mitosen auf die Anzahl der untersuchten Felder angegeben und auf 50 Gesichtsfelder
umgerechnet:
2 (22,2%) Narben wiesen 5 Mitosen auf, 2 (22,2%) Narben wiesen 7 Mitosen auf,
eine (11,1%) Narbe wies 11 Mitosen auf, eine (11,1%) Narbe wies 13 Mitosen auf,
eine (11,1%) Narbe wies 17 Mitosen auf und 2 (22,2%) Narben wiesen 21 Mitosen
auf. Atypische Mitosen sind nicht festgestellt worden.
- 59 -
Ergebnisse
3.6 Erythrozytenextravasate
Die Analyse der bearbeiteten Gewebsschnitte wies in vielen Fällen Einblutungen in
den Geweben auf, die an zahlreichen roten Blutkörperchen deutlich zu erkennen
waren. Im Folgenden werden die Ergebnisse zu diesem Aspekt dargestellt.
3.6.1 Erythrozytenextravasate in aggressiven Fibromatosen
In 26 (78,8%) der 33 aggressiven Fibromatosen konnten Extravasate roter
Blutkörperchen nachgewiesen werden. In 4 (15,4%) dieser 26 Fälle waren diese
Extravasate zum Teil enorm stark ausgeprägt. In 7 (21,2%) der 33 Tumoren konnten
keine Erythrozytenextravasate festgestellt werden.
3.6.2 Erythrozytenextravasate im Morbus Dupuytren
In 10 (90,9%) der 11 superfiziellen Fibromatosen wurden Extravasate roter
Blutkörperchen in dem erkrankten Gewebe beobachtet. In der Hälfte (50%) dieser
Fälle traten die Extravasate jedoch nur geringgradig in Erscheinung, d. h. die
disseminiert verteilten Erythrozyten waren nur an einigen wenigen Stellen in den
Fibromatoseknötchen und in sehr geringer Anzahl vorhanden. Eine superfizielle
Fibromatose (9,1%) wies keine Erythrozytenextravasate auf.
3.6.3 Erythrozytenextravasate in Narben
In 4 (44,4%) der 9 untersuchten Narben waren Blutextravasate zu beobachten. In
allen 4 Fällen handelte es sich um sehr gering ausgeprägte Extravasate. Die roten
Blutkörperchen waren in geringer Anzahl und nur an wenigen Stellen vorhanden.
Die übrigen 5 (55,6%) Narben wiesen keine Erythrozytenextravasate auf.
- 60 -
Ergebnisse
3.7 Entzündungsinfiltrate
Bei der lichtmikroskopischen Untersuchung der Gewebsschnitte waren in vielen
Fällen Entzündungsinfiltrate in dem erkrankten Gewebe vorhanden.
Im Folgenden werden die Ergebnisse hinsichtlich dieses Aspektes dargelegt.
3.7.1 Entzündungsinfiltrate in aggressiven Fibromatosen
In 18 (54,5%) der 33 untersuchten aggressiven Fibromatosen waren stellenweise
Entzündungsinfiltrate
zu
beobachten.
Die
Entzündungsinfiltrate
bestanden
vorwiegend aus Ansammlungen von Lymphozyten. In 2 (11,1%) dieser 18 Fälle
waren
die
Entzündungsinfiltrate
stärkergradig
entwickelt.
Die
zahlreichen
Lymphozyten waren überwiegend am Rande der Fibromatosen zum umgebenden
Gewebe zu beobachten, doch auch inmitten der Tumormassen konnten
Lymphozytenaggregate dokumentiert werden. Diese waren jedoch eher selten und in
geringerem Ausmaß vorhanden. In 15 (45,5%) Tumoren konnten keine
Entzündungsinfiltrate nachgewiesen werden.
3.7.2 Entzündungsinfiltrate im Morbus Dupuytren
In 3 (27,3%) der 11 superfiziellen Fibromatosen konnten Lymphozytenansammlungen
dokumentiert
werden.
Diese
Fibromatosen
wiesen
die
Ansammlungen in sehr geringem Maße und lokalisiert in der Peripherie zellreicher
Areale auf. In den restlichen 8 (72,7%) Fällen wurden keine Lymphozytenaggregate
gefunden.
3.7.3 Entzündungsinfiltrate in Narben
In 5 (55,6%) der 9 Narben waren Entzündungsinfiltrate zum Vorschein getreten. In 2
(40%) dieser 5 Fälle konnten zusätzlich Riesenzellen vom Fremdkörper-Typ
nachgewiesen werden. Die übrigen 4 (44,4%) Narben waren frei von
Entzündungsinfiltraten.
- 61 -
a)
Abb. 14:
Ergebnisse
b)
a) Mikrofotogramm einer aggressiven Fibromatose aus dem linken
Oberschenkel in der HE-Färbung. Hervorgehoben erkennbar ist hier
das Auftreten von Tumorzellkernen mit teilweise bis zu 3
vorkommenden Nukleolen. U-Nummer: E502/96, weiblich, 41 Jahre.
b) Detailvergrößerung aus einem zellreichen Knoten eines Morbus
Dupuytren der linken Handfläche in der HE-Färbung mit
Darstellung myofibroblastärer Tumorzellkerne mit teilweise multipel
auftretenden Nukleolen. U-Nummer: E4095/01, weiblich, 60 Jahre.
a)
b)
Mitosefigur
Mitosefigur
Abb. 15:
a) Mikrofotogramm mit solitärer Mitose im Desmoidtumor eines
rechten Unterschenkels in der HE-Färbung.
U-Nummer: E23735/93, männlich, 32 Jahre.
b) Detailaufnahme mit Mitose eines Desmoidtumors im Bereich der
linken Schulter in der HE-Färbung.
U-Nummer: E23776/95, männlich, 58 Jahre.
- 62 -
a)
Abb. 16:
Ergebnisse
b)
a) und b)
Übersichtsbild mit Ausschnittsvergrößerung einer
aggressiven Fibromatose des rechten Schulteroberarmbereichs in der HE-Färbung. Multiple Einblutungen in den
Tumor im Bereich von Gefäßen.
U-Nummer: E18360/94, weiblich, 51 Jahre.
a)
Abb. 17:
b)
a) Übersichtsbild eines Desmoidtumors im Bereich des Mons pubis in
der HE-Färbung. Anschaulich erkennbar ist die Nähe von
Einblutungen zu dem naheliegenden Gefäß.
U-Nummer: E18720/00, weiblich, 43 Jahre.
b) Ausschnittsvergrößerung eines Desmoidtumors der rechten lateralen
Thoraxwand in der HE-Färbung. Demonstration des vereinzelten
Vorkommens von mehrkernigen Fremdkörperriesenzellen in den
aggressiven Fibromatosen.
U-Nummer: E23796/98, weiblich, 41 Jahre.
- 63 -
Ergebnisse
3.8 Entwicklung der aggressiven Fibromatosen im Rahmen einer Gravidität
Es ließ sich aggressive Fibromatose vom abdominalen Typ auch in Verbindung zur
Gravidität belegen. Das Patientengut der aggressiven Fibromatose umfasste 22
Frauen. 3 (13,6%) dieser Frauen waren von der aggressiven Fibromatose vom
abdominalen Typ betroffen. Bei 2 (66,7%) der 3 Frauen kam es zur Entwicklung des
Tumors im Rahmen einer Schwangerschaft. Beim Vergleich aller abdominaler
aggressiver Fibromatosen sind keine histologischen Unterschiede zwischen den
Desmoiden, welche im Rahmen der Schwangerschaft und den Desmoiden, die ohne
erkennbare Ursache entstanden, festgestellt worden.
3.9 Multizentrische und familiäre aggressive Fibromatosen
In einem der 33 Fälle konnte ein multizentrisches Erscheinen der aggressiven
Fibromatosen nachgewiesen werden. Es handelte sich in diesem Fall um eine
Patientin, welche sowohl extraabdominale als auch abdominale Desmoide aufwies.
Die topographische Verteilung dieser Tumoren setzt sich wie folgt zusammen: linke
und rechte laterale Thoraxwand, linker Musculus rectus abdominis und Mons pubis.
Die Patientin entwickelte im Jahre 1980 zum ersten mal eine aggressive Fibromatose
im
Bereich
des
linken
Musculus
rectus
abdominis.
Im
Rahmen
einer
Schwangerschaft im Jahre 1984 kam es zum ersten Rezidiv dieses Tumors im
besagten Gebiet. Das zweite Rezidiv folgte dann im Jahre 1986. Ca. 10 Jahre später,
also 1996, entwickelte die Patientin die aggressive Fibromatose im Bereich der
linken Thoraxwand. Zwei Jahre später rezidivierte der Tumor an dieser Stelle. 1999
tauchte die aggressive Fibromatose bei der Patientin im Bereich des Mons pubis auf.
Im darauffolgenden Jahr wurde die rechte laterale Thoraxwand von dem Tumor
befallen. Gleichzeitig war diese Patientin die einzige Person dieser Arbeit, bei
welcher das Auftreten dieser Tumorentität wahrscheinlich auch familiär vorkam. Aus
klinischen Akten, Telefonaten mit dem Hausarzt und Untersuchung von
Gewebebiopsien des Sohnes, konnte ein fibröser Tumor auch beim Sohn der
Patientin diagnostiziert werden.
- 64 -
Ergebnisse
3.10 Morphologie nach Gore-Tex-Implantation
Ein sehr auffallendes Phänomen konnte bei der Fibromatose einer Patientin
beobachtet werden, welche im Rahmen der ersten Therapie des Primärtumors ein
Gore-Tex-Implantat eingesetzt bekommen hat. Von dieser Patientin stand der
Analyse dieser Primärtumor zur Verfügung. Es handelte sich um einen
Desmoidtumor lokalisiert im Bereich des linken Musculus rectus abdominis. Die
Eingangs-Nummer dieses Desmoids lautet E756/00. Das besondere an diesem Fall
war, dass das Implantat eine Art Abgrenzung zum Tumorgewebe geschaffen hatte.
Das Tumorgewebe konnte nur noch auf der einen Seite des Implantates vorgefunden
werden, wobei die gegenüberliegende Seite frei vom Tumorgewebe war. Dabei
wuchs der Tumor auf der Tumorseite bis zum Implantat, hatte aber die Barriere,
welche durch das Implantat gebildet wurde, nicht durchgebrochen. (siehe Abbildung
18).
- 65 -
a)
b)
c)
d)
Ergebnisse
250 µm
Abb. 18:
Histologie einer aggressiven Fibromatose des linken Musculus rectus
abdominis nach Einpflanzung eines Gore-Tex-Implantats in der HEFärbung.
a) und b)
Übersichtsbilder zur Veranschaulichung der Ausbildung
einer Barriere durch das Implantat für das
Fibromatosewachstum.
c) und d)
Zwei Ausschnittsvergrößerungen des Gore-Tex-Implantats, in
Abbildung d) eine Detailaufnahme der im Umbau
befindlichen Implantatstruktur.
U-Nummer: E756/00, weiblich, 25 Jahre.
- 66 -
Ergebnisse
3.11 Hämosiderinablagerungen
3.11.1 Hämosiderinablagerungen in aggressiven Fibromatosen
Bei der Auswertung der eisengefärbten Gewebsschnitte der insgesamt 33
untersuchten aggressiven Fibromatosen wurden folgende Ergebnisse erzielt. Die
errechneten arithmetischen Mittelwerte der 3 repräsentativen Gesichtsfelder pro
Gewebsschnitt reichen von 0 bis zu 26 Hämosiderin-speichernden Makrophagen.
Der Median, welcher sich aus den 33 errechneten einzelnen Mittelwerten ergibt, liegt
bei 0. Der Mittelwert der 33 errechneten Mittelwerte liegt bei 1,74. Folgende
Ergebnisse wurden erzielt: 18 (54,5%) Fibromatosen zeigten keine Hämosiderinspeichernden Makrophagen, 10 (30,3%) Desmoide zeigten bis zu 2 Hämosiderinspeichernde Makrophagen, 2 (6,1%) Tumoren wiesen zwischen 2 und 4
Hämosiderin-speichernde Makrophagen auf und in jeweils einer (3%) Fibromatose
konnten 5,33; 9,67 und 26 Hämosiderin-speichernde Makrophagen dokumentiert
werden.
Das nachfolgende Säulendiagramm liefert eine Übersicht über die 33 berechneten
Mittelwerte
für
Hämosiderin-speichernde
Makrophagen
in
aggressiven
Fibromatosen.
Mittelwertverteilung eisenpositiver Zellen
18
Anzahl der Patienten
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0
Abb. 19:
>0 bis 2
>2 bis 4
>4 bis 6
>6 bis 8
>8 bis 10
>10 bis 25
26
Verteilung Hämosiderin-speichernder Makrophagen in aggressiven
Fibromatosen von insgesamt 33 Patienten.
- 67 -
Ergebnisse
3.11.2 Hämosiderinablagerungen im Morbus Dupuytren
Für die 11 Gewebsschnitte der resezierten knotigen Strukturen bei Morbus
Dupuytren ergaben sich folgende Resultate. Pro Gewebsschnitt wurde ein
arithmetischer Mittelwert aus 3 repräsentativen Gesichtsfeldern berechnet. Der
Median der 11 arithmetischen Mittelwerte liegt bei 0, der Mittelwert der 11
Mittelwerte liegt bei 17,5. Die einzelnen 11 Mittelwerte waren folgendermaßen
vertreten. Insgesamt 6 (54,5%) Gewebsschnitte wiesen eine negative Eisenreaktion
auf. Jeweils einmal (9,1%) traten folgende Mittelwerte in Erscheinung: 2,33; 11;
12,33; 23 und 30.
3.11.3 Hämosiderinablagerungen in Narben
4 (44,4%) der 9 Narben wiesen eine negative Eisenreaktion auf. Für die übrigen 5
Narben ergeben sich die folgenden Mittelwerte: 1; 1,33; 1,67; 3,33 und 3,67. Der
Median dieser Mittelwerte liegt bei 1, der Mittelwert liegt bei 1,22.
a)
Abb. 20:
b)
Ausschnittsvergrößerungen aus jeweils einer mit Berliner-Blau-Färbung
behandelten Gewebsprobe einer Narbe mit Darstellung von
Hämosiderin-speichernden Makrophagen als Residuen nach
Einblutungen; hier als blaue Zellen erkennbar.
a) Narbe aus dem linken Schulterbereich.
U-Nummer: E2952/01, weiblich, 63 Jahre.
b) Narbe aus dem Bereich der Kopfschwarte.
U-Nummer: E2067/01, männlich, 58 Jahre.
- 68 -
Ergebnisse
3.12 Faserdarstellungen (Kollagenfasern und elastische Fasern)
Die EvG-Färbung wurde in dieser Arbeit angewandt, um eine Charakterisierung der
kollagenen und der elastischen Fasern in den einzelnen Gewebeproben vornehmen
zu können. Im Folgenden werden die Ergebnisse aufgeführt.
3.12.1 Elastische Fasern in aggressiven Fibromatosen
In 6 (18,2%) der 33 aggressiven Fibromatosen konnten keine elastischen Fasern
nachgewiesen werden. Die restlichen 27 (81,8%) Tumoren wiesen deutliche
elastische Fasern auf. In allen diesen Gewebeproben wurden verschiedene
gleichzeitig
vorkommende
Formen
der
Fasern
beobachtet.
Bei
diesen
unterschiedlichen Formen konnten nachgewiesen werden:
•
solitäre kurze und breite Faserfragmente
•
solitäre kurze und schmale Faserfragmente
•
solitäre sehr feine, haarförmige längliche Fasern
•
kleine als auch große Verbände bestehend aus kurzen Faserfragmenten
•
kleine als auch große Verbände bestehend aus länglichen haarförmigen
Fasern
•
große Verbände sowohl kurzer breiter und schmaler Faserfragmente als
auch feiner länglicher Fasern
Die mikrofotographischen Dokumentationen der elastischen Fasern können den
Abbildungen 21 und 22 entnommen werden.
Es fiel auf, dass besonders um Gefäße kleine Gruppenformationen von Fasern in fast
jeder Gewebeprobe dokumentiert werden konnten. Ebenfalls auffällig war die
Tatsache, dass zunehmend viele Fasernverbände in der Nähe des den Tumor
umgebenden Gewebes vorhanden waren. Anscheinend handelt es sich hier um
Fasern, welche im Rahmen der Tumorausbreitung von dem gesunden umgebenden
Gewebe mit in den Krankheitsprozess einbezogen wurden. Demgegenüber war das
Fibromatosezentrum fast stets frei von Fasern.
- 69 -
Ergebnisse
3.12.2 Elastische Fasern im Morbus Dupuytren
In 5 (45,5%) der 11 untersuchten Geweben des Morbus Dupuytren konnten dichte
Bündelformationen bestehend aus vielen groben kurzen Fasern in zellarmen Arealen
und gleichzeitig stellenweise vorkommende längliche haarförmige Fasern in
zellreichen Arealen nachgewiesen werden. 3 (27,3%) Palmarfibromatosen bestanden
nur aus zellreichen Arealen. In diesen Gewebeproben wurden vorwiegend längliche
haarförmige Fasern beobachtet. In den restlichen 3 (27,3%) Gewebeproben wurden
viele verschiedene Faserformen in zellarmen und keine Fasern in zellreichen Arealen
beobachtet.
3.12.3 Elastische Fasern in Narben
In der EvG-Färbung konnte ein Verlust der regelrechten elastischen Faserkomplexe
im dermalen Bindegewebe mit Übergang auf die Narbenzone dokumentiert werden.
- 70 -
a)
b)
c)
d)
Abb. 21:
Ergebnisse
Mikrofotogramme unterschiedlicher elastischer Fasern einer
aggressiven Fibromatose der linken Oberschenkelregion in der EvGFärbung.
a) Verband dicht zusammengelagerter, kurzer und im Durchmesser
breiter Fasernfragmente.
b) und c)
Solitäre, längliche, vorwiegend gerade haarfeine parallel zu
den sie umgebenden Myofibroblasten verlaufende Fasern.
d) Vorzugsweise mittellange, breitere und in sich geschwungene Fasern
mit nur andeutungsweise erkennbarem parallelen Verlauf zu den
Myofibroblasten.
U-Nummer: E502/96 weiblich, 41 Jahre.
- 71 -
a)
Abb. 22:
Ergebnisse
b)
Mikrofotogramme elastischer Fasern und Kollagenfasern des Typs I
einer aggressiven Fibromatose im Bereich der rechten lateralen
Thoraxwand in der EvG-Färbung.
a) Mehrere Verbände dicht formierter, sehr kurzer, teilweise gerader
als auch geschwungener Fasernfragmente.
b) Typische lockere Anordnung zueinander parallel verlaufender
gewellter Kollagenfasern des Typs I mit nicht mehr erkennbaren
elastischen Fasern.
U-Nummer: E23796/98, weiblich, 41 Jahre.
a)
Abb. 23:
b)
Mikrofotogramme elastischer Fasern einer Fibromatose Dupuytren der
rechten Hand in der EvG-Färbung.
a) und b)
Vorwiegend breite und verschieden lange Fasern am Rande
des Fibromatoseknotens.
U-Nummer: E2377/01, männlich, 47 Jahre.
- 72 -
a)
Abb. 24:
Ergebnisse
b)
Mikrofotogramme elastischer Fasern bei Morbus Dupuytren der rechten
Hand.
a) Übersichtsaufnahme eines Fibromatoseknotens des Morbus
Dupuytren mit gering ausgeprägten elastischen Fasern am Rande
des Fibromatoseknotens.
b) Ausschnittsvergrößerung aus einem Bereich des Fibromatoseknotens mit deutlichen verschieden langen, breiteren, teilweise
gewellten elastischen Fasern als auch Faserfragmenten.
U-Nummer: E5107/01, weiblich, 69 Jahre.
a)
Abb. 25:
b)
Mikrofotogramme elastischer Fasern einer Narbe der linken Schulter.
a) Grobe sowohl längere als auch kürzere elastische Fasern am Rande
des Narbengewebes zum gesunden Gewebe.
b) Vorzugsweise zarte längliche haarförmige Fasern inmitten des
Narbengewebes.
U-Nummer: E2637/01, männlich, 51 Jahre.
- 73 -
Ergebnisse
3.13 Darstellung der Retikulinfasern
Mit Hilfe der Versilberung nach Gomorri konnten in den Gewebeproben
Retikulinfasern erkannt und beschrieben werden.
3.13.1 Retikulinfasern in aggressiven Fibromatosen
10 (30,3%) der 33 aggressiven Fibromatosen zeigten Retikulinfasern nur um Gefäße.
Im Fibromatosegewebe selbst waren keine Retikulinfasern enthalten. Bei den
übrigen 23 (69,7%) Gewebeproben konnten Retikulinfasern sowohl um Gefäße
herum angeordnet als auch im Fibromatosegewebe selbst nachgewiesen werden. Die
Retikulinfasern im Desmoidtumor stellten sich als feine zart ausgebildete längliche
Fasern oder als relativ kurze gewellte breitere Faserfragmente dar. Diese beiden
Faserarten formierten sich zu feinen Fasergeflechten oder Fasernetzen.
3.13.2 Retikulinfasern im Morbus Dupuytren
9 (81,8%) der 11 Gewebeproben bei Morbus Dupuytren wiesen deutliche
Retikulinfasern auf, welche um Gefäßränder gruppiert waren. Über diese Fasern
hinaus konnten sonst nur noch stellenweise feine zarte Retikulinnetze in zellreichen
Arealen der superfiziellen Fibromatose dokumentiert werden. 2 (18,2%) der 11
superfiziellen Fibromatosen enthielten in den zellreichen Arealen mehrere Verbände
aus kurzen breiteren Faserfragmenten. Auch hier waren viele Fasern um Gefäßränder
angeordnet.
3.13.3 Retikulinfasern in Narben
In 8 (88,9%) der 9 Narben waren keine Retikulinfasern nachzuweisen. Eine (11,1%)
Narbe besaß feine Fasern angeordnet um die Gefäße und zarte längliche und kurze
Fasern am Übergang der Narbe zum gesunden Gewebe. Im Zentrum dieser Narbe
waren jedoch keine Retikulinfasern vorhanden.
- 74 -
a)
Abb. 26:
Ergebnisse
b)
a) Mikrofotographische Dokumentation von Retikulinfasern durch die
Gomorri-Färbung. Dichtes Netz aus multiplen sehr zarten,
haarfeinen, länglichen retikulären Fasern einer aggressiven
Fibromatose im Bereich des Mons pubis.
U-Nummer: E18720/00, weiblich, 43 Jahre.
b) Retikulinfasern im Bereich eines Gefäßes einer aggressiven
Fibromatose der linken lateralen Thoraxwand mit retikulinfreiem
übrigen Tumorgewebe.
U-Nummer: E20727/99, weiblich, 42 Jahre.
a)
Abb. 27:
b)
a) Detailaufnahme eines retikulären Fasernetzes aus groben, kurzen
und breiten Fasern einer Fibromatose Dupuytren im Bereich der
rechten Hand in der Gomorri-Färbung.
U-Nummer: E2377/01, männlich, 47 Jahre.
b) Gefäß umgebende retikuläre Fasern einer superfiziellen
Fibromatose der rechten Hand in der Gomorri-Färbung.
U-Nummer: E5107/01,weiblich, 69 Jahre.
- 75 -
a)
Abb. 28:
Ergebnisse
b)
a) Dichtes Retikulinnetz aus grob gewellten, kurzen, breiten Fasern in
einer superfiziellen Fibromatose der linken Hand in der GomorriFärbung.
U-Nummer: E4095/01, weiblich, 60 Jahre.
b) Lockeres Retikulinnetz aus vorwiegend feinen, länglichen und nur
teils gewellten Fasern am Übergang einer Narbe im Bereich der
linken Schulter in das gesunde Gewebe. Mikrofotographische
Dokumentation einer Gomorri-Färbung.
U-Nummer: E2637/01, männlich, 51 Jahre.
- 76 -
Ergebnisse
3.14 Immunhistochemische Expressionsmuster
Die immunhistochemischen Expressionsmuster mit Hilfe der Marker MiB-1 und CD31 wurden nur in den Fällen der aggressiven und superfiziellen Fibromatosen
untersucht.
3.14.1 MiB-1-Expressionsmuster in aggressiven Fibromatosen
Fast die Hälfte der 33 aggressiven Fibromatosen, nämlich 16 (48,5%), waren MiB-1
negativ. Die übrigen 17 (51,5%) Desmoide zeigten zwischen 0,3% und 8,9% MiB-1
positive Tumorzellen auf einer Tumorfläche von 0,16 mm². Der Mittelwert der
Einzelergebnisse lag bei 2,24%, der Median bei 0,33% MiB-1-positiven
Tumorzellen pro 0,16 mm². Für die statistische Auswertung wurde die Einteilung
nach dem Median vorgenommen. Die genauen Angaben hierzu sind der Tabelle 4 zu
entnehmen.
3.14.2 MiB-1-Expressionsmuster in superfiziellen Fibromatosen
45,5% der untersuchten Fälle waren MiB-1-negativ. Die restlichen 54,5% zeigten
eine MiB-1-Expression zwischen 0,27% und 4,93%. Der arithmetische Mittelwert,
welcher sich aus den einzelnen Ergebnissen errechnen ließ, liegt bei 1,29%, der
Median ist bei 0,27% anzusetzen. Dabei zeigte nur eine Fibromatose den Wert von
0,27%, alle übrigen superfiziellen Fibromatosen wiesen mehrere MiB-1-positiven
Zellen auf.
3.14.3
CD-31-Expressionsmuster/Mikrogefäßdichte in aggressiven
Fibromatosen
In den untersuchten Tumorfällen konnten CD-31-positive Zellen dokumentiert
werden, wobei die durchschnittliche Gefäßdichte in den einzelnen Tumoren stark
voneinander differierte. Die einzelnen Werte reichten bis zu 218,67 Gefäßen pro 2,84
mm². Die im einzelnen ermittelten recht heterogenen Gefäßzahlen können dem
angefügten Tabellenteil entnommen werden. Aus den gesammelten Daten ergibt sich
ein Median der Mikrogefäßdichte von 116,3 Gefäßen pro 2,84 mm², der
arithmetische Mittelwert ist bei 117,1 anzusetzen. Bei der Begutachtung der
sichtbaren Gefäße im HE-gefärbten Schnitt ist das Vorkommen von zahlreichen
sowohl dünn- als auch dickwandigen Gefäßen mit unterschiedlich großen Lumina
- 77 -
Ergebnisse
aufgefallen. Ab und an wurden auch arterielle Gefäße mit hyperplasierten Wänden
dokumentiert.
3.14.4
CD-31-Expressionsmuster/Mikrogefäßdichte in superfiziellen
Fibromatosen
Jede untersuchte superfizielle Fibromatose wies CD-31-positive Zellen auf. Die
einzelnen Ergebnisse reichten dabei von 12 bis 129 Gefäßen pro 2,84 mm². Der
errechnete Mittelwert lag bei 54,2 Gefäßen, der Median bei 51,7 Gefäßen pro 2,84
mm².
a)
Abb. 29:
b)
a) und b)
Mikrofotographische Dokumentation MiB-1-positiver Zellen
in sogenannten hot-spots, Arealen mit der höchsten Dichte an
proliferierenden Zellen, in einer aggressiven Fibromatose im
Bereich des dorsalen Beckenkamms, links paravertebral.
Gleichzeitige Erfassung einer Mitosefigur im linken unteren
Bildrand des Bildes a).
U-Nummer: E14046/97, weiblich, 59 Jahre.
- 78 -
a)
Abb. 30:
Ergebnisse
b)
a) und b)
Mikrofotographische Dokumentation von CD-31-Reaktionen
zur quantitativen Mikrogefäßdichte-Bestimmung in einer
aggressiven Fibromatose im Bereich des rechten
Unterschenkels.
U-Nummer: E2184/97, männlich, 35 Jahre.
a)
Abb. 31:
b)
a) Übersichtsaufnahme eines hot-spot-Areales von CD-31-Reaktionen
zur Bestimmung der Mikrogefäßdichte in einer aggressiven
Fibromatose im Bereich des rechten Unterschenkels.
U-Nummer: E2184/97, männlich, 35 Jahre.
b) Ausschnittsvergrößerung von Mikrogefäßen einer Fibromatose
Dupuytren der rechten Hand, beurteilt mittels der rötlich
angefärbten CD-31-positiven Zellen.
U-Nummer: E2377/01, männlich, 47 Jahre.
- 79 -
Ergebnisse
3.15 Ergebnisse der statistischen Untersuchungen
3.15.1 Klinische Verlaufsdaten
Die 33 Patienten, die von der aggressiven Fibromatose betroffen waren, wurden in
einer Spannweite von 3 bis 108 Monaten nachbeobachtet. Dabei ergab sich für das
Follow-up ein Median von 38 Monaten und ein Mittelwert von 46,2 Monaten.
Im Zeitraum der Nachbeobachtung erlitten 12 (36,4%) dieser Patienten ein oder
mehrere Lokalrezidive. 5 der 12 (41,7%) betroffenen Patienten entwickelten ein
Lokalrezidiv. 2 der 12 (16,7%) betroffenen Patienten entwickelten 2 Lokalrezidive. 4
der 12 (33,3%) betroffenen Patienten entwickelten 3 Lokalrezidive und eine
Patientin (8,3%) entwickelte 3 Lokalrezidive und eine neue aggressive Fibromatose
lokalisiert an einer anderen Stelle des Körpers.
3.15.2 Prognostische Parameter
Die statistische Auswertung der Daten zur aggressiven Fibromatose diente der
Überprüfung einer eventuellen Abhängigkeit der Rezidivhäufigkeit dieses Tumors
von diversen Faktoren, das heißt der Untersuchung prognostischer Parameter. Es
wurde eine mögliche Abhängigkeit von insgesamt 9 unterschiedlichen Einflüssen
untersucht. Bei den verschiedenen Abhängigkeitsfaktoren handelte es sich um:
•
Geschlecht der Patienten
•
Alter der Patienten
•
Tumorlokalisation
•
Tumorgröße
•
Mitosenanzahl im Tumorgewebe
•
Proliferationsaktivität des Tumors
•
Gefäßdichte im Tumorgewebe
•
Resektionsstatus
•
Adjuvante Therapie in Form einer postoperativen Nachbestrahlung
Für die Auswertung wurde der Log-Rank-Test verwendet.
Aufgrund der geringen Fallzahl wurden separate Analysen mit jeweils einem
Einflussfaktor durchgeführt, um die Überlebensfunktionen schätzen zu können.
Aufgrund der geringen Anzahl von Patienten (33) in dieser Studie, ist insgesamt die
Auswertung als eine Deskription einer kleinen Studienpopulation zu betrachten. Das
- 80 -
Ergebnisse
Ergebnis der Auswertung der verschiedenen Abhängigkeitsfaktoren führt zu der
Schlussfolgerung, dass als Ausblick die Fokussierung insbesondere auf 4
Einflussgrößen, nämlich das Alter des Patienten, Mitosenanzahl im Tumorgewebe,
Gefäßdichte des Tumorgewebes und adjuvante Therapie im Sinne einer
Nachbestrahlung in einer Studie mit einem größeren Studienumfang sinnvoll wäre.
Im Folgenden werden nun alle 9 Graphiken dargestellt, welche bei der kleinen
Studienpopulation jedoch nur Hinweise, nicht aber statistische Signifikanzen auf ein
eventuelles Vorliegen einer Abhängigkeit der Rezidivhäufigkeit von einer
bestimmten Einflussgröße ergaben.
- 81 -
Ergebnisse
3.15.2.1 Patientengeschlecht
Der bei der Überprüfung des Zusammenhangs zwischen Geschlecht des Patienten
und Rezidivhäufigkeit ermittelte Log-Rank-Wert liegt bei 0,60. Es konnte somit
keine Abhängigkeit beider Größen voneinander bewiesen werden. Abbildung 32
zeigt die beiden Überlebenszeitkurven der untersuchten Gruppen.
Abb. 32:
Überlebenszeitkurven zur Darstellung des Rezidivauftritts von 33
aggressiven Fibromatosen in Abhängigkeit vom Patientengeschlecht.
- 82 -
Ergebnisse
3.15.2.2 Patientenalter
Bei der statistischen Prüfung der Bedeutung des Alters des Patienten auf die
Rezidive der aggressiven Fibromatose wird ersichtlich, dass die Wahrscheinlichkeit
für Patienten mit einem Alter unter 50 Jahren an einem Rezidiv zu erkranken höher
liegt als für ältere Patienten. Der Log-Rank-Wert liegt hier bei 0,07. Doch auch bei
diesem Ergebnis handelt es sich aufgrund der niedrigen Fallzahl dieser Analyse nur
um
einen
Hinweis
und
nicht
einen
Beweis.
Abbildung
33
stellt
die
Wechselbeziehung zwischen Patientenalter und Auftritt des Rezidivs graphisch dar.
Abb. 33:
Überlebenszeitkurven zur Darstellung des Rezidivauftritts von 33
aggressiven Fibromatosen in Abhängigkeit vom Patientenalter.
- 83 -
Ergebnisse
3.15.2.3 Tumortopographie
Bezüglich des klinisch-pathologischen Parameters „Tumortopographie“ ergab die
Analyse des Einflusses dieses Faktors auf die Rezidive der aggressiven Fibromatosen
einen Log-Rank-Wert von 0,91. Dieser enorm hohe Wert zeigt, dass kein
Zusammenhang
zwischen
dem
Parameter
„Tumortopographie“
und
des
Rezidivauftritts vorliegt. Die in der Abbildung 34 enthaltene Graphik verdeutlicht
anschaulich das Ergebnis.
Abb. 34:
Überlebenszeitkurven zur Darstellung des Rezidivauftritts von 33
aggressiven Fibromatosen in Abhängigkeit von der Tumortopographie.
- 84 -
Ergebnisse
3.15.2.4 Tumorgröße
Die Analyse der Rückwirkung der Tumorgröße auf die Lokalrezidivrate ergab einen
Log-Rank-Wert von 0,64. Dieser Wert ist zu hoch, um von einer statistischen
Signifikanz sprechen zu können. Aufgrund dessen ist kein eindeutiger Hinweis auf
eine mögliche Abhängigkeit der Rezidivrate von der Tumorgröße gegeben. Die
fehlende statistische Signifikanz spiegelt sich graphisch in Abbildung 35 wieder.
Abb. 35:
Überlebenszeitkurven zur Darstellung des Rezidivauftritts von 33
aggressiven Fibromatosen in Abhängigkeit von der Tumorgröße.
- 85 -
Ergebnisse
3.15.2.5 Mitosenanzahl
Die statistische Untersuchung liefert bei der Überprüfung der Einflussgröße
„Mitosenanzahl im Tumorgewebe“ den Hinweis, dass beim Nachweis von einer oder
mehreren Mitosen im Tumorgewebe, das Risiko eines Rezidivs höher ist, als bei
Patienten mit Desmoidtumoren ohne mitotische Aktivität. Der hierbei errechnete
Log-Rank-Wert liegt bei 0,17. (siehe Abbildung 36).
Abb. 36:
Überlebenszeitkurven zur Darstellung des Rezidivauftritts von 33
aggressiven Fibromatosen in Abhängigkeit von der Mitosenanzahl im
Tumorgewebe.
- 86 -
Ergebnisse
3.15.2.6 Proliferationsaktivität - MiB-1
Die Auswertung der Proliferationsaktivität, ermittelt mit Hilfe des monoklonalen
Antikörpers MiB-1 als eventuellen Faktor mit Einfluss auf die Lokalrezidivrate,
führte zu einem Log-Rank-Wert von 0,86. Es konnte somit kein Hinweis hinsichtlich
der Abhängigkeit der Rezidivrate von der Proliferationsaktivität erbracht werden.
Die graphische Darstellung der Überlebenszeitkurven bezüglich dieses Faktors kann
der Abbildung 37 entnommen werden.
Abb. 37:
Überlebenszeitkurven zur Darstellung des Rezidivauftritts von 33
aggressiven Fibromatosen in Abhängigkeit von der
Proliferationsaktivität des Tumors.
- 87 -
Ergebnisse
3.15.2.7 Gefäßdichte
Aus der statistischen Analyse der Überlebenszeiten in Abhängigkeit von der
Gefäßdichte des Desmoids, ermittelt anhand des Antikörpers CD-31, ist abzuleiten,
dass eine erniedrigte Gefäßdichte mit ungünstiger Prognose einhergeht. Der LogRank-Wert liegt bei 0,27. Abbildung 38 liefert die graphisch aufgeführten
Überlebenszeitkurven hinsichtlich der Gefäßdichte als möglichen Einflussfaktor auf
die Rezidivhäufigkeit der aggressiven Fibromatosen.
Die Zahl 116,3 steht für den Median der errechneten Mittelwerte der Gefäßdichte in
den untersuchten 33 aggressiven Fibromatosen.
Abb. 38:
Überlebenszeitkurven zur Darstellung des Rezidivauftritts von 33
aggressiven Fibromatosen in Abhängigkeit von der Gefäßdichte des
Tumorgewebes.
- 88 -
Ergebnisse
3.15.2.8 Resektionsstatus
Der bei der Überprüfung des Zusammenhangs zwischen Resektionsstatus des
Tumors und des Auftretens des ersten Rezidivs der aggressiven Fibromatosen
ermittelte Log-Rank-Wert von 0,56 und die Graphik in Abbildung 39 zeigen, dass
zwischen dem Resektionsstatus des Tumors und der Lokalrezidivrate keine
signifikanten Unterschiede in der hier durchgeführten statistischen Analyse ermittelt
werden konnten. Anhand der Kurvenverläufe in der Graphik kann lediglich vage
darauf geschlossen werden, dass als R0- und R1-klassifizierte Tumorresektate
wahrscheinlich eher ein spätes Lokalrezidiv zur Folge haben werden.
Abb. 39:
Überlebenszeitkurven zur Darstellung des Rezidivauftritts von 33
aggressiven Fibromatosen in Abhängigkeit vom Resektionsstatus des
Tumorgewebes.
- 89 -
Ergebnisse
3.15.2.9 Adjuvante Bestrahlung
Das Ergebnis der statistischen Analyse des Faktors „postoperative Bestrahlung“ als
Einflussgröße auf die Rezidivhäufigkeit zeigt eine Assoziation zwischen der
Bestrahlung und dem ersten Auftreten des Rezidivs an. Mit einem ermittelten LogRank-Wert von 0,01 stellt die Graphik in Abbildung 40 diesen Zusammenhang dar,
wobei demnach für Patienten, bei welchen die postoperative Bestrahlung im
Behandlungskonzept des Tumors mitenthalten war, die Wahrscheinlichkeit, an einem
Rezidiv erneut zu erkranken, geringer war als für Patienten, welche jene adjuvante
Therapie nicht erhalten haben.
Abb. 40:
Überlebenszeitkurven zur Darstellung des Rezidivauftritts von 33
aggressiven Fibromatosen in Abhängigkeit von adjuvanter Therapie der
Patienten im Sinne einer Radiatio.
- 90 -
Ergebnisse
3.16 Ergebnisse der 14 Rezidive der aggressiven Fibromatosen
Die erfassten 14 Rezidive stammen von 8 der 33 Patienten, deren Ersttumoren
bereits beschrieben wurden. Das Alter dieser Patienten bei den Rezidiven erstreckte
sich zwischen 25 und 63 Jahren. Es handelt sich hierbei um 5 weibliche und 3
männliche Personen. 4 (28,6%) der 14 Rezidive waren im Bereich des
Körperstammes und 10 (71,4%) im Bereich der Extremitäten lokalisiert. Die
Tumoren waren zwischen 1 cm und 13 cm groß.
3.16.1 Histopathologisches Erscheinungsbild der Rezidive
Die 14 untersuchten Rezidivtumoren wiesen histologisch genau das gleiche Bild wie
die Ersttumoren dieser Rezidive, die zu Anfang des Abschnittes „Ergebnisse“
vorgestellt wurden, auf. Auch sie fielen auf durch lange teils wellige Faszikel aus
länglichen spindelförmigen Zellen, welche von zahlreichen Kollagenfasern umgeben
werden, auf. Wie schon in den anderen Tumoren festgestellt, konnten auch diesmal
Faszikel verschiedener Zelldichte und 2 unterschiedliche Zellarten, nämlich Zellen
mit großen hellen Kernen und Zellen mit kleinen sehr dunklen und dichten Kernen
dokumentiert werden. In allen Gewebsschnitten konnte eine tentakelartige
Infiltration der aggressiven Fibromatose in die umgebende Muskulatur beobachtet
werden.
3.16.2 Nukleolenanzahl
4 (28,6%) der 14 Rezidive waren im Besitz von 1 bis 2 Nukleolen pro Zelle. 9
(64,3%) dieser Tumoren wiesen zwischen 2 und 3 Kernkörperchen pro Zelle auf und
der restliche (7,1%) Tumor wies stellenweise bis zu 4 Nukleolen pro Zelle auf. Auch
in den Rezidiven fiel die Besonderheit auf, dass die Zellen unabhängig von der
Nukleolenanzahl stets einen prominenten Nukleolus besaßen und die in der
jeweiligen Zelle übrigen Nukleolen stets kleiner waren als das prominente
Kernkörperchen.
- 91 -
Ergebnisse
3.16.3 Mitosenanzahl
Bei 6 (42,9%) der 14 aggressiven Fibromatosen konnten keine Mitosen
nachgewiesen werden. Ebenfalls 6 (42,9%) Tumoren offenbarten dagegen eine
Mitose auf 50 untersuchte Gesichtsfelder. Bei den übrigen 2 (14,3%) Desmoiden
konnten jeweils 2 Mitosen beobachtet werden.
3.16.4 Erythrozytenextravasate
In 10 (71,4%) der Tumoren sind zahlreiche Erythrozytenextravasate im
Tumorgewebe beobachtet worden. In den übrigen 4 (28,6%) Desmoiden sind keine
Erythrozytenextravasate nachgewiesen worden.
3.16.5 Entzündungsinfiltrate
9 (64,3%) der 14 Rezidive zeigten deutliches Vorkommen an Entzündungsinfiltraten,
wobei bei einem (11,1%) dieser 9 Tumoren die Entzündungsinfiltrate dermaßen stark
entwickelt waren, dass das Bild einer wahren Entzündungsreaktion glich. Wie bei
den Ersttumoren zeigten sich die Lymphozytenaggregate auch bei den Rezidiven
vorwiegend in der Peripherie der Tumoren. Die übrigbleibenden 5 (35,7%) Tumoren
wiesen keine Entzündungsinfiltrate auf.
3.16.6 Infiltration in das umgebende Gewebe
Alle Rezidive zeigten über den Hauptknoten des Tumors hinaus mikroskopisch
nachweisbare Tentakelstrukturen, welche das umgebende Gewebe infiltrierten.
3.16.7 Hämosiderinablagerungen
Bei der Auswertung der Reaktion der Gewebsschnitte auf das Hämosiderin konnten
folgende Ergebnisse erzielt werden. Die errechneten arithmetischen Mittelwerte der
3 repräsentativen Gesichtsfelder pro Gewebsschnitt reichen von 0 bis zu 9
Hämosiderin-speichernden Makrophagen. Der Median, welcher sich aus den 14
errechneten einzelnen Mittelwerten ergibt, liegt bei 2,34. Der Mittelwert der 14
errechneten Mittelwerte liegt bei 2,29.
Das nachfolgende Säulendiagramm liefert eine Übersicht zu den 14 berechneten
Mittelwerten für Hämosiderin-speichernde Makrophagen in den Rezidiven der
aggressiven Fibromatose.
- 92 -
Ergebnisse
Mittelwertverteilung eisenpositiver Zellen
Anzahl der Patienten
5
4
3
2
1
0
0
Abb. 41:
>0 bis 1
>1 bis 2
>2 bis 3
>3 bis 4
>4 bis 5
9
Verteilung Hämosiderin-speichernder Makrophagen in 14 Rezidiven der
aggressiven Fibromatosen.
3.16.8 Elastische Fasern in den Rezidiven
Mit Hilfe der EvG-Färbung konnten lichtmikroskopisch elastische Fasern in den 14
Rezidiven beobachtet und beurteilt werden.
3 (21,4%) der Rezidive wiesen keine elastischen Fasern auf. In den restlichen 11
(78,6%) aggressiven Fibromatosen konnte das Vorkommen von Faserarten
dokumentiert werden, wie es auch schon bei den ersten 33 aggressiven Fibromatosen
geschehen ist. Auch in Rezidiven fiel die Besonderheit auf, dass besonders um
Gefäße kleine Gruppenformationen von Fasern in fast jeder Gewebeprobe enthalten
waren. Das Fibromatosezentrum war fast durchgängig frei von elastischen Fasern;
am Übergang der Fibromatose zum gesunden umgebendem Gewebe dagegen waren
vermehrt elastische Fasern zu beobachten, welche auch hier wahrscheinlich von dem
umgebenden Gewebe mit in den Krankheitsprozess durch das Wachstum des Tumors
einbezogen wurden.
3.16.9 Retikulinfasern in den Rezidiven
Mit Hilfe der Gomorri-Versilberung konnten mikroskopisch Retikulinfasern
nachgewiesen werden. In 5 (35,7%) der 14 Rezidive konnten retikuläre Fasern nur
um die Gefäße herum angeordnet beobachtet werden. In den restlichen 9 (64,3%)
Desmoiden konnte diese Faserart auch im Tumorgewebe nachgewiesen werden. Hier
jedoch waren die Fasern stets nur außerhalb des Tumorzentrums zu kleinen zarten
Verbänden formiert vorhanden.
- 93 -
Ergebnisse
3.16.10 Immunhistochemische Expressionsmuster der 14 Rezidive
3.16.10.1 MiB-1-Expressionsmuster
In 6 von 14 (42,9%) untersuchten Rezidiven der Desmoidtumoren konnte keine
positive Reaktion gegenüber dem Proliferationsmarker MiB-1 nachgewiesen werden.
Die übrigen 8 (57,1%) Desmoide zeigten dagegen zwischen 0,41% und 18,03%
MiB-1-positive Tumorzellen pro betrachtete Tumorfläche von 0,16 mm². Der sich
aus den einzelnen Resultaten ergebende Mittelwert liegt bei 2,93 und der ermittelte
Median bei 0,7 MiB-1-positiven Zellen. Von den 8 Tumoren, in welchen sich MiB1-positive Tumorzellen nachweisen ließen, war lediglich ein Tumor im Besitz von
weniger MiB-1-positiven Zellen als es der errechnete Median vorgibt. Die einzelnen
Ergebnisse können der Tabelle 7 entnommen werden.
3.16.10.2 CD-31-Expressionsmuster / Gefäßdichte
Alle 14 untersuchten Rezidive der aggressiven Fibromatose zeigten CD-31-positive
Zellen. Die einzelnen Ergebnisse erstreckten sich hierbei zwischen 55 und 215
Gefäßen pro 2,84 mm² Tumorfläche. Der Mittelwert aller 14 Resultate liegt bei 117,4
und der Median bei 115,5 Gefäßen pro 2,84 mm² Tumorfläche. Die jeweiligen
Einzelergebnisse können der Tabelle 7 entnommen werden.
- 94 -
Ergebnisse
3.17 Tabellen
Im folgenden werden die erhobenen Zahlenwerte tabellarisch aufgeführt:
Erklärung zu den Tabellen
Nr.:
Fallnummer
E-Nr.:
im Institut für Pathologie vergebene Eingangs-Nummer
Initialen:
die beiden Buchstaben stellen die Initialen des Namens des jeweiligen
Patienten dar
m/w:
Alter:
Patientengeschlecht:
•
m = männlich
•
w = weiblich
angegeben ist jeweils das Alter, bei welchem der hier untersuchte
Tumor oder das Rezidiv diagnostiziert wurde; bei den Narben ist das
Alter
angegeben,
zu
welchem
Zeitpunkt
eine
Probebiopsie
entnommen wurde
Gravidität:
diese Spalte taucht nur in Tabelle 4 auf und kennzeichnet, ob die
aggressive Fibromatose im Rahmen der Schwangerschaft aufgetreten
ist
L:
Größe:
Tumortopographie:
•
1 = Tumor im Bereich des Stammes
•
2 = Tumor im Bereich der Extremitäten
Tumorgröße:
•
1 = Tumorgröße ≤ 5 cm Durchmesser
•
2 = Tumorgröße > 5 cm Durchmesser
in Klammern absolute Tumorgröße in cm
Mitosen:
Mitosenanzahl ermittelt auf 50 HPF (high power field)
in Tabelle 6 bei den Narben in Klammern absolute Mitosenanzahl in
den zur Verfügung stehenden hochvergrößerten Feldern
MiB-1:
Anteil
der
MiB-1-positiven
Zellen
pro
Gesichtsfeld
bei
Auszählungen; arithmetischer Mittelwert fettgedruckt
CD-31:
stellt die Gefäßdichte dar:
•
absolute Gefäßanzahl pro Gesichtsfeld bei 3 Auszählungen
•
arithmetischer Mittelwert fettgedruckt
3
- 95 Eisen:
Ergebnisse
stellt die Anzahl Hämosiderin-speichernder Makrophagen dar
•
absolute Anzahl Hämosiderin-speichernder Makrophagen pro
Gesichtsfeld bei 3 Auszählungen
•
R:
Radiatio:
arithmetischer Mittelwert fettgedruckt
Resektionsstatus:
•
0 = Resektionsränder tumorfrei
•
1 = mikroskopisch Resttumor vorhanden
•
2 = makroskopisch Resttumor vorhanden
stellt dar, ob eine adjuvante Nachbestrahlung erfolgte:
•
ja
=
eine Nachbestrahlung ist erfolgt
•
nein
=
eine Nachbestrahlung ist nicht erfolgt
•
unbekannt
=
es konnte nicht ermittelt werden, ob eine
Nachbestrahlung erfolgt ist
Tab. 4:
Angaben zu Patienten mit Desmoidtumoren
Nr.
Initialen
1.
A. D.
26062/96
E-Nr.
m/w
w
Alter Gravidität
39
nein
L
1
2
Größe
(11)
Mitosen
0
0%; 0%; 0%
MiB-1
CD-31
Eisen
2.
A. S.
6261/00
w
56
ja
1
1
(3,8)
0
7,9%; 8,1%; 10,6%
3.
B. B.
756/00
w
25
nein
1
2
(7,5)
0
0%; 0%; 0%
0% 96; 78; 87
87 0; 0; 0
4.
B.-G. G.
22546/98
w
39
nein
1
2
(6)
1
0%; 0%; 0%
0% 54; 62; 49
5.
B. K.
12274/94
w
40
nein
2
2
(9)
0
0%; 0%; 0%
0% 52; 46; 64
6.
B. H.
23776/95
m
58
nein
2
1
(3)
0
6,2%; 3,47%; 1,09%
3,59% 113; 136; 105
7.
G. D.
23735/93
m
32
nein
2
2
(8)
0
0%; 0%; 0%
8.
G. B.
18360/94
w
51
nein
2
1
(3,5)
0
1,79%; 2,82%; 0,9%
R
Radiatio
0% 146; 157; 133 145,33 0; 0; 0
0
2
ja
8,87% 187; 203; 148 179,33 1; 1; 1
1
2
nein
0
1
nein
55 8; 14; 7
9,67
1
nein
54 2; 1; 1
1,33
0
nein
118 1; 1; 1
1
2
ja
106 0; 0; 0
0
1
nein
1,84% 115; 123; 111 116,33 0; 0; 0
0
1
nein
0% 116; 98; 104
30017/96
m
51
nein
2
2
(8)
0
0%; 0%; 0%
0% 124; 106; 95
G. Do.
7577/01
w
58
nein
2
1
(3,8)
0
0%; 0%; 0%
0% 0; 0; 0
108,33 0; 0; 0
0
1
ja
0 0; 0; 0
0
1
nein
11.
H. T.
8373/93
m
24
nein
2
2
(11)
0
0%; 0%; 0%
12.
J. M.
1981/01
w
37
nein
2
2
(9)
1
1,16%; 1,61%; 5,56%
0
0
nein
0
2
ja
13.
J. H.
4825/99
w
77
nein
1
1
(1,5)
0
2,7%; 9,9%; 3,9%
5,5% 177; 195; 267
213 4; 7; 5
14.
J. He.
8924/99
w
62
nein
1
1
(2)
0
5,4%; 5,31%; 3,59%
4,77% 143; 130; 117
130 2; 0; 0
5,33
1
unbekannt
0,67
2
15.
K. H.
14046/97
w
59
nein
1
2
(8)
0
12,4%; 13,3%; 8,5%
11,4% 101; 162; 113 125,33 2; 3; 0
nein
1,67
1
nein
16.
L. P.
27994/96
m
24
nein
2
1
(3)
1
2,8%; 2,4%; 1,1%
2,1% 96; 105; 119
17.
M. M.
11138/98
w
35
ja
1
1
(3)
0
0,7%; 0,7%; 0,7%
0,7% 112; 181; 186
0
1
nein
26
1
nein
18.
M. R.
9976/92
m
59
nein
2
2
(9)
0
0%; 0%; 0%
73,67 0; 0; 0
19.
P. A.
23671/94
w
66
nein
2
2
(10)
0
3,8%; 4,91%; 4,52%
4,41% 146; 112; 142 133,33 0; 0; 0
0
1
unbekannt
0
1
20.
R. G.
2134/99
w
63
nein
1
1
(3)
0
0,76%; 0,24%; 0%
0,33% 132; 149; 138 139,67 2; 3; 3
ja
2,67
1
21.
R. M.
23125/97
m
46
nein
1
2
(8)
1
1,14%; 0,52%; 1,82%
1,16% 79; 77; 83
ja
79,67 0; 0; 0
0
2
22.
R. Gu.
18141/94
w
49
nein
2
1
(5)
0
0%; 0%; 0%
0% 91; 94; 57
ja
80,67 0; 0; 0
0
1
ja
23.
S. A.
11439/99
m
19
nein
2
1
(4,8)
0
0%; 0%; 0%
0% 192; 178; 140
170 0; 0; 0
0
1
ja
24.
S. P.
9464/99
w
38
nein
1
1
(1)
1
0%; 0%; 0%
0% 254; 177; 162 197,67 1; 2; 2
1,67
1
unbekannt
25.
S. G.
13378/99
m
72
nein
1
2
(7,9)
1
0%; 0%; 0%
47,33 1; 0; 0
0,33
1
ja
26.
S. U.
5618/99
w
31
nein
2
2
(12)
3
5,5%; 4,2%; 16,9%
8,87% 209; 176; 126 170,33 1; 1; 0
0,67
1
nein
27.
S. K.
21688/95
w
57
nein
1
2
(13)
0
0,86%; 0,54%; 0,72%
0,71% 139; 162; 111 137,33 0; 0; 0
0
2
ja
28.
S. M.
6275/00
m
43
nein
2
2
(5,5)
1
2,56%; 5,67%; 11,35% 6,53% 182; 137; 123 147,33 1; 2; 1
1,33
1
nein
29.
Sp. K.
14577/99
w
43
nein
2
1
(2,8)
1
0%; 0%; 0%
0% 102; 114; 105
107 3; 4; 1
2,67
0
unbekannt
30.
S. R.
20551/95
m
45
nein
2
1
(2,5)
1
0%; 0%; 0%
0% 124; 181; 186 163,67 0; 0; 0
0
0
nein
31.
S. L.
7851/00
w
45
nein
2
1
(2,5)
0
0%; 0%; 0%
0% 51; 63; 47
53,67 0; 0; 0
0
2
nein
32.
T. B.
21986/00
w
37
nein
2
1
(3,1)
0
5,6%; 5,1%; 6,4%
5,7% 109; 113; 112 111,33 0; 0; 0
0
1
nein
33.
T. S.
8107/02
w
36
nein
1
2
(5,5)
0
5,0%; 4,9%; 3,7%
1,33
1
nein
0% 221; 237; 198 218,67 0; 0; 0
2,78% 72; 77; 115
0% 47; 106; 68
0% 53; 41; 48
4,53% 72; 56; 81
88 0; 0; 0
106,67 0; 0; 0
132 30; 13; 35
69,67 1; 2; 1
Ergebnisse
G. W.
- 96 -
9.
10.
Tab. 5:
Angaben zu Patienten mit Morbus Dupuytren
Nr.
Initialen
E-Nr.
m/w
Alter
Mitosen
1.
E. K.-J.
2379/01
m
50
0
7,6%; 5,5%; 1,7%
MiB-1
2.
G. W.
6327/01
m
53
0
0%; 0%; 0%
3.
H. M.
5107/01
w
69
0
6,5%; 2,3%; 1,5%
3,43% 58; 36; 55
4.
K. I.
4095/01
w
60
1
3,8%; 4,1%; 3,3%
5.
K. J.
5375/01
m
53
0
0%; 0%; 0%
6.
K. H.-G.
6145/01
m
57
0
1,1%; 1,6%; 1,3%
7.
M. H.
2377/01
m
47
0
0%; 0%; 0%
8.
P. H.-R.
5806/01
m
61
0
1,4%; 0%; 0%
9.
Q. K.
5788/01
m
57
1
0%; 0%; 0%
10.
S. J.
4096/01
m
62
0
0,8%; 0%; 0%
11.
T. W.
6334/01
w
62
0
0%; 0%; 0%
Tab. 6:
CD-31
4,93% 13; 11; 12
0%
48; 104; 23
Eisen
12 19; 37; 34
30
58,33 0; 0; 0
0
49,67 0; 0; 0
0
3,73% 35; 29; 47
37 7; 0; 0
2,33
0% 48; 32; 81
53,67 0; 0; 0
0
1,33% 34; 44; 73
50,33 0; 0; 0
0
0% 147; 97; 143
0,47% 71; 31; 53
0% 74; 39; 43
0,27% 92; 31; 57
0% 29; 38; 62
129 0; 0; 0
51,67 26; 11; 0
52 30; 3; 0
60 0; 0; 0
43 49; 15; 5
0
12,33
11
0
23
Angaben zu Patienten mit Narben
Initialen
E-Nr.
m/w
Alter
1.
E. M.
2067/01
m
58
17
Mitosen
(4/12) 0; 0; 0
Eisen
0
2.
F. O.
1586/01
m
10
7
(7/50) 0; 0; 0
0
3.
G. M.
2952/01
w
63
5
(5/50) 1; 2; 1
1,33
4.
H. W.
7186/01
w
49
11
(11/50) 0; 0; 0
0
5.
S. H.
5597/01
m
57
13
(2/8) 0; 0; 0
0
6.
S. K.
1765/01
w
30
21
(7/17) 1; 1; 1
1
7.
V. C.
3077/01
w
55
7
(3/22) 2; 2; 1
1,67
8.
V. S.
7952/00
w
11
5
(5/50) 3; 5; 3
3,67
9.
W. H.
2637/01
m
51
21
(21/50) 4; 3; 3
3,33
- 97 -
Nr.
Ergebnisse
Tab. 7:
Nr.
Angaben zu Rezidiven der aggressiven Fibromatose
m/w
Alter
L
1.
A. D.
Initialen
23796/98
E-Nr.
w
41
2
2
Größe
(11)
Mitosen
2
0%; 0%; 0%
MiB-1
0% 211; 236; 198
CD-31
215 0; 0; 0
0
2
2.
A. D.
20727/99
w
42
2
2
(13)
1
0%; 0%; 0%
0% 124; 121; 106
117 3; 2; 3
2,67
1
3.
A. D.
18720/00
w
43
1
2
(7,5)
1
20,7%; 21,4%; 12%
83,67 6; 3; 5
4,67
1
18,03% 88; 58; 105
4.
B. K.
502/96
w
41
2
1
(4,5)
1
0%; 0%; 0%
0% 71; 63; 109
5.
G. D.
2184/97
m
35
2
2
(7)
0
0%; 0%; 0%
0% 134; 146; 176
6.
G. D.
937/00
m
39
2
2
(8)
0
0,52%; 0,39%; 0,32%
7.
G. B.
3389/95
w
51
2
1
(4)
0
8.
G. B.
25671/95
w
52
2
1
(3,4)
Eisen
R
81 0; 0; 0
0
1
152 0; 0; 0
0
1
0,41% 55; 63; 47
55 1; 1; 1
1
2
0%; 0%; 0%
0% 78; 72; 85
78,33 3; 2; 3
2,67
1
0
0%; 0%; 0%
0% 83; 78; 69
76,67 0; 0; 0
0
1
9
1
9.
G. B.
4610/98
w
55
2
1
(3)
1
1,03%; 1,66%; 3,18%
1,96% 131; 104; 107
114 1; 19; 7
10.
H. T.
15672/98
m
29
2
1
(3)
1
4,16%; 2,54%; 3,29%
3,33% 168; 149; 142
153 3; 5; 2
3,33
2
11.
J. He.
7713/00
w
64
2
1
(1)
0
5,69%; 5,45%; 8,87%
6,67% 126; 97; 104
109 0; 0; 0
0
1
12.
L. P.
16159/97
m
25
2
2
(7,2)
1
5,9%; 6,3%; 6,8%
6,33% 101; 138; 146 128,33 3; 1; 2
2
1
3,3% 205; 137; 143 161,67 3; 3; 5
3,67
0
0,99% 139; 114; 103 118,67 2; 3; 4
3
1
13.
L. P.
22218/98
m
26
2
1
(4)
2
2,7%; 2,7%; 4,5%
14.
S. L.
21619/00
w
45
2
1
(1,7)
0
1,36%; 0,47%; 1,15%
- 98 Ergebnisse
- 99 -
Ergebnisse
3.18 Zusammenfassung der Ergebnisse
Alle 3 „Läsionen“, nämlich superfizielle Fibromatosen, aggressive Fibromatosen und
Narben vergleichend, können folgende Ergebnisse präsentiert werden:
• Histologie und Zytologie:
1.
Die Hauptzelle aller 3 „Läsionen“ bildet der Myofibroblast, der in allen
Gewebsschnitten als eine fibroblastenähnliche Zelle mit spindelförmigem
Kern und unterschiedlicher Anzahl an Nukleolen sich darstellt.
2.
Alle
3
„Läsionen“
weisen
stellenweise
Areale
auf,
die
dem
charakteristischem Aufbau jeweils der anderen Gewebesorte entsprechen.
So zeigen aggressive Fibromatosen Areale, welche der superfiziellen
Fibromatose oder Areale, welche der Narbe ähneln, auf. Superfizielle
Fibromatosen dagegen weisen Bezirke, welche der aggressiven Fibromatose
oder Bezirke, welche der Narbe ähnlich sind, auf. Auch in den Narben
können stellenweise Flächen entdeckt werden, die an den Aufbau der beiden
Fibromatosen erinnern.
3.
Hinsichtlich der Nukleolenanzahl lässt sich sagen, dass bei den aggressiven
Fibromatosen eine Prädominanz zu 1 bis zu 2 mehr Nukleolen pro Zellkern
vorliegt als in der superfiziellen Fibromatose oder der Narbe. Die Narbe und
Morbus Dupuytren weisen dagegen annähernd die gleiche Anzahl an
Nukleolen auf.
4.
Alle 3 „Läsionen“ zeigen keine atypischen Kernteilungsfiguren. Betreffs der
Mitosenanzahl lässt sich aber sagen, dass die Narben deutlich mehr Mitosen
als die beiden Fibromatosen aufweisen. Bei beiden Fibromatosen sind
Mitosen jedoch eine Seltenheit.
5.
Beide Fibromatosetypen sind mit dem Vorkommen von unterschiedlich
stark ausgeprägten Erythrozytenextravasaten vergesellschaftet. In den
Narben finden sich diese jedoch nur in weniger als der Hälfte der Fälle und
sind zudem nur sehr gering ausgeprägt.
6.
Hinsichtlich
der
Lymphozytenansammlungen
sind
die
aggressiven
Fibromatosen und die Narben sehr zu ähneln. Beide Gewebearten zeigen in
etwas mehr als der Hälfte der Fälle diese Ansammlungen, wogegen sie bei
den superfiziellen Fibromatosen nur in einem Drittel der Fälle vorkommen.
- 100 7.
Ergebnisse
Eisenpositive Zellen können in einem Teil aller 3 Gewebearten
nachgewiesen werden. Eine genaue Aussage lässt sich hier jedoch nicht
erstellen, da sowohl die superfiziellen als auch die aggressiven
Fibromatosen sehr auch untereinander differierende Werte aufweisen.
Lediglich bei den Narben lassen sich im Vergleich zu den Fibromatosen
insgesamt weniger eisenpositive Zellen nachweisen.
• Interstitielle Matrix und Fasertypisierung:
8.
Narben weisen keine elastischen Fasern auf. Fast alle aggressiven
Fibromatosen zeigen elastische Fasern in unterschiedlichen Formationen
und in allen superfiziellen Fibromatosen können elastische Fasern
nachgewiesen werden, wobei hier vorwiegend grobe kurze elastische Fasern
in zellarmen und längliche haarförmige elastische Fasern in zellreichen
Arealen vorgefunden werden.
9.
Retikuläre Fasern in Narben sind eine Rarität. Hier auftretende
Retikulinfasern lassen sich nur um die Gefäße angeordnet oder am
Übergang zum gesunden Gewebe nachweisen. In beiden Fibromatosetypen
dagegen gehören retikuläre Fasern zum regelmäßig anzutreffenden Bild
dieser Tumorarten, wobei sich die Fasern in beiden Gewebearten zu
Fasernetzen formieren.
• Proliferationsaktivität:
10. Beide Fibromatosearten weisen in etwa die gleiche Proliferationsaktivität
auf. Mit Zahlen ausgedrückt können beim Desmoid 48,5% aller Fälle MiB1-positive Zellen aufweisen, im Falle des Morbus Dupuytren sind es 45,5%.
Auch die Median- und die Mittelwerte sind sich sehr ähnlich. So liegen die
Mediane bei 0,33% und 0,27%, die Mittelwerte dagegen bei 2,24% und
1,29%.
• Gefäßdichte / Vaskularisierung:
11. Beide Fibromatosearten unterscheiden sich sehr bezüglich der Gefäßdichte.
Zwar können bei beiden Fibromatosetypen mittels des CD-31-Antikörpers
Gefäße vorgefunden werden, doch unterscheiden sich die Fibromatosen in
der Anzahl der vorgefundenen Gefäße. Den Zahlen nach zu urteilen weisen
somit die aggressiven Fibromatosen eine mehr als doppelt so hohe
Gefäßdichte auf als die superfiziellen Fibromatosen.
- 101 -
Ergebnisse
• Prognosefaktoren:
12. Hinsichtlich der sogenannten „Prognosefaktoren“ wurde ermittelt, dass vor
allem die Faktoren Patientenalter, Mitosenanzahl im Tumorgewebe,
Gefäßdichte des Tumorgewebes und adjuvante Therapie im Sinne der
Nachbestrahlung einen Einfluss auf die Rezidivhäufigkeit haben könnten.
Dabei scheinen niedrigeres Patientenalter (Alter unter 50 Jahre), mitotische
Aktivität im Tumorgewebe, geringe Gefäßdichte des Tumors (weniger als
116,3 Gefäße pro 2,84 mm²) und das Nicht-Erhalten einer adjuvanten
Nachbestrahlung mit der erhöhten Rezidivhäufigkeit zu korrelieren.
Faktoren
wie
Patientengeschlecht,
Tumorlokalisation,
Tumorgröße,
Proliferationsaktivität des Tumors und der Resektionsstatus dagegen haben
offensichtlich keinen Einfluss auf die Rezidivhäufigkeit der aggressiven
Fibromatose.
- 102 -
Diskussion
4 DISKUSSION
4.1 Aufbau der Studie
4.1.1 Patientenkollektiv der aggressiven Fibromatosen
In der hier vorliegenden Arbeit wurden insgesamt 47 Fälle von aggressiven
Fibromatosen bei 33 Patienten untersucht, wobei eine statistische Untersuchung nur
bei den Ersttumoren dieser Patienten erfolgte. Die Beobachtungszeiten erstreckten
sich zwischen 3 und 108 Monaten mit einem Median von 38 Monaten und einem
Mittelwert von 46,2 Monaten. Das Patientenalter reichte hierbei zwischen 19 bis zu
77 Jahren mit einem Median von 45 Jahren und einem Mittelwert von 45,9 Jahren.
Es handelte sich um 22 weibliche und 11 männliche Probanden. Das
Geschlechterverhältnis lag somit bei Frauen : Männer ⇒ 2 : 1. Brueckl et al.
untersuchten in ihrer Studie in einem Zeitraum von 10 bis 355 Monaten ebenfalls 33
aggressive Fibromatosen, wobei es sich bei diesen Fibromatosen um 23 sporadische
und 10 FAP-assoziierte Fälle handelte. Das Patientenalter erstreckte sich bei den
sporadischen Fällen von 17 bis 86 Jahre mit einem Median von 50,5 Jahren und
einem Mittelwert von 48,7 Jahren. Die Altersverteilung wäre somit mit der
Altersverteilung in der vorliegenden Studie vergleichbar. Das Geschlechterverhältnis
lag bei ihnen Frauen : Männer ⇒ 3,1 : 1 (25 : 8) vor. Auch dies spiegelt wie in dieser
Studie ein eindeutiges Überwiegen des weiblichen Geschlechts bei dieser
Tumorentität wider (Brueckl et al. 2001). Demzufolge lässt sich der Aufbau der hier
vorgenommenen Analyse durchaus mit einer bereits vorliegenden Untersuchung
vergleichen.
4.1.2 Tumorlokalisation
In Finnland wurde eine große Studie durchgeführt, in welcher alle dort zwischen den
Jahren 1961 und 1975 aufgetretenen aggressiven Fibromatosen untersucht wurden.
Insgesamt standen jener Studie 89 Tumoren zur Verfügung. Davon waren 49%
abdominal, 43% extraabdominal und 8% intraabdominal lokalisiert (Reitamo et al.
1986). In Anlehnung an die Definition des extraabdominalen, abdominalen und
intraabdominalen Tumors von Reitamo wurden die 33 Desmoide des in dieser Arbeit
aufgenommenen Untersuchungsgutes in die drei Kategorien eingeordnet. Dabei
- 103 -
Diskussion
handelte es sich um 4 (12,1%) abdominale und 29 (87,9%) extraabdominale
Tumoren. Intraabdominale Tumoren waren in dieser Arbeit nicht vorhanden. Dieses
Ergebnis weicht entschieden von dem von Reitamo und seinen Mitarbeitern ab, da in
der vorliegenden Studie vor allem das Auftreten der extraabdominalen Tumoren
dominiert und die abdominalen Tumoren nur in einer demgegenüber geringen
Anzahl vertreten sind. Ursachen für diese Konstellation mögen beispielsweise in der
kleineren Patientenanzahl liegen, welche bei der Durchführung der Studie zur
Verfügung stand. Immerhin war die Patientenanzahl in Reitamos Studie fast dreimal
so groß wie in dieser Studie. Easter und Halasz führten eine Studie mit 19 Patienten
mit Desmoidtumor durch. Die topographische Verteilung sah folgendermaßen aus:
12 (63,2%) extraabdominale, 5 (26,3%) abdominale und 2 (10,5%) intraabdominale
Tumoren (Easter et al. 1989). Diese Verteilung entspricht eher der im Rahmen dieser
Arbeit durchgeführten Studie.
4.1.3 Lokalrezidivrate
Bei 13 (39,4%) der 33 Patienten mit aggressiver Fibromatose wurden in der
Beobachtungszeit Rezidive beobachtet, wobei 8 dieser 13 Patienten außer dem
Erstrezidiv noch weitere Rezidive entwickelt hatten. Die Rezidive bildeten sich in
einem Zeitraum von 7 bis zu 63 Monaten. 10 (76,9%) der 13 Erstrezidive bildeten
sich bereits während der ersten 2 Jahre und sind demnach als Frührezidive zu
charakterisieren. Ein Rezidiv ist dann als Frührezidiv zu bewerten, wenn dieses
innerhalb von wenigen Monaten bis zu 2 Jahren auftritt. Rezidive, die nach einem
Zeitraum von mehr als 2 Jahren auftreten, werden als sog. Spätrezidive eingestuft
(Thomas 1994). In einer Studie entwickelten in einer Dauer von 3 bis 31 Monaten 11
(33,3%) der untersuchten 33 Patienten ein Lokalrezidiv (Brueckl et al 2001). In einer
anderen Studie wird von einer Rezidivquote von 31,6% berichtet, dies entspricht 6
Rezidiven bei 19 Patienten (Easter et al. 1989). Posner et al. dagegen stellen eine
Rezidivrate von 35,1% dar. In ihrer Studie wurden 131 Patienten untersucht, von
denen 46 ein Rezidiv innerhalb von 3 bis 64 Monaten entwickelten. In den ersten 2
Jahren wurden von den 46 Rezidiven bereits 80% diagnostiziert und somit als
Frührezidive anerkannt (Posner et al. 1989). Diese Ergebnisse korrelieren sehr nahe
mit den hier erbrachten Resultaten.
- 104 -
Diskussion
4.1.4 Gravidität
2 (9,1%) der 22 in dieser Studie untersuchten Patientinnen entwickelten eine
aggressive Fibromatose vom abdominalen Typ im Rahmen einer Schwangerschaft.
Insgesamt liegen in dieser Studie 4 abdominale Desmoide vor, wovon 2 (50%) in
Verbindung mit einer Schwangerschaft entstanden sind. Burke et al. untersuchten
130 Patienten mit aggressiver Fibromatose vom intraabdominalen Typ. Der Anteil
der Frauen betrug dabei 71. Bei 5 (7%) der 71 Frauen trat der Tumor im Rahmen
einer Schwangerschaft auf (Burke et al. 1990). Kouho et al. führten eine Studie mit
24 Patienten durch, wobei der Anteil der weiblichen Patientinnen mit einer Anzahl
von 14 vertreten war. Von diesen 14 Frauen entwickelte eine das Tumorleiden in
Verbindung mit einer Schwangerschaft. Dies macht einen Prozentsatz von 7,1% aus
(Kouho et al. 1997). Die in der gegebenen Analyse erbrachten Resultate bezüglich
der Häufigkeit von aggressiven Fibromatosen im Rahmen einer Schwangerschaft
stimmen annähernd mit den obig dargestellten Ergebnissen überein. In einer anderen
Studie wurden 7 Patienten mit aggressiven Fibromatosen vom abdominalen Typ
untersucht. Bei 6 dieser Patienten handelte es sich um Frauen, von denen 4 (66,7%)
an der Krankheit im Rahmen einer Schwangerschaft erkrankten (Sutton et al. 1999).
Diese enorm große Diskrepanz der Prozentzahlen lässt sich erklären mit den
Argumenten, dass zum einen die Studienpopulation um fast vier fünftel kleiner war
als die in dieser Studie erfasste Population und Sutton in seiner Studie explizit nur
Patienten einschloss, welche den abdominalen Typ der aggressiven Fibromatose
aufwiesen. Zudem sollten die Tumoren eine beträchtliche Größe erreicht haben.
Somit handelt es sich in seinem Falle um eine ausgewählte und nicht dem Zufall
überlassene Studie. Trotzdem existiert zwischen Suttons und der vorliegenden Studie
eine approximative Korrelation in Hinblick auf die Schwangerschaft, denn von 6
Patientinnen mit dem abdominalen Typ des Desmoids waren 3 Frauen davon
betroffen, welche kurz zuvor ein Kind zur Welt gebracht haben und eine Frau, die
vor ca. einem Jahr gebar. Dies macht den Prozentsatz von 66,7% aus. Würden aber
nur die 3 Frauen betrachtet, welche kurz nach der Geburt des Kindes ein Desmoid
entwickelten, so liegt hierbei der Prozentsatz bei 50%. In der gegebenen
Untersuchung sind von 4 abdominalen Tumoren bei Frauen 2 davon betroffen,
welche kurz zuvor gebaren. Dies macht einen Prozentsatz von ebenfalls 50% aus. Im
Buch „Soft tissue tumors“ von Enzinger und Weiss wird angeführt, dass ein
- 105 -
Diskussion
häufigeres Vorkommen von Desmoidtumoren bei jungen Frauen während oder kurz
nach der Schwangerschaft entweder mit dem besonderen hormonellen Status, in
welchem sich eine schwangere Frau befindet, oder auch eventuell mit der Narbe im
Rahmen eines Kaiserschnittes bei der Geburt in Zusammenhang stehen könnte
(Enzinger & Weiss 1983).
4.1.5 Multizentrische aggressive Fibromatosen
Im Untersuchungsgut konnte bei einem von 33 Patienten ein multizentrisches
Vorkommen der aggressiven Fibromatose nachgewiesen werden. Die betroffene
Patientin
entwickelte
sowohl
extraabdominale
als
auch
abdominale
Desmoidtumoren. Es liegen europäische Literaturangaben vor, in denen das
häufigere multizentrische Erscheinen dieser Tumorentität im extraabdominalen
Bereich postuliert wird (Mac Kenzie 1972; Walker 1953). Demgegenüber liegen
andere Angaben aus den Vereinigten Staaten vor, nach denen die Autoren die
Multizentrität der Desmoidtumoren vorwiegend im abdominalen Bereich beobachtet
haben (Dahn et al. 1963; Pearman et al. 1942). Reitamo und seine Mitarbeiter fanden
bei 7 (7,9%) von 89 untersuchten Fällen ein multizentrisches Präsentieren der
aggressiven Fibromatose. Diese trat in 2 Fällen im extraabdominalen Bereich und in
5 Fällen im abdominalen Bereich auf (Reitamo et al. 1986). Sowohl die hier
gegebenen als auch Reitamos Ergebnisse stimmen eher mit den Ergebnissen aus den
Vereinigten Staaten überein, obwohl in beiden Studien die Studienpopulation
europäischer Herkunft war.
- 106 -
Diskussion
4.2 Lichtmikroskopische Untersuchungsergebnisse bei aggressiven
Fibromatosen
4.2.1 Histopathologisches Erscheinungsbild der aggressiven Fibromatosen
Durchweg in allen Tumoren konnte der Aufbau der aggressiven Fibromatose aus
langen Faszikeln nachgewiesen werden. Dieses Resultat liefern auch viele andere
Autoren, welche sich in ihren Arbeiten mit dem mikroskopischen Aufbau der
Desmoidtumoren beschäftigt haben. So beschreiben Mentzel und Katenkamp in
ihrem Artikel über die kurzgefasste Übersicht zu myofibroblastären Tumoren die
Histologie der aggressiven Fibromatose. Sie veranschaulichen diesen Tumortyp als
eine tiefgelegene Fibromatose, welche aus langen Faszikeln bestehend aus
spindeligen Zellen mit unterschiedlicher Zelldichte aufgebaut ist (Mentzel &
Katenkamp 1998). In einer Studie, in welcher 10 extraabdominale aggressive
Fibromatosen untersucht wurden, beschreiben die Autoren die Desmoide als
Tumoren mit mäßiger Zellproliferation in schlecht abzugrenzenden Faszikeln
zusammengesetzt aus spindeligen Zellen, wobei vor allem in der das Retikulin
darstellenden Färbung Kollagenbündel zwischen den einzelnen Zellen zu beobachten
waren (Hasegawa et al. 1990). Ein anderer Autor beschreibt die aggressive
Fibromatose als einen Tumor, welcher aus verflochtenen Bündeln aus spindeligen
Zellen mit unterschiedlichem Kollagengehalt besteht (Reitamo et al. 1982). Zudem
konnten in dem gegebenen Untersuchungsgut zwei Arten von Kernen charakterisiert
werden, nämlich helle plumpe Kerne mit deutlichen Kernkörperchen und kleine
dichte Kerne mit nicht erkennbaren Nukleolen. In einer Studie an 76 Fällen der
aggressiven Fibromatose konnte in 32 Fällen das Vorkommen von plumpen Kernen
nachgewiesen werden (Yokoyama et al. 1989). Drüber hinaus ist das häufige
Vorkommen an mehrkernigen myofibroblastären Riesenzellen in der vorliegenden
Studie aufgefallen. Es gibt Verfasser, die dieses Phänomen ebenfalls beobachtet
haben und die mehrkernigen muskulären Riesenzellen als einen Ausdruck einer
abortiven Regeneration auf die Infiltration des Tumors in die Skelettmuskulatur
beschreiben (Mentzel & Katenkamp 1998). Auch andere Autoren beschreiben das
Vorkommen von sarkoplasmatischen Riesenzellen als ein häufiges Bild (Batsakis &
Raslan 1994). Im Untersuchungsgut fanden sich keine Atypien oder atypische
Kernteilungsfiguren. Enzinger und Weiss weisen darauf hin, dass in ihrer Studie mit
- 107 -
Diskussion
367 Fällen der aggressiven Fibromatose atypische oder hyperchromatische Kerne
nicht vorhanden sind (Enzinger & Weiss 1983).
4.2.2 Nukleolenanzahl
Bezüglich der Nukleolenanzahl lieferte die Analyse das Ergebnis, dass in fast allen
untersuchten aggressiven Fibromatosen durchgängig mehr als ein Nukleolus pro
Zelle zu beobachten waren. 19 der 33 untersuchten Desmoide wiesen sogar
unabhängig von der in ihnen auftretenden Nukleolenanzahl ein stets prominentes
Kernkörperchen auf. Enzinger und Weiss beobachteten in den von ihnen
untersuchten 367 Desmoidtumoren das konstante Auftreten von Zellen mit 1 bis zu 3
winzigen Kernkörperchen (Enzinger & Weiss 1983). Auch andere Autoren
beschreiben in ihrem Artikel das Erscheinen von 1 bis zu 3 kleinen Kernkörperchen
pro Zellkern (Hasegawa et al. 1990).
4.2.3 Mitosen
Alle 47 untersuchten aggressiven Fibromatosen betrachtend, sind folgende
Ergebnisse bezüglich der Mitoserate erzielt worden: 29 (61,7%) Desmoide zeigten
keine Mitosen, 15 (31,9%) Tumoren wiesen jeweils eine Mitose auf, in 2 (4,3%)
Desmoiden konnten jeweils 2 Mitosen beobachtet werden und nur ein (2,1%) Tumor
wies 3 Mitosen in den 50 untersuchten hochvergrößerten Feldern auf. Das Resultat
dieser Analyse ist demzufolge, dass Mitosen nur selten in den aggressiven
Fibromatosen sind, und - wenn überhaupt - nur in einer geringen Anzahl auftreten.
Auch Burke et al. untersuchten aggressive Fibromatosen im Hinblick auf das
Vorkommen von Mitosen. Sie untersuchten die einzelnen Gewebsschnitte, indem
jeweils 50 hochvergrößerte Felder lichtmikroskopisch betrachtet wurden. Ihnen
standen insgesamt 130 Fälle zur Verfügung, dabei konnten bei fast der Hälfte
Mitosen beobachtet werden, wobei einige Tumoren sogar mehr als 5 Mitosen
offenbarten. Burke betonte bei diesem Ergebnis, dass trotz der höheren Anzahl (> 5)
an Mitosen der Pathologe nicht dazu verleitet werden sollte, den Desmoidtumor als
ein niedrigmalignes Fibrosarkom zu diagnostizieren (Burke et al. 1990). In einer
andren Studie konnten in 30 von 76 zur Verfügung stehenden Desmoidtumoren
Mitosen nachgewiesen werden. Dies macht einen Prozentsatz von 39,5% aus, in der
vorliegenden Arbeit konnten in 38,3% der Fälle (18 von 47) Mitosen nachgewiesen
- 108 -
Diskussion
werden. Die Mitosenanzahl erstreckte sich zwischen einer bis zu 4 nachgewiesenen
Mitosen in 20 untersuchten hochvergrößerten Feldern (Yokoyama et al. 1989).
Andere Autoren untersuchten eine multizentrische, mehrfach rezidivierende
extraabdominale Fibromatose eines jungen Mädchens. In allen Rezidiven und den
multipel auftretenden Fibromatosen waren Mitosen äußerst selten zu sehen und
überschritten niemals die Anzahl von 5 Mitosen auf 20 untersuchte hochvergrößerte
Felder (Fletcher et al. 1986). Die statistische Analyse der möglichen Abhängigkeit
der Rezidivhäufigkeit von der Mitoserate lieferte den Hinweis, dass eine Korrelation
zwischen den genannten Parametern bestehen könnte. Obwohl eine statistisch
signifikante Abhängigkeit nicht nachzuweisen war, kann mit Berücksichtigung der
hier vorgelegten Ergebnisse bereits der Nachweis einer Mitose in einer aggressiven
Fibromatose als Hinweis eines erhöhten Lokalrezidivrisikos gelten.
4.2.4 Erythrozytenextravasate
In mehreren Fällen der bearbeiteten Tumoren wurden Extravasate von roten
Blutkörperchen im Interstitium beobachtet. In allen 47 aggressiven Fibromatosen
konnten in insgesamt 36 (76,6%) Fällen diese Extravasate nachgewiesen werden.
Dabei waren in 4 (11,1%) Fällen diese Erscheinungen sehr ausgeprägt. Burke und
seine Mitarbeiter untersuchten 130 Fälle der intraabdominalen Fibromatose und
fanden
als
auffälliges
Phänomen
in
vielen
der
Fälle
perivaskuläre
Mikrohämorrhagien (Burke et al. 1990). Wilson und seine Assistenten führten ihre
Untersuchungen an Desmoidtumoren der Pleura durch. Ihnen standen 4 Fälle zur
Verfügung. Bei der lichtmikroskopischen Suche nach Mikrohämorrhagien wurden
diese in keinem der 4 Fälle entdeckt (Wilson et al. 1999). Aus diesen Ergebnissen
könnte geschlossen werden, dass Mikrohämorrhagien nicht in Desmoidtumoren der
Pleura vorkommen, sie aber durchaus häufiger in intraabdominalen, abdominalen
und extraabdominalen Tumoren auftreten. Um diesen Verdacht jedoch bestätigen zu
können, wäre eine Studie bezüglich dieser Fragestellung mit einer großen
Studienpopulation und verschiedenen topographischen Lokalisationen dieses Tumors
notwendig. Erythrozytenextravasate sind vorwiegend bei den rasch wachsenden
Weichgewebsläsionen zu beobachten, wie insbesondere der Fasciitis nodularis und
auch Fasciitis proliferans / Myositis proliferans und Myositis ossificans. Da die
Fasciitis nodularis ebenso wie die Fibromatose als eine fibroblastisch /
- 109 -
Diskussion
myofibroblastisch differenzierte Weichgewebsläsion einzuordnen ist, sind die
beobachteten Erythrozytenextravasate womöglich als ein besonders Merkmal
myofibroblastär differenzierter Tumoren zu werten.
4.2.5 Entzündungsinfiltrationen
Es
konnten
insgesamt
in
27
(57,4%)
von
47
Desmoidtumoren
Lymphozytenaggregate vorwiegend in der Peripherie der Tumoren nachgewiesen
werden. In 3 (11,1%) der 27 aggressiven Fibromatosen waren diese Aggregate
enorm stark ausgeprägt, so dass sie das Bild einer Entzündungsreaktion boten. Auch
andere Autoren beschreiben ein Auftreten von Lymphozytenansammlungen in der
aggressiven Fibromatose, wobei auch sie das Vorkommen dieser Erscheinungen
überwiegend in der Peripherie der Tumoren beobachten konnten (Fletcher et al.
1986; Torres 1968). Wiederum andere Autoren konnten in den Desmoidtumoren der
Pleura Lymphozytenansammlungen beobachten. Auch sie stellten in einigen sehr
wenigen Fällen ein Auftreten an recht prominenten Ansammlungen der
Entzündungszellen dar, betonten dann aber, dass prominente Entzündungsinfiltrate
zwar erscheinen können, dies aber nur äußerst selten und somit kein
charakteristisches Zeichen der aggressiven Fibromatose darstellen (Wilson et al.
1999). Diese Ergebnisse stimmen mit den hier erbrachten Resultaten überein. Das
vorwiegend in der Peripherie beobachtete Erscheinen der Entzündungsinfiltrate legt
den Verdacht nahe, dass es sich um eine Abwehrreaktion des umgebenden Gewebes
gegen den Tumor handeln könnte.
4.2.6 Hämosiderinablagerungen
Insgesamt 24 (51,1%) der 47 Fibromatosen zeigten Hämosiderin-speichernde
Makrophagen, wobei die Anzahl dieser Zellen teilweise von einem zum anderen
Tumor stark differierte. Durch das Auftreten von eisenpositiven Zellen konnte somit
das Hämosiderin in den Geweben nachgewiesen werden. Das Hämosiderin kann als
ein Zeichen eines möglichen vorherigen lokalen Traumas interpretiert werden. In
Zusammenhang damit ist es bereits in einigen wenigen Fällen nachgewiesen worden
(Musgrove & McDonald 1948; Ramsey 1955; Enzinger & Shiraki 1967; Gibeily &
Zajtschuk 1982). Fletcher untersuchte einen multizentrischen Desmoidtumor eines
- 110 -
Diskussion
jungen Mädchens und suchte auch hier nach eventuell vorhandenem Hämosiderin,
war in dieser Hinsicht jedoch in diesem Fall erfolglos geblieben (Fletcher 1986).
4.2.7 Elastische Fasern
Nur in 9 (19,1%) der 47 aggressiven Fibromatosen konnten keine elastischen Fasern
beobachtet werden. Alle übrigen 38 Fälle zeigten das Auftreten von elastischen
Fasern in unterschiedlichen Formationen. Leider konnte diesbezüglich keine
Literatur gefunden werden, in welcher das Auftreten dieser Fasern dokumentiert
wäre.
4.2.8 Retikulinfasern
Nur in 15 (31,9%) der 47 aggressiven Fibromatosen konnten retikuläre Fasern
lediglich um die Gefäße angeordnet vorgefunden werden. Die übrigen 32 (68,1%)
Desmoide wiesen diese Faserart auch innerhalb des Tumorgewebes auf. Leider war
es auch bezüglich dieser Fasern nicht möglich bereits vorhandene Literatur
aufzufinden.
4.2.9 Immunhistochemische Expressionsmuster
4.2.9.1 MiB-1-Expression
In den 33 statistisch analysierten aggressiven Fibromatosen konnten in 16
Tumorfällen MiB-1-positive Zellen nachgewiesen werden. Dies macht einen
Prozentsatz von 48,5% aus. Bei den 14 vorgelegenen Rezidiven wurden in 8 Fällen
MiB-1-positive Zellen beobachtet, entsprechend 57,1%. Dieser Vergleich zeigt, dass
der Anteil der Tumoren mit MiB-1-positiven Zellen bei beiden Gruppen annähernd
gleich ist. Werden nun die aus beiden Gruppen ermittelten Median- und Mittelwerte
betrachtet, so wird auch hier deutlich, dass diese Werte nur ein wenig voneinander
differieren, wobei diese Diskrepanz zu vernachlässigen ist. Die beiden Mittelwerte
liegen bei 2,93 und 2,24. Die beiden Medianwerte sind dagegen bei 0,7 und 0,33
anzusetzen.
- 111 -
Diskussion
4.2.9.2 CD-31-Expression / Gefäßdichte
Bei der Untersuchung der CD-31-Expression ergaben sich Gefäßdichtewerte bis zu
218,67 Gefäße pro ausgewertetes Feld. In den zum späteren Zeitpunkt untersuchten
14 Rezidiven wiesen alle Tumoren (100%) CD-31-positive Zellen auf. Mit Hilfe
dieses Markers konnte somit die Gefäßdichte ermittelt werden. Der Vergleich der
beiden Gruppen zeigt, dass die ermittelten Median- und Mittelwerte eng miteinander
korrelieren. Die beiden Medianwerte liegen bei 115,5 und 116,3. Im Mittel finden
sich bei beiden Gruppen 117,4 Gefäße pro betrachtete Tumorfläche von 2,84 mm².
4.2.10 Prognostische Werte
Bei der statistischen Analyse wurde das Ziel verfolgt, eine Abhängigkeit der Zeit bis
zum Auftreten eines Rezidivs der aggressiven Fibromatosen von bestimmten
Parametern nachzuweisen. Dabei wurde eine mögliche Abhängigkeit der Rezidivrate
von folgenden Faktoren untersucht: Alter des Patienten, Geschlecht des Patienten,
Tumorgröße, Tumorlokalisation, Resektionsstatus, adjuvante Therapie im Sinne
einer Nachbestrahlung, Mitoserate, Gefäßdichte und Proliferationsaktivität des
Tumors. Im folgenden werden nun die einzelnen Faktoren und die bei ihrer Analyse
erbrachten Ergebnisse vorgestellt.
4.2.10.1 Geschlecht der Patienten
In der durchgeführten Untersuchung konnten bei Männern und Frauen keine
Unterschiede der Überlebensfunktionen festgestellt werden (Log-Rank-Wert 0,60).
Auch die Literatur liefert keine Hinweise auf einen möglichen Zusammenhang. Dies
führt zu der Folgerung, dass eine Analyse der Rückwirkung des Geschlechts auf die
Lokalrezidivrate in einer größeren Studie mit höherer Fallzahl durchgeführt werden
sollte, um festzustellen, ob das Geschlecht als Prognosefaktor des Desmoidtumors
angesehen werden kann.
4.2.10.2 Alter der Patienten
Bereits mehrfach schon wurde seitens vieler Arbeitsgruppen der Zusammenhang
zwischen der Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs und dem Alter der Patienten
analysiert. Enzinger und Weiss untersuchten 367 Desmoidtumoren und fanden, dass
die Rezidivrate der extraabdominalen Desmoide mit 35% bis 65% höher lag als bei
- 112 -
Diskussion
den abdominalen Desmoiden, deren Rezidivrate zwischen 15% und 30% ermittelt
wurde (Enzinger & Weiss 1983). Weiterhin demonstrierten Enzinger und Shiraki,
dass Rezidive häufiger bei jüngeren Patienten mit extraabdominalem Tumor zu
beobachten sind als bei älteren Patienten (Enzinger & Shiraki 1967). Andere Autoren
stützen ihre Observationen, doch die Arbeitsgruppen um Das Gupta und Markhede
konnten das Alter des Patienten hinsichtlich der Rezidivrate nicht als einen
Prognosefaktor bestätigen (Rock et al. 1984; Das Gupta et al. 1969; Markhede et al.
1986). Bei 42 extraabdominalen Fibromatosen mit einem Rezidivindex von 64%
wurde belegt, dass die Rezidivrate bei jüngeren Patienten (Median: 21 Jahre) höher
lag als die der älteren Patienten (Median: 33 Jahre) (Yokoyama et al. 1989). Auch in
einer Studie mit 24 Fällen konnten die Autoren zu dem Ergebnis gelangen, dass die
Rezidivrate bei jüngeren Patienten höher lag als bei älteren Patienten (Kouho et al.
1997). Ebenfalls in dieser Untersuchung konnte mittels der statistischen
Untersuchungen der Hinweis erbracht werden, dass die Rezidivrate bei jüngeren
Patienten höher ist als bei älteren Patienten (Log-Rank-Wert 0,07). Im Resümee
kann gesagt werden, dass diese Ergebnisse trotz eines kleinen Studienumfangs mit
den Ergebnissen der meisten Arbeitsgruppen übereinstimmen und somit daraus
geschlossen werden kann, dass das Alter bei der Prognose des Krankheitsverlaufs
eine Hilfestellung geben kann.
4.2.10.3 Tumortopographie
In der Literatur finden sich 3 größere aktuelle Studien, die die Lokalisation der
extraabdominalen Desmoide spezifizieren (Ballo et al. 1999; Karakousis et al. 1993;
Merchant et al. 1999). In diesen Studien lässt sich im Wesentlichen eine
Übereinstimmung bezüglich der beobachteten Desmoidlokalisation feststellen. Die
Zusammenschau der 3 Kollektive ergibt eine Häufung der Lokalisation im Bereich
der Schulter, der Axilla sowie der Extremitäten von 47-50% der Fälle. 23-30% der
extraabdominalen Desmoidtumoren befinden sich am Stamm, 9-20% im Bereich der
Bauchwand und 7-15% in der Kopf- und Halsregion. 4 der 33 Tumoren konnten als
abdominale Desmoide im Bereich der Bauchwand identifiziert werden, die restlichen
29 Desmoide wurden als extraabdominale Desmoide klassifiziert. Bezüglich der
Fragestellung einer Abhängigkeit der Rezidivhäufigkeit von der Tumortopographie
konnte in der statistischen Analyse kein Hinweis vorgefunden werden (Log-Rank-
- 113 -
Diskussion
Wert 0,91). Dabei wurden die Tumoren in 2 Gruppen eingeteilt und zwar in
Desmoide, im Bereich des Stammes und im Bereich der Extremitäten lokalisiert. In
einer Studie an 206 Fällen wurde eine mögliche Korrelation zwischen dem
Rezidivindex und der Tumorlokalisation untersucht, wobei ebenfalls festgestellt
wurde, dass die Tumortopographie keinen Einfluss auf die Rezidivhäufigkeit hat
(Lewis et al. 1999). Aufgrund der hierbei erbrachten Resultate und auch der
Ergebnisse von Lewis et al. kann durchaus die Auffassung vertreten werden, dass die
Tumortopographie keinen prognostischen Wert bei den aggressiven Fibromatosen
vom extraabdominalen und abdominalen Typ hat.
4.2.10.4 Tumorgröße
Wie aus der Tabelle 4 entnommen werden kann, wiesen die Desmoide zum
Zeitpunkt der Diagnose unterschiedliche Größen auf. Während die Desmoide an der
Körperoberfläche oder im Gesichtsbereich, wie in 2 der bei dieser Untersuchung
gegebenen Fälle im Bereich des Ohrläppchens, naturgemäß früher und in einem
kleineren Stadium entdeckt werden können, erfolgt die Diagnose des tiefsitzenden
Desmoids in den meisten Fällen erst spät, zu einem Zeitpunkt, zu dem der Tumor
bereits einige Zentimeter groß ist. Die Tumorgrößen in dieser Studie erstreckten sich
bei den 33 Desmoiden, welche einer statistischen Analyse unterzogen wurden,
zwischen 1 cm und 13 cm. Der arithmetische Mittelwert der Einzelwerte liegt bei
5,96 cm der Median ist bei 5,50 cm anzusetzen. Auch in diesem Falle brachte die
statistische Analyse keinen deutlichen Hinweis auf eine Korrelation zwischen der
Tumorgröße und der Lokalrezidivrate (Log-Rank-Wert 0,64). Nur andeutungsweise
ist der Graphik diesbezüglich eine Tendenz zu entnehmen, dass Tumoren mit einer
Größe von mehr als 5 cm häufiger rezidivieren als Desmoide mit einer Größe kleiner
als 5 cm. Um die Validität dieser Tendenz zu überprüfen, müsste diesbezüglich eine
Studie mit einer großen Studienpopulation angesetzt werden. In einer Studie an 24
Desmoiden wurde die Abhängigkeit der Rezidivrate von der Tumorgröße analysiert,
wobei keine Korrelation zwischen beiden Parametern gefunden wurde (Kouho et
al.1997).
- 114 -
Diskussion
4.2.10.5 Mitosenanzahl
Mit einem Log-Rank-Wert von 0,17 konnte mittels der statistischen Analyse der
Hinweis erbracht werden, dass Mitosen im Desmoidtumor zu einem Rezidiv
prädisponieren, wobei die Ergebnisse jedoch keine statistische Signifikanz zeigten.
Dabei sind laut der hier erbrachten statistischen Ergebnisse bereits solche Patienten
von dem erhöhten Risiko betroffen, in deren Tumoren nur eine Mitose auf 50
untersuchte hochvergrößerte Felder gefunden wurde. Mitosen sind eine seltene
Erscheinung im Desmoidtumor (Naylor et al. 1979) und sollten, auch wenn sie
manchmal in größerer Zahl auftreten mögen, den Pathologen nicht dazu verleiten,
den
Desmoidtumor
aufgrund
dessen
als
niedrigmalignes
Fibrosarkom
beziehungsweise Myofibrosarkom zu diagnostizieren (Burke et al. 1990). Aufgrund
der hier vorgelegten Ergebnisse jedoch kann angenommen werden, dass die
Mitosenanzahl die Rezidivrate des Tumors beeinflusst.
4.2.10.6 MiB-1
Mit Hilfe des monoklonalen Antikörpers MiB-1 kann das Zellkernantigen Ki-67
dargestellt werden. Bereits in unterschiedlichen malignen Neoplasien, wie
Mammakarzinomen, Bronchialkarzinomen oder malignen Lymphomen, konnte Ki67 als histologischer Marker der proliferativen Aktivität nachgewiesen werden. Auch
in Weichgewebssarkomen konnte eine Assoziation zwischen dem Nachweis dieses
Zellkernantigens und der Prognose gezeigt werden (Ueda et al. 1989). Bei der
statistischen Analyse der 33 aggressiven Fibromatosen konnte in dieser Arbeit ein
Zusammenhang zwischen der Anzahl der MiB-1-positiven Tumorzellen und der Zeit
bis zum Auftritt des Rezidivs ermittelt werden. In einer anderen Studie an 25
aggressiven Fibromatosen konnten in 10 Fällen MiB-1-positive Zellen dokumentiert
werden. Dies macht einen Prozentsatz von 40% aus (Brueckl et al. 2001). Zwischen
diesem Prozentsatz und dem in dieser Arbeit herausgearbeiteten Ergebnis von 48,5%
können Parallelen gezogen werden. In der vergleichenden Studie konnte aber
statistisch nachwiesen werden, dass Patienten mit Desmoidtumoren, welche MiB-1positive Zellen enthalten, ein stark verkürztes krankheitsfreies Überleben aufweisen
als Patienten, deren Desmoidtumoren frei von MiB-1-positiven Tumorzellen sind.
Eine Erklärung für die Diskrepanz der statistischen Ergebnisse, welche zwischen den
hier gegebenen und Brueckls Studie vorliegt, mag diese sein, dass der erwähnte
- 115 -
Diskussion
Autor Desmoidtumoren erst dann als MiB-1-positiv enthaltende Zellen definierte,
wenn diese mehr als 5% dieser Zellen aufwiesen. Für diese Studie dagegen war jede
einzelne
vorgefundene
MiB-1-positive
Tumorzelle
auch
als
solche
zu
charakterisieren. Wie unterschiedlich die Ergebnisse aber bezüglich des Nachweises
des Zellkernantigens Ki-67 sind, kann auch der Studie von Kouho und seinen
Assistenten entnommen werden. In jener Studie wurden 24 Desmoidtumoren auf das
Vorhandensein von MiB-1-positiven Zellen untersucht, doch konnten diese in
keinem Fall beobachtet werden (Kouho et al. 1997). Anhand der Resultate dieser
Studie und der Ergebnisse von Brueckl, gleichzeitig die differierende Definition in
Betracht nehmend, kann die Schlussfolgerung gezogen werden, dass MiB-1 als
prognostischer Marker bei aggressiven Fibromatosen zur Zeit nicht sicher
aussagekräftig ist.
4.2.10.7 CD-31
Das Wachstum eines Tumors ist von der Angiogenese abhängig, was sowohl durch
experimentelle Studien an Modellen der Tumoren von Tieren als auch an kultivierten
Zellen (Liotta et al. 1974; Ingber & Folkman 1989) nachgewiesen wurde. Es wurde
angenommen, dass die Vaskularisation ein hilfreicher prognostischer Marker in
vielen verschiedenen Tumoren sei, wie zum Beispiel Mammakarzinomen (Bosari et
al. 1992; Simpson et al. 1996), Prostatakarzinomen (Weidner et al. 1993) und nicht
kleinzelligen Bronchialkarzinomen (Macchiarani et al. 1992). Es wurde die Frage
geprüft, ob CD-31 auch als prognostischer Marker bei der aggressiven Fibromatose
eingesetzt werden kann. Die statistische Analyse hinsichtlich dieser Fragestellung
lieferte dabei den Hinweis, dass eine geringe Gefäßdichte mit einem frühen Auftritt
eines Rezidivs dieser Tumorentität einhergeht. Diese Aussage steht im Gegensatz zu
den Ergebnissen der Studien von Schmidt et al. und von Yokoyama et al.. Schmidt et
al. untersuchten in ihrer Studie 82 infantile Desmoide. Sie kamen zu der
Schlussfolgerung, dass es eine Abhängigkeit zwischen den Rezidiven und der
Gefäßdichte gibt. Aus ihren Ergebnissen folgerten sie, dass je höher die Gefäßdichte
eines Tumors ist, umso eher der betroffene Patient ein Rezidiv erleiden wird. Dabei
betrachteten sie vorwiegend Gefäße mit einem Durchmesser von weniger als 20 µm
(Schmidt et al. 1991). Dieses Ergebnis mag daraus resultieren, dass Schmidt et al.
nur infantile Fibromatosen untersuchten, die womöglich eine andere Biologie
- 116 -
Diskussion
aufweisen als adulte Fibromatosen, welche in dem vorliegenden Untersuchungsgut
analysiert
wurden.
Auch
die
Arbeitsgruppe
um
Yokoyama,
welche
42
Desmoidtumoren hinsichtlich der Rezidivhäufigkeit in Abhängigkeit von der
Gefäßdichte untersuchte, kam zu der Schlussfolgerung, dass bei höherer
Gefäßdichte, eher Rezidive auftreten. Doch sie nahm nur Gefäße mit einem
Durchmesser von weniger als 20 µm in Betracht (Yokoyama et al. 1989). Bei der
Auswertung der Gefäßdichte in dieser Studie wurden alle dokumentierten Gefäße
unabhängig von ihrem Durchmesser in Betracht gezogen, da der Tumor mit
Nährstoffen nicht nur durch Gefäße versorgt wird, welche kleiner als 20 µm im
Durchmesser sind.
4.2.10.8 Resektionsstatus
Im vorliegenden Untersuchungsgut wurden 4 (12,1%) der 33 Tumoren als R0
eingestuft, das heißt bei 4 Tumoren waren die Resektionsränder frei von
Tumorgewebe. In 21 (63,6%) Fällen ließ sich mikroskopisch Tumorgewebe im
Resektionsrand nachweisen. Diese Tumoren erhielten den Resektionsstatus R1. Die
restlichen 8 (24,2%) Desmoide waren mit dem Resektionsstatus R2 diagnostiziert, da
bei ihnen bereits makroskopisch Tumorgewebe an den Resektionsrändern zu
erkennen war. Aggressiv wachsende Tumoren neigen zu infiltrierendem Wachstum.
Aufgrund dessen ist die Rezidivrate dieser Tumoren nach einer Resektion hoch.
Daraus ist zu begründen, dass bei einer chirurgischen Desmoidresektion unabhängig
von der Lokalisation des Tumors die Einhaltung eines Sicherheitsabstandes von 2 cm
von einigen Autoren gefordert wird, um somit bei diesem Tumor dem onkologischen
Anspruch einer R0-Resektion nachzukommen (Easter & Halasz 1989; Harvey et al.
1997; Khorsand & Karakousis 1985). Obwohl ein rezidivfreier Verlauf keineswegs
bei R0-Resektionen mit Sicherheitsabstand garantiert werden kann, ist die Rate an
Rezidiven bei den so behandelten Patienten niedriger als bei R1- und R2Resektionen (Peterschulte et al. 2000). Bei der statistischen Analyse des gegebenen
Untersuchungsgutes
in
Hinblick
auf
eine
mögliche
Abhängigkeit
der
Rezidivhäufigkeit vom Resektionsstaus wurde die Gruppe der Proben mit R0Resektion mit der Gruppe der Proben mit R1-Resektion zusammengeschlossen. Dies
geschah aufgrund der geringen Anzahl der R0-klassifizierten Gewebeproben.
Obwohl bei dieser Fragestellung kein signifikanter Unterschied beobachtet werden
- 117 -
Diskussion
konnte (Log-Rank-Wert 0,56), so zeigt die Graphik diesbezüglich doch eine vage
Andeutung, dass sowohl die R0- als auch die R1-Resektion zu einer der R2Resektion gegenüber selteneren Lokalrezidivrate führt, womit dieses Ergebnis
teilweise mit den Resultaten vieler anderer Studien übereinstimmen würde (Pritchard
et al. 1996; Easter & Halasz 1989; Sherman et al.1990). Das Wort „teilweise“
bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die erwähnten Autoren Studien
durchführten, in denen sie zur Schlussfolgerung kamen, dass nur bei der R0Resektion seltener Rezidive zu beobachten sind als bei den R1- oder R2Resektionen. Khorsand und Karakousis gehen sogar soweit, dass sie aufgrund ihrer
Untersuchungen an 19 Desmoidtumoren die Schlussfolgerung treffen, dass
tumorfreie Ränder bei der Resektion nicht nur die Rezidivrate senken, sondern dass
dadurch die Mehrheit der Patienten geheilt werden könnte (Khorsand & Karakousis
1985). In dieser Studie jedoch führt andeutungsweise auch die R1-Resektion seltener
zum Rezidiv. Doch es gibt auch Autoren, welche keine Unterschiede in der
Lokalrezidivrate zwischen den einzelnen Resektionseinteilungen fanden, den Benefit
der tumorfreien Resektionsränder somit nicht belegen konnten (Mirabell et al. 1990;
Kiel & Suit 1984; Lewis et al. 1999).
4.2.10.9 Adjuvante Bestrahlung
Die Radiotherapie spielt eine wichtige Rolle in der adjuvanten Therapie der
Sarkome, doch ist ihre Rolle in der Behandlung der Desmoide weniger klar definiert
(De Vita et al. 1987; O’Sullivan et al. 1999). Bestrahlung kann als adjuvante
Therapie nach inkompletter Resektion, bei wiederholten Rezidiven, sowie nach einer
intraläsionären oder marginalen Resektion zur Vermeidung von Mutilation oder
Funktionseinbuße durchgeführt werden (Enzinger & Weiss 1983; Kobayashi et al.
1997; Pereyo & Heimer 1996). Auch dient die Bestrahlungstherapie der lokalen
Kontrolle. Dabei bedeutet lokale Kontrolle Tumorverkleinerung ohne weitere
Zunahme der Größe, in seltenen Fällen sogar komplette Eradikation des Tumors
ohne erneutes Wachstum, bezogen auf den Beobachtungszeitraum (Piza-Katzer &
Rhomberg 2000).
In einer Studie an 29 Patienten mit 30 Desmoiden, in der sowohl postoperative Fälle,
bei denen der Resektionsrand durch den Tumor verlief oder nahe des Tumorrandes
lag, als auch inoperable Tumoren und Rezidive untersucht wurden, konnte in einem
- 118 -
Diskussion
Beobachtungszeitraum von mindestens 2 Jahren eine lokale Kontrolle in 70-90% der
Fibromatosen erreicht werden (McCollough et al. 1991). Der erste Befürworter der
Radiotherapie zur lokalen Kontrolle war 1928 Ewing (Ewing 1928).
Bezüglich des Desmoidtumors nehmen die meisten Autoren an, dass die totale
Tumorentfernung die beste Behandlungsmethode darstellt (Easter & Halasz 1989).
Der erste Befürworter der weiten Excision war 1899 Bouffier (Bouffier 1899). Die
Wichtigkeit der weiten Excision zur Zeit der Initialresektion wurde auch von Das
Gupta und seinen Mitarbeitern noch mal betont (Das Gupta et al. 1969; Brasfield &
Das Gupta 1969). So wird stets bei der primären chirurgischen Therapie eine weite
oder radikale Resektion angestrebt. Die Rezidivraten sind jedoch hoch. Einige
Autoren sehen eine der Ursachen hierfür darin, dass lediglich 73% der Resektionen,
vom Operateur makroskopisch als weit eingestuft, auch tatsächlich - nämlich
histologisch - weit sind (Pereyo & Heimer 1996).
Es existieren Studien mit dem Ergebnis, dass nicht im Gesunden entfernte
Desmoidtumoren zwar mit einer erhöhten Rezidivrate korrelieren, eine postoperative
Bestrahlung dieses Risiko jedoch signifikant senkt (Goy et al. 1997; Plukker et al.
1995).
Andere
Autoren
demonstrierten
anhand
einer
multivariaten
Regressionsanalyse eine Abnahme der Rezidivhäufigkeit nach Anwendung einer
adjuvanten Therapie im Sinne einer Nachbestrahlung (Posner et al. 1989). Auch in
dieser Arbeit wurde die Wichtigkeit der Radiotherapie im Sinne einer adjuvanten
Therapie untersucht. Bei 29 der 33 Fälle konnte ermittelt werden, ob eine
Nachbestrahlung erfolgte. Diese wurde in 11 (37,9%) Fällen durchgeführt.
Die statistische Analyse lieferte den Hinweis, dass eine Nachbestrahlung das Risiko
eines Rezidivs senken kann (Log-Rank-Wert 0,01). Dieser Wert liegt weit unter der
geforderten Signifikanzgrenze von 0,05. Somit könnte diese Aussage als signifikant
gewertet werden, doch aufgrund der nur geringen statistisch analysierten Anzahl der
Fälle kann dieses Ergebnis nur als Hinweis gelten. Der niedrige Wert von 0,01 führt
jedoch zu der Schlussfolgerung, dass die Nachbestrahlung als wichtiger
prognostischer Faktor zu betrachten ist. Natürlich vertreten nicht alle diese Meinung.
So fanden Reitamo und seine Mitarbeiter in ihrer Studie mit 89 Patienten heraus,
dass die Radiotherapie, welche an 6 Patienten erfolgte, die Rezidivhäufigkeit nicht
gesenkt, sondern stattdessen sogar verdoppelt hat. Zudem entwickelte jeder der 6
Patienten Radiotherapie bedingte Komplikationen (Reitamo et al.1986).
- 119 -
Diskussion
4.3 Lichtmikroskopische Untersuchungsergebnisse beim Morbus Dupuytren
Die in dieser Analyse untersuchten superfiziellen Fibromatosen stammen von 8
männlichen und 3 weiblichen Patienten. Dies macht eine Verteilung von Männer :
Frauen => 2,7 : 1. Diese Geschlechtsverteilung stimmt mit der in der Literatur
angegebenen Verteilung der Geschlechter überein. Es gibt Autoren, die von einem 3
bis 4 Mal häufigeren Auftreten dieser Erkrankung bei der männlichen Bevölkerung
berichten (Enzinger & Weiss 1983).
Das Alter dieser Patienten erstreckt sich zwischen 47 und 62 Jahren mit einem
Mittelwert von 57,4 Jahren und einem Median von 57,0 Jahren. Enzinger und Weiss
betonen, dass es sich bei dieser Krankheit um eine Krankheit des älteren Menschen
handelt, und dass 20% der über 65-jährigen der gesamten Bevölkerung von der
superfiziellen Fibromatose betroffen seien (Enzinger & Weiss 1983). Zwar sind in
dieser Studie alle betroffenen Patienten jünger als 65 Jahre, doch kann anhand des
Alters jedes Patienten bestätigt werden, dass es sich um eine Erkrankung des älteren
Menschen handelt.
Bei 6 (54,5%) Patienten trat die Erkrankung in der rechten und bei 5 (45,5%)
Patienten in der linken Hand auf. Dies zeigt eine leichte Prädominanz der rechten
Hand auf. Bekannte Studien berichten ebenfalls von einer geringgradigen Dominanz
der rechten Hand dieser Erkrankung (Enzinger & Weiss 1983).
Beim mikroskopischen Bild der knötchenförmigen Fibromatose konnten in diesem
Untersuchungsgut insgesamt 3 sich verschieden darstellende Areale erkannt werden,
welche nebeneinander existiert haben. Unterschiedliche Autoren haben in ihren
Untersuchungen des Morbus Dupuytren ebenfalls diese Areale dokumentiert. Dabei
werden
diese
Befunde
als
die
verschiedenen
Entwicklungsstadien
der
Palmarfibromatose dargestellt. Bei den 3 beobachteten Arealen handelt es sich somit
um die Proliferatiosphase, die Involutionsphase und die Residualphase (Meister
1998; Mentzel & Katenkamp 1998; Enzinger & Weiss 1983). Anhand der
mikroskopischen Beschreibungen dieser Phasen seitens dieser Autoren kann davon
ausgegangen werden, dass in dieser Studie eben diese 3 Entwicklungsstadien
beobachtet werden konnten.
In allen untersuchten Gewebeproben konnten nur in 2 (18,2%) Fällen Mitosen
beobachtet werden. Dabei waren jeweils in jedem Fall nur eine Mitose auf 50
untersuchte hochvergrößerte Felder dokumentiert worden. Atypien sind nicht
- 120 -
Diskussion
aufgetreten. Auch Katenkamp und Stiller konnten in ihrer Studie mit 5
Palmarfibromatosen nur spärlich Mitosen entdecken, wobei Atypien fehlten
(Katenkamp & Stiller 1976).
In 3 (27,3%) Fällen konnten Lymphozytenansammlungen, welche vorwiegend in der
Peripherie der Knötchen auftraten, beobachtet werden. Enzinger und Weiss berichten
ebenfalls von dem Auftreten von Lymphozytenansammlungen in der superfiziellen
Fibromatose. Auch sie konnten die Entzündungszellen vorwiegend am Rande der
Knötchen beobachten (Enzinger und Weiss 1983).
Hinsichtlich der Nukleolenanzahl, der Hämosiderin-speichernden Makrophagen,
dem Vorkommen elastischer und retikulärer Fasern, der Proliferationsaktivität und
der Gefäßdichte konnten leider keine Literaturhinweise gefunden werden.
- 121 -
Diskussion
4.4 Vergleich der gewonnenen Ergebnisse mit Schrifttumsangaben
1.
Aggressive Fibromatosen sind seltene Tumoren des Weichgewebes, die in
Abhängigkeit von der Lokalisation in drei Subtypen eingeteilt werden:
extraabdominal, abdominal und intraabdominal.
2.
Entsprechend den erzielten Befunden und den korrelierenden Ergebnissen aus
der Literatur rezidiviert der Tumor mit einer Häufigkeit von etwa 30%-40%.
Dabei sind vor allem Frührezidive besonders häufig zu beobachten.
3.
Auch in dieser Arbeit konnte übereinstimmend mit der Literatur trotz der
geringen Fallzahl die Multizentrität des Tumors und das Vorkommen des
Tumors im Rahmen einer Gravidität belegt werden.
4.
Das histopathologische Erscheinungsbild der aggressiven Fibromatosen als
auch Ergebnisse bezüglich der Nukleolenanzahl, der Mitoserate, der
Erythrozytenextravasate, der Entzündungsinfiltrationen und dem Auftreten
Hämosiderinpositiver Zellen stehen in gutem Einklang zu Angaben aus der
Literatur.
5.
Das Geschlecht des Patienten kann laut den Ergebnissen dieser Studie nicht als
prognostischer Marker hinsichtlich der Rezidivhäufigkeit angesehen werden.
6.
Wie viele andere Studien, so suggeriert auch diese Studie das Alter des
Patienten als guten prognostischen Parameter, wobei die jüngeren Patienten
(Alter unter 50 Jahre) eher dem Risiko des Rezidivs ausgesetzt sind.
7.
Eine prognostische Bedeutung der Tumortopographie konnte in dem hier
analysiertem Untersuchungsgut nicht belegt werden.
8.
Bezüglich der Tumorgröße konnte in dieser Analyse keine statistisch
signifikante Cut-off-Linie angegeben werden, ab der mit einem schlechteren
Krankheitsverlauf gerechnet werden muss.
9.
Diese Untersuchungsreihe ergab, dass das Vorkommen von Mitosen in der
aggressiven Fibromatose zu einem Rezidiv prädisponiert.
10.
Anders
als
in
bereits
veröffentlichten
Studien
konnte
in
dieser
Untersuchungsreihe die Korrelation zwischen MiB-1-Expression und der
Rezidivhäufigkeit nicht bewiesen werden.
11.
Die Studie liefert das Resultat, dass eine geringe Gefäßdichte mit einem frühen
Auftritt von Rezidiven aggressiver Fibromatosen korreliert. Dieses Ergebnis
steht jedoch im Widerspruch zu anderen Ergebnissen, die eine Korrelation
- 122 -
Diskussion
zwischen dem frühen Auftritt eines Rezidivs und einer hohen Gefäßdichte
postulieren.
12.
Statistisch konnte andeutungsweise eine Korrelation zwischen dem frühen
Auftritt von Rezidiven und dem Resektionsstatus ermittelt werden, wobei als
R0-
und
R1-klassifizierte
Resektate
mit
niedrigerem
Rezidivrisiko
einhergehen.
13.
Die statistische Analyse lieferte den Hinweis, dass eine Nachbestrahlung als
wichtiger prognostischer Parameter betrachtet werden kann.
14.
Bezüglich der Analyse der Gewebeproben mit Morbus Dupuytren sind
hinsichtlich
des
Patientenalters,
des
Patientengeschlechts,
des
histopathologischen Erscheinungsbildes der superfiziellen Fibromatose, der
Mitoserate, der mitotischen Atypien und der Lymphozytenansammlungen die
Angaben aus der Literatur konform. Hinsichtlich der Nukleonenanzahl, der
eisenpositiven Zellen, dem Vorkommen elastischer und retikulärer Fasern, der
Proliferationsaktivität und der Gefäßdichte konnten keine Literaturangaben
gefunden werden.
- 123 -
Diskussion
4.5 Fazit für die Klinik
1.
Die aggressive Fibromatose ist zwar ein seltener, doch häufig mehrfach
rezidivierender Tumor, weshalb diese Tumorentität besonderer Zuwendung
bedarf.
2.
Insbesondere sind jüngere Patienten, unabhängig vom Geschlecht, von dem
Risiko des frühen Auftretens eines Rezidivs betroffen.
3.
Das Vorkommen von Mitosen, auch schon in sehr geringer Anzahl,
prädisponiert zu frühen Rezidiven.
4.
Eine geringe Gefäßdichte geht mit frühen Rezidiven aggressiver Fibromatosen
einher. Diesem Punkt sollte besonderes Augenmerk gewidmet werden, da diese
Aussage im Widerspruch zu anderen bisher veröffentlichten Meinungen
diesbezüglich steht.
5.
Diese Analyse weist auf die prognostische Bedeutung des chirurgischen
Resektionsstatus bei aggressiven Fibromatosen hin.
6.
Weiterhin liefert diese Untersuchung den Hinweis auf die prognostische
Bedeutung der adjuvanten Therapie im Sinne einer Nachbestrahlung.
- 124 -
Zusammenfassung
5 ZUSAMMENFASSUNG
1.
Ziel dieser Untersuchung war es, eine detaillierte Charakterisierung der
feingeweblichen Befunde verschiedener Arten von Fibromatosen insbesondere
der Zellularmatrix unter dem Gesichtspunkt der differentialdiagnostischen
Abgrenzung zu erreichen und die prognostische Bedeutung bestimmter
klinisch-pathologischer
Tumortopographie,
Proliferationsaktivität
Parameter
Tumorgröße,
des
(Patientenalter,
Mitosenanzahl
Tumors,
Gefäßdichte
Patientengeschlecht,
im
Tumorgewebe,
im
Tumorgewebe,
Resektionsstatus, Nachbestrahlung) in Hinsicht auf die Rezidivhäufigkeit der
aggressiven Fibromatose zu bestimmen.
2.
Insgesamt wurden 47 Tumoren vom Typ der aggressiven Fibromatose bei 33
Patienten untersucht und mit 11 superfiziellen Fibromatosen und 9 Narben
verglichen. Es wurden histologische Färbungen wie HE-Färbung, EvGFärbung und Färbung nach Gomorri angewandt. Mit Methoden der
Immunhistochemie konnte sowohl die Proliferationsaktivität (monoklonaler
Mausantikörper gegen MiB-1) als auch die Gefäßdichte (monoklonaler
Mausantikörper gegen CD-31) der Tumoren analysiert werden. Mit Hilfe der
statistischen Analyse mittels des Log-Rank-Tests konnten Aussagen bezüglich
der prognostischen Wertigkeit bestimmter Parameter erhoben werden.
3.
Die Auswertung der mittels der angegebenen histologischen Färbungen
colorierten Präparate erfolgte an einem Carl Zeiss-Lichtmikroskop.
4.
Jede durch CD-31 spezifisch positiv gefärbte Zelle wurde in je 3
repräsentativen Arealen als Kapillarstruktur gezählt. Die quantitative
Auszählung erfolgte bei 100facher Vergrößerung an einem Carl ZeissLichtmikroskop.
5.
Der MiB-1 Score wurde wie folgt angegeben: 1: < oder = 0,33% positive
Zellen; 2: > 0,33% positive Zellen.
6.
Die Hauptzelle aller 3 Läsionen bildet der Myofibroblast. Alle 3 Läsionen
wiesen stellenweise Areale auf, die dem charakteristischem Aufbau jeweils der
anderen Gewebesorte entsprechen. Atypische Kernteilungsfiguren ließen sich
in keiner Läsion nachweisen. In beiden Fibromatosetypen waren Mitosen eine
Seltenheit; Erythrozytenextravasate waren hier dagegen gehäuft anzutreffen. In
Narben
waren
diese
nur
gering
und
selten
ausgeprägt.
- 125 Lymphozytenansammlungen
konnten
Zusammenfassung
vorwiegend
in
der
aggressiven
Fibromatose und der Narbe beobachtet werden. Alle 3 Läsionen wiesen
Hämosiderin-speichernde Makrophagen auf.
7.
Elastische Fasern konnten insbesondere bei den beiden Fibromatosetypen
dokumentiert werden, die hier in verschiedenen Formationen vorzufinden
waren. In Narben fehlten sowohl diese Fasern als auch die retikulären Fasern,
welche regelmäßig bei den beiden Fibromatosetypen in Form von Fasernetzen
zu beobachten waren.
8.
Beide Fibromatosetypen wiesen in etwa die gleiche Proliferationsaktivität auf.
Die Gefäßdichte war bei den aggressiven Fibromatosen dagegen doppelt so
groß wie bei den superfiziellen Fibromatosen.
9.
Bezüglich der Prognosefaktoren ergab die Studie, dass ein niedrigeres
Patientenalter (Alter unter 50 Jahre) und das Nicht-Erhalten einer adjuvanten
Nachbestrahlung mit einer erhöhten Rezidivhäufigkeit einhergehen.
10.
Es konnte beobachtet werden, dass das Vorkommen von Mitosen in der
aggressiven Fibromatose zu einem Rezidiv prädisponiert.
11.
Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass als R0- und R1-klassifizierte
Resektate mit niedrigerem Rezidivrisiko einhergehen.
12.
Die Studie liefert das Resultat, dass eine geringe Gefäßdichte mit einem frühen
Auftritt eines Rezidivs der aggressiven Fibromatose korreliert. Diese Aussage
wurde bis dato in der veröffentlichten Literatur nicht belegt. Die Angaben aus
der Literatur liefern diesbezüglich gegensätzliche Ergebnisse, indem darauf
hingewiesen wird, dass besonders eine hohe Gefäßdichte zu einem frühen
Rezidiv prädisponiert.
13.
Anders
als
in
bereits
veröffentlichten
Studien
konnte
in
dieser
Untersuchungsreihe die Korrelation zwischen MiB-1-Expression und der
Rezidivhäufigkeit nicht belegt werden.
14.
Eine
prognostische
Bedeutung
des
Patientengeschlechts
und
der
Tumortopographie konnte in dem hier analysierten Untersuchungsgut, genauso
wie in anderen bekannten Studien, nicht belegt werden.
15.
Bezüglich der Tumorgröße konnte in dieser Analyse keine statistisch
signifikante Cut-off-Linie angegeben werden, ab der mit einem schlechteren
Krankheitsverlauf gerechnet werden muss.
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Danksagung
DANKSAGUNG
Mein herzlichster Dank gilt Prof. Dr. K.-M. Müller für die Überlassung des Themas
und die Bereitstellung von Institutionsmitteln.
Besonders bedanke ich mich bei meinem Doktorvater PD Dr. med. C. Kuhnen. Für
seine immerwährende Hilfsbereitschaft, seine konstruktiven Ratschläge und die
kritische Durchsicht dieser Arbeit bin ich ihm sehr verbunden.
Ferner gilt mein Dank Frau S. Schaub-Kuhnen und Frau M. Kochem für die
Fertigstellung
der
exzellenten
Schnittpräparate
und
die
Anfertigung
der
immunhistochemischen Färbungen.
Bei der Beratung zur Erstellung der Farbbilder bedanke ich mich bei Frau C. Troske.
(Sämtliche Abbildungen makroskopischer Präparate sind Eigentum des Instituts für
Pathologie beziehungsweise des Registers für Gliedmaßentumoren am Institut für
Pathologie am Bergmannsheil. Die Verwendung dieser Abbildungen außerhalb
dieser Promotionsschrift darf nur nach ausdrücklicher Genehmigung durch den
Institutsdirektor beziehungsweise in dessen Vertretung durch Herrn PD Dr. med. C.
Kuhnen erfolgen.)
Frau S. Rabstein aus dem Statistischen Analysezentrum der Kliniken-Bergmannsheil
danke ich für die Hilfe bei der Durchführung der statistischen Analyse.
Letztlich gilt mein inniger Dank meinem Mann Bartos für seine Liebe und Geduld
und vor allem für die technische Unterstützung bei der schriftlichen Niederlegung
dieser Dissertation.
- 144 -
Lebenslauf
LEBENSLAUF
Persönliche Daten
Name
Geburtsdatum
Geburtsort
Familienstand
Staatsangehörigkeit
Schulausbildung
08.1988 - 06.1997
Hochschulstudium
seit 10.1997
Praktika
09.1997
03.1998
02.2001
Famulaturen
09.1999
02.2000
03.2001
04.2001
07.2001
09.2001
Marlene Helwing
20.12.1977
Stettin
verheiratet
Deutsch
Gymnasium in Wuppertal
Abschluss: Hochschulreife
Humanmedizin an der Ruhr-Universität-Bochum
Krankenpflegepraktikum
auf der Station der Inneren Medizin
im Bethesda-Krankenhaus in Wuppertal
Krankenpflegepraktikum
auf der Station der Plastischen Chirurgie
im Ferdinand-Sauerbruch-Klinikum in Wuppertal
Praktikum der Allgemeinmedizin
bei Frau Dr. Zimmermann in Bochum
Klinische Ophthalmologie
im Knappschaftskrankenhaus in Bochum
Allgemeine Pathologie
im Institut für Pathologie Bergmannsheil in Bochum
Hals-Nasen-Ohrenheilkunde
im St. Elisabeth-Hospital in Bochum
Allgemeine Pathologie
im Institut für Pathologie Bergmannsheil in Bochum
Gynäkologie und Geburtshilfe
in der Praxis von Herrn Michalewski in Monheim
Anästhesiologie
im St. Josef-Hospital in Bochum
Praktische Tätigkeit während des Studiums
seit 04.2001
studentische Hilfskraft
im Institut für Pathologie Bergmannsheil in Bochum
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