Kapitel 11,12 Regulation der Enzym Aktivität

Kapitel 11,12
Regulation der Enzym Aktivität
1.
2.
3.
4.
Lysozym
Kontrolle der enzymatischen Aktivität
Komplexe enzymatische Reaktionen
Enzym Hemmung und “Drug design”
1) Lysozym
Lernziele:
1)  Verständnis der Substrat-Bindung an Lysozym
2)  Verstehen des katalytischen Mechanismus von
Lysozym
Lysozym
Lysozym ist ein Ezym, welches die bakterielle
Zellwand abbaut.
Lysozym ist weitverbreitet und wirkt bakterizid (zB.
Tränen-, Nasenflüssigkeit. Das Hühner-Eiweiss Enzym ist
das am besten charakterisierte (HEW), 14.3 kD,
einzelnes 129 AS Polypeptid, 4 Disulfidbrücken,
Katalyserate 108-fach
Hydrolisiert β(1->4) Glykosidische Bindung zwischen NAcetylmuraminsäure (NAM) und N-Acetylglukosamin
(NAG) in Peptidoglycanen der Zellwand
Hydrolysiert auch Chitin: β(1->4) NAG
Die Schnittstelle von Lysozym
β(1->4) • Die Röntgenstruktur von Lysozym als erstem Enyzm wurde
1965 gelöst
• Ellipsoidale Form mit prominentem Spalt über der gesamten
Oberfläche
• Bindet 6 Saccharid-Einheit, A-F, binden in dem Spalt,
• Spaltung zwischen D/E Einheit (4/5)
Lysozyme’s catalytic site was
identified through model building
• Lysozyme structure solved by X-ray in 1965, first enzyme
• Ellipsoidal shape with prominent cleft in substrate bdg site,
that traverse one face of the molecule
• Use model building to understand enzyme substrate
interactions
• 6 Saccharide units, A-F, bind to cleft,
• Cleavage between D/E
• In D ring, C6 and O6 too closely contact enzyme
=> distortion of glucose ring from chair => half chair
=> have to move from Die katalytische Stelle von Lysozym wurde
durch Modellbau identifiziert
Chair and half-chair conformations
Distortion of D ring (saccharide unit 4)
=> C1, C2, C5 , and O5 are coplanar
Stabilization through H bridges and ionic interactions
The interactions of lysozyme
with its substrate
Identification of the bond
that lysozyme cleaves
D-ring remains
β anomer
B) The lysozyme reaction proceeds via
a covalent intermediate
• The reaction catalyzed by lysozyme, the hydrolysis
of a glycoside, is the conversion of an acetal into a
hemiacetal
• Non-enzymatic, this is an acid-catalyzed reaction,
involving the protonation of an oxygen atom,
followed by cleavage of a O-C bond -> transient
formation of resonance stabilized carbocation =
oxonium ion
• Enzymatic reaction should include an acid catalyst
and a stabilization of the oxonium ion transition
state
The mechanism of the nonenzymatic acidcatalyzed hydrolysis of an acetal to a hemiacetal
Lysozym geht eine kovalente Bindung mit dem
Substrat ein
Glu 35 and Asp 52 are lysozyme’s catalytic residues
Transition state analog inhibition of
lysozyme
NAG lactone binds to the D subside with about 9.2 kJ/mol
greater affinity than does NAG
Observation of the covalent intermediate
•  The lifetime of a glucosyl oxonium ion in water is ~10-12 sec
•  To be observed: its rate of formation must be greater
than that of its breakdown (observe by mass spec)
1. Formation slowed by substituting F at C2 of D ring to draw electrons
2. Mutating Glu 35 to Gln (E35Q) to remove general acid base catalyst
3. Substitution F at C1 of D ring as good leaving group
2) Kontrolle der Enzym-Aktivität
Metabolische Prozesse müssen koordiniert werden
indem die entsprechenden Enzyme reguliert
werden. 2 Arten der Kontrolle:
1.  Kontrolle der Menge an Enzym: abhängig von
Synthese und Abbau, kann innerhalb von Minuten
(Bakterien) bzw. Stunden (Eukaryonten) reguliert
werden.
2.  Kontrolle der Enzym-Aktivität: kann über
allosterische Effektoren (Bsp. Hämoglobin,
ACTase) und kovalente Modifikationen
(Phosphorylation) reguliert werden.
A) Allosterische Kontrolle
Allosterische Kontrolle der Aspartat
Transcarbamoylase (ATCase)
Erster und
ratenlimitierender
Schritt der
Pyrimidin Synthese
Beide Substrate binden
Kooperativ an das
Enzym
Feedback Inhibition der ATCase reguliert
die Pyrimidin Synthese
Allosterische Hemmung der
ATCase durch Cytidin
Triphosphat (CTP), ein
Pyrimidin (Feedback Hemmung)
Allosterische Aktivation durch
Adenosin Triphosphat (ATP),
ein Purin Nucleotid
=> Purin/Pyrimid Verhältnis
Kinetik der ACTase Reaktion
Sigmoidale anstelle der hyperbolischen Kurve ->
kooperative Bindung der beiden Substrate
Die allosterischen Effektoren, ATP und CTP,
verschieben die Kurve nach links bzw. rechts
Regulation der ACTase Aktivität
Durch die beschriebene Feedback Hemmung und die
allosterische Aktivierung kann die ACTase die
Synthese der Purine und Pyrimidin Nukleotide
koordinieren.
Ein ausgewogenes Verhältnis von Purin und Pyrmidinen
wird für die Replikation und Transkription
verwendet und ist wichtig, um die Fehlerrate der
DNA Polymerase bei der Replikation tief zu halten.
Allosterische Bindungen ändern die
Substratbindungsstelle der ACTase
• ACTase (300 kD), zusammengesetzt c6r6
Untereinheiten, katalytisch (c) und regulatorisch (r)
• Katalytische Untereinheit als set von 2 Trimeren
angeordnet 2(c3), komplexiert mit 3 Sets
regulatorischen Dimeren 3(r2)
• Jedes regulatorische Dimer kontaktiert zwei
katalytische Untereinheiten, die jeweils in
unterschiedlichen C3 Trimeren liegen
• Isolierte katalytische Trimere sind aktiv und nicht
allosterisch reguliert durch ATP oder CTP
•  Die regulatorischen Untereinheiten reduzieren die
Aktivität der katalytischen Untereinheit
Struktur der ACTase
2x katalytische c3 Trimere
3x regulatorische r2 Dimere
CTP Bindung zu r2 Dimer
Änderungen in der tertiär und quarternär
Struktur der ACTase
kein Substrat
tiefe Affinität
T Zustand
Substrat Bindung
induziert T -> R
Transition
Allosterische Effektoren verändern die
Substrat-Bindung der ACTase
• ATP bindet präferentiell den R-Zustand der ATCase
(R, hohe Substrat-Affinität) -> friert damit die hohe
Substrataffinität des Enzyms ein
• CTP als Hemmer bindet dagegen den T-Zustand des
Enzyms (T, tiefe Substrat-Affinität) -> stabilisiert
den tief affinen Zustand
• T -> R Transition durch konformationelle Änderungen,
hauptsächlich des Quarternärzustandes
• Substrat-Bindung an eine der Untereinheiten erhöht
daher die Substrataffinität der benachbarten
Untereinheiten
Allosterische Änderungen in anderen Enzymen
gleichen denen in Hämoglobin und der
ACTase
•  Allosterische Enzyme kommen oftmals vor und
katalysieren strategisch wichtige Reaktionen
•  sind meistens symmetrisch aufgebaut, mit mindestens
zwei Untereinheiten, über welche Änderungen der
Quarternärstruktur kommuniziert werden und damit die
Substratbindung der benachbarten Untereinheit
verändert wird
•  Quarternäre Änderungen sind meistens Rotationsbewegungen der Untereinheiten gegeneinander
•  Die Sekundärstruktur ist bei T -> R Transitionen meist
nicht betroffen
B) Kontrolle der Enzymaktivität durch
kovalente Modifikationen, Phosphorylation
• Zusätzlich zur allosterischen Regulation werden
viele Enzyme durch kovalente Modifikationen
reguliert
• Die häufigste dieser kovalenten Modifikationen ist
die Phosphorylierung/Dephosphorylierung von
bestimmten Aminosäuren im Protein:Thr, Ser, Tyr
(etwa 30% aller humanen Proteine werden
phosphoryliert)
• Durch Protein Kinasen, bzw. Protein Phosphatasen
Ein Phosphorylierungs- /
Dephosphorylierungs-Zyklus
Thr, Ser, Tyr Thr-P,
Ser-P,
Tyr-P Beispiel: Glykogen Phosphorylase
•  Katalysiert Phosphorolyse (Bindungsspaltung durch
Substitution mit einer Phosphatgruppe) von
Glykogen α(1->4)-verbundene Glukose zu
Glukose-1-Phosphat (G1P)
Glykogen + Pi <-> Glykogen + G1P
(n residues)
(n-1 residues)
•  Schrittmacher Enzym der
Glykolyse
Struktur der Muskel Phosphorylase
Homo-Dimer von 842 AS
Phosphorylierte Form, aktiv, Phosphorylase a (Ser14-P)
Dephospho Form, Phosphorylase b
- Aktiviert durch AMP (=wenig Energie)
- Inhibiert durch ATP, G1P
Phosphorylierung und Dephosphorylierung verändert
die enzymatische Aktivität und gleicht einer
allosterischen Kontrolle
• Die Glykogen Phosphorylase hat zwei
konformationelle Zustände R (Aktiv), T (Inaktiv,
Substrat Zugang blockiert)
• Phosphorylation von Ser 14 induziert T -> R
Übergang und die R Form, kann nun durch
allosterische Effektoren wie zB. AMP reguliert
werden
• ATP und Glucose-6-Phosphat (G6P) binden den T
Zustand der Phosphorylase b und inaktivieren das
Enzym
Conformationelle Wechsel der
Glykogen Phosphorylase
Inaktiv
Aktiv
Ser 14, AMP
Phosphorylase b
Phosphorylase a
Kontrolle der Glykogen Phosphorylase
2er Teil: Kapitel 12
Properties of enzymes
3. Komplexe enzymatische
Reaktionen
4. Enzym Hemmung
und “Drug design”
3) Komplexe enzymatische
Reaktionen
•  All enzymes can be analyzed such that their
reaction rates as well as their overall efficiency
can be quantified
•  1902 β-fructofuranosidase:
sucrose + H2O -> glucose + fructose
•  If [sucrose] >> [enzyme] then the reaction rate
becomes zeroth order with respect to sucrose.
Proposition: two elementary reactions:
k1
ES k->
2
P + E
E + S <->
k-1
K2 is rate limiting; and we assume that it is irreversible
Enzyme kinetics often follows the Michaelis-Menten equation
Steady state kinetics cannot unambiguously
establish a reaction mechanism
Complex enzymatic reaction mechanisms are not
revealed by steady state kinetics
Steady state measurements in this example mean
that all the pipes are filled with water and changes
in Input pressure are measured against changes in
Output pressure
Bisubstrate reactions follow one of
several rate equations
Enzymatic reactions involving two substrates are very
common (~60%):
For example transfer reactions:
Or oxidation-reduction reactions: i.e. alcohol
dehydrogenase
Some bisubstrate reactions
Sequential reactions occur via single
displacements
Reactions in which all substrates must combine with
the enzyme before a reaction can occur and
products can be released are known as sequential
reactions (= single displacement reactions)
Can be subclassified into ordered mechanism, with
defined order of substrate binding, i.e. bdg of
first substrate only allows binding of the next
Or random mechanism with random substrate bdg,
i.e. two independent substrate bdg sites
Cleland notation:
substrates: A, B, etc.
products: P, Q, etc.
A is leading, B is following substrate; many
NAD+ requiring dehydrogenases follow an
ordered bisubstrate mechanism
Example of a random bisubstrate reactions, i.e.
some dehydrogenases and kinases (transfer
phosphate group from ATP to protein)
Ping-pong reactions occur via double
displacements
ping
pong
F = E-X Q = B-X Group transfer reactions in which one or more
products are released before all substrates
have been added are known as ping-pong
reactions = double displacement reactions.
Note that the two substrates A, and B do
not encounter each other on the enzyme
Ping-pong reactions occur via double
displacements
Example for a ping-pong reaction: carboxylation
of acetyl-CoA to malonyl-CoA by acetyl-CoA
carboxylase, the rate-limiting enzyme of
fatty acid synthesis
Bisubstrate mechanisms can be
distinguished by kinetic measurements
•  Rate equations for bisubstrate reactions are
more complicated than those of single
substrate reactions
•  Contain as many as 4 kinetic constant versus
2 for Michaelis-Menten (Vmax and KM)
4) Enzyme Inhibition and Drug
Design
•  Many substances alter the activity of an
enzyme by combining with it to alter (i)
substrate binding or (ii) turnover number
•  Substances that reduce the activity of an
enzyme are inhibitors
•  Pharmaceutically important, i.e. AIDS drugs
inhibit viral enzymes (DNA/RNA Polymerase)
Enzyme Inhibition
Irreversible inhibitors, inactivate the enzyme,
for example chemicals that modify amino
acids in active site of enzyme (DIPF, Aspirin)
Reversible inhibitors, may structurally
resemble substrate but do not react
can be: (i) competitive or
(ii) uncompetitive
(iii) mixed inhibitors
Drug Design
•  Most of the drugs in todays use were developed
over the last 30 years, exceptions: digitalis (heart
stimulants), quinine (malaria), mercury (syphilis)
•  How are new drugs discovered ?
•  Mostly by screening of compound libraries, using an
in vitro assay with the purified enzyme - >
determining KI
•  Results in lead compound (good candidate has a
dissociation constant of 1 µM)
•  Chemical modification of lead compound to improve
its pharmacological properties (5’000-10’000)
Quinine and chloroquine
Antimalaria drugs, share
quinoline ring system
Pass through cell
membranes and inhibit
heme crystallization/
storage in parasite
(Plasmodium)
Structure-based drug design accelerates
drug discovery
•  Since mid 1980s, rational drug design, based on
protein structure
•  Model hydrogen bonding donors and acceptors,
cavities etc.
•  Used to develop analgesics (pain relievers)
Celebrex and Vioxx, HIV inhibitors
Combinatorial chemistry and high-throughput
screening are useful drug discovery tools
Rapid and cheap synthesis of large numbers of
related compound that can then be used for robotic
high throughput screening (but be aware: bullshit in
will result in bullshit out ! )
The combinatorial synthesis of arylidene diamides: if ten
different variants of each R group are used in the synthesis,
then 1000 different derivatives will be synthesized
B) A drug’s bioavailability depends on how it
is absorbed and transported in the body
•  The in vitro assay to uncover lead compound is
only the first step in the drug discovery process
•  Besides causing the desired response in its
isolated target protein, a useful drug must be
delivered in sufficiently high concentration to
this protein where it resides in the human body
Bioavailability / Pharmacokinetics
For example, orally delivered drugs:
1)  Pass through the stomach, must be chemically stable
2) Must be absorbed from gatrointestinal tract, from
bloodstream must bass through cell membrane etc.
3) Should not bind to other substances, lipohilic substances for
example are absorbed by plasma proteins and fat tissue
4) Must survive detoxification reactions for xenobiotics by
liver enzymes
5) Avoid rapid excretion by the kidney
6) Must pass from capillaries to target tissue
7) May cross blood-brain barrier
8) Pass through the plasma membrane
These are Pharmacokinetic parameters that define
bioavailability
C) Clinical trials test for efficacy
and safety
- Successful drug must be safe and efficacious in humans
- Test first in animals
- Test in humans through clinical trials, monitored by FDA
(food and drug administration, USA)
Three increasingly detailed and expensive phases:
Phase I, designed to test safety of drug candidate and
dosage range, method, and frequency
20-100 volunteers, or volunteer patients with target
disease
Clinical trials test for efficacy and
safety
Phase II, test drug efficacy against target disease,
100-500 volunteer patients, refine dosage, check for
side effects
single blind tests against placebo
Phase III, monitors adverse reactions from long-term use
and confirms efficacy, 1000-5000 patients
double blind test
Only 5 out of 5000 drug candidates that enter preclinical
trials (3 years) reach clinical trials (7-10 years), of these,
only 1 will be approved (cost 300 Mio $), majority fail in
Phase II, Clinical trials test for efficacy and
safety
Phase IV, post-marketing surveillance, if 1 in 10’000
individuals show life-threatening side effects, it will be taken
from market (e.g. Vioxx in 2004, etc.)
Cytochromes P450 are often implicated
in adverse drug reactions
• Why can a drug be tolerated well by many but show
dangerous effects in few ?
• Individual differences in drug tolerance due to
differences in disease stage, other drugs taken,
age, sex and environmental factors.
• Cytochromes P450 function in large part to
detoxify xenobiotics, participate in metabolic
clearance of majority of drugs
Cytochromes P450 are often implicated
in adverse drug reactions
Cytochromes P450 constitute a superfamily of
heme-containing enzymes present in nearly all
organisms
57 isoenzymes in human genome, eg. CYP2D6
-> + polymorphic variants !
Monooxygenases embedded in the ER
RH + O2 + 2H+ + 2e- -> ROH + H2O
more water soluble
etc…
R: steroids, PCB, drugs, tobacco smoke, broiled meat
Cytochromes P450 are often implicated
in adverse drug reactions
Cytochromes P450 can also convert non-harmful
drugs into highly toxic compounds
Example acetaminophen (antipyretic /fever reducer)
at low dose (1.2g/day) but at > 10g/day is highly
toxic
The metabolic reactions of
acetaminophen
5% TOXIC
95% is
Glucoronide or
Sulfate
conjugates
FORTBILDUNG
Grapefruit-MedikamentenWechselwirkungen
Substanzen aus der Grapefruit können die
Metabolisierung einiger Medikamente beeinflussen und das Risiko für Toxizität und unerwünschte Nebenwirkungen erhöhen. Dies wird
vor allem bei Medikamenten beobachtet, die
über das intestinale Enzymsystem Zytochrom
P 450 3A4 (CYP 3A4) metabolisiert werden
und die eine niedrige Bioverfügbarkeit sowie
einen engen therapeutischen Index aufweisen.
Merksätze
■ Inhaltsstoffe der Grapefruit blockieren das intesti-
nale Enzymsystem P 450 (CYP 3A4) und erhöhen
damit die Bioverfügbarkeit einiger Medikamente.
■ Dadurch können vor allem bei Medikamenten mit
niedriger oraler Bioverfügbarkeit und einem engen
therapeutischen Index Wirkungen und Nebenwirkungen verstärkt werden.
■ Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Grape-
fruit wurden bei einzelnen Medikamenten aus den
Substanzklassen der Statine, Antiarrhythmika,
Immunsuppressiva und Kalziumkanalblocker
nachgewiesen.
■ Da lediglich die intestinale Metabolisierung durch
A M E R I C A N FA M I LY P H Y S I C I A N
Die Wechselwirkungen von Inhaltsstoffen der Grapefruit mit
Medikamenten wurden zufällig entdeckt. Autoren einer Studie
benutzten Grapefruit, um den Geschmack von Alkohol zu maskieren und stellten dabei fest, dass Patienten, die Felodipin
(Plendil® und Generika) mit Grapefruitsaft eingenommen hatten, gegenüber den Normalwerten zwei- bis dreifach erhöhte
Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs aufwiesen.
Interaktionsmechanismen
Inhaltsstoffe der Grapefruit blockieren das Enzymsystem Zytochrom P 450 3A4 (CYP 3A4) im Intestinaltrakt. Dadurch wird
die Bioverfügbarkeit von Medikamenten, die unter Beteiligung
dieses Systems metabolisiert werden, erhöht. Zudem kann
auch der intestinale Transport von Medikamenten in den Blutkreislauf verlangsamt werden. Aufgrund der erhöhten Plasmakonzentrationen und der veränderten Wirkzeiten kann es vor
allem bei Medikamenten mit normalerweise niedriger oraler
Bioverfügbarkeit und einem engen therapeutischen Index zu
einer drastischen Verstärkung sowohl der Wirkungen als auch
der Nebenwirkungen kommen. Welche Inhaltsstoffe der Grapefruit für die Hemmung des intestinalen CYP 3A4 verantwortlich
sind, konnte noch nicht festgestellt werden.
Grapefruit beeinflusst wird, treten Wechselwirkungen
nur bei oraler Medikation auf.
Da lediglich die Metabolisierung über das intestinale CYP 3A4
verändert ist, tritt die Interaktion nur bei oraler Medikation auf.
Entsprechend wurden in Studien zu intravenösen Darreichungsformen von Medikamenten, die das Potenzial für Wechselwirkungen mit Grapefruit-Substanzen aufweisen und Substrate für hepatisches CYP 3A4 darstellen, keine auffälligen Veränderungen der Plasmakonzentrationen gefunden.
Therapiemanagement
Die Konzentration des intestinalen CYP 3A4 kann nach dem
Verzehr von Grapefruit innerhalb von vier Stunden um bis zu
47 Prozent herabgesetzt sein. Eine Studie zeigte, dass diese
Wirkung bis zu 72 Stunden andauern kann. Eine andere Studie
kam zu dem ähnlichen Ergebnis, dass der Konsum von zirka
240 ml (8 oz.) Grapefruitsaft intestinales CYP 3A4 für 24 bis
72 Stunden inhibieren kann. Aufgrund dieser sehr variablen
Zeitspanne ist eine zeitliche Trennung zwischen der Einnahme
eines Medikaments und dem Verzehr von Grapefruit zur Vermeidung von Wechselwirkungen keine Lösung. Zudem muss berücksichtigt werden, dass aufgrund des genetischen Polymorphismus
ARS MEDICI 20 ■ 2007
1021
FORTBILDUNG
Tabelle:
Grapefruit-Medikamenten-Wechselwirkungen und Alternativen
Substanzklasse
Wirkstoffe, die möglicherweise
von Grapefruit beeinflusst werden
Auswirkungen der Interaktion
Alternative
Medikamente
Antiarrhythmika
Amiodaron (Cordarone® und Generika)
Erhöhte Plasmakonzentrationen von
Amiodaron können thyreoidale oder
pulmonale Toxizität, Leberschäden,
QTc-Verlängerung, proarrhythmische
Störungen und Bradykardie verursachen.
Digoxin
(Digoxin Sandoz®)
Chinidin (nicht im AK der Schweiz)
Disopyramid (nicht im AK der Schweiz)
Erhöhte Plasmakonzentrationen von Chinidin
und Disopyramid können kardiotoxisch sein,
da sie Torsade de pointes verursachen.
Kalziumkanalblocker
Felodipin (Plendil® und Generika)
Nicardipin (nicht im AK der Schweiz)
Nifedipin (Adalat® und Generika)
Nimodipin (Nimotop®)
Nisoldipin (nicht im AK der Schweiz)
Atorvastatin (Sortis®)
Statine
Lovastatin (nicht im AK der Schweiz)
Simvastatin (Zocor® und Generika)
Diltiazem (Dilzem®
und Generika)
Verapamil (Isoptin®
und Generika)
Betablocker
Erhöhte Plasmakonzentrationen können zu
Blutandrang, peripheren Ödemen, Kopfschmerzen, Tachykardie, symptomatischer
Hypotonie und in seltenen Fällen zu Myokardinfarkt führen.
Amlodipin (Norvasc®
und Generika)
Erhöhte Plasmakonzentrationen können
Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden,
Hepatitis und Myopathien verursachen.
Fluvastatin (Lescol®)
Diltiazem
Verapamil
Pravastatin (Selipran®,
Mevalotin® und Generika)
Rosuvastatin (Crestor®)
Immunsuppressiva
Ciclosporin (Sandimmun® und Generikum)
Tacrolismus (Prograf®)
Proteaseinhibitoren
Saquinavir (Invirase®)
Eine verlängerte Wirkung ohne Auswirkung auf
die Peakkonzentration kann Nebenwirkungen
oder die Toxizität verstärken, was durch renale
oder hepatische Toxizität und erhöhte Immunsuppression sichtbar wird.
Keine Alternativen
verfügbar
Erhöhte Plasmakonzentrationen können Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Fatigue, Insomnie
oder Angstzustände verstärken.
Amprenavir
(Agenerase®)
Atazanavir (Reyataz®)
Fosamprenavir (Telzir®)
Indinavir (Crixivan®)
Lopinavir/Ritonavir
(Kaletra®)
Nelfinavir (Viracept®)
Ritonavir (Norvir®)
die Mengen an intestinalem CYP 3A4 von Person zu Person
variieren, sodass das Ausmass der Wechselwirkungen individuell nicht vorhersagbar ist.
Aus diesen Gründen sollte der Verzehr von Grapefruit bereits
drei Tage vor der Einnahme eines Medikaments eingestellt
werden, bei dem entsprechende Wechselwirkungen erwartet
werden können. Patienten, die nicht auf Grapefruit verzichten
wollen, sollten alternative Medikamente bekommen, bei denen
keine Interaktionen auftreten.
In der Tabelle sind Medikamentenklassen mit dokumentierten
klinisch signifikanten Wechselwirkungen und mögliche therapeutische Alternativen aufgeführt.
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ARS MEDICI 20 ■ 2007
Bei einigen Medikamenten sind die Erkenntnisse zu Wechselwirkungen mit Grapefruit ungesichert. Dazu gehören Angiotensinrezeptorblocker (A-II-Antagonisten), Buspiron (Buspar®),
Östrogene, Fexofenadin (Telfast®), Itraconazol (Sporanox® und
Generika), Sildenafil (Viagra®), Triazolam (Halcion®) und
Warfarin (nicht im AK der Schweiz).
Quelle: Stump Amy L., Mayo Terry, Blum Alan: Management of Grapefruit-Drug Interactions, American Family Physician 2006; 74: 605–608.
Interessenkonflikte: keine
Petra Stölting