Institut für Laboratoriumsmedizin und Humangenetik Prof. Dr. med. J. Blessing Dr. med. F. Blessing Dr. med. L. Hehmann und Kollegen Gemeinschaftspraxis für Laboratoriumsmedizin, Mikrobiologie, Infektionsepidemiologie und Humangenetik Virchowstraße 10 c 78224 Singen Tel.: 07731 / 995-60 Fax: 07731 / 982-6831 www.labor-blessing.de Kurzinformation zur humangenetischen Untersuchung Hereditäre Hämochromatose Typ 2B (MIM ID #613313) infolge einer Hepcidin-/HAMP-Mutation (MIM ID #606464) Hepcidin ist ein in der Struktur ß-Defensinen ähnliches, 25 Aminosäuren langes, kationisches Peptid mit vier Disulfidbrückenbindungen, das von Hepatozyten zunächst in Form eines 84-Aminosäuren-Prepropeptids synthetisiert wird. Neben seiner antimikrobiellen Wirkung auf Gram-positive und Gram-negative Bakterien sowie auf Hefen fungiert Hepcidin als negativer Regulator der Eisenaufnahme in Duodenum und Jejunum, des Eisentransports über die Plazentaschranke und der Eisenfreisetzung aus Enterozyten, Hepatozyten und Makrophagen. Die Bildung von Hepcidin wird durch eine Entzündungsreaktion stark stimuliert. Patienten mit einer schweren Infektion, einer chronisch-entzündlichen (Endokarditis, Osteomyelitis, rheumatoide Arthritis, M. Crohn) oder Tumorerkrankung weisen bis zu 100fach höhere Hepcidin-Spiegel im Urin auf. Gleiches gilt für Patienten mit einer sekundären Eisenüberladung infolge der Polytransfusion von Erythrozytenkonzentraten. Die Hepcidin-Ausscheidung korreliert dabei gut mit den Serum-Ferritin-Spiegeln, die als Folge der Entzündung bzw. der Eisenüberladung ebenfalls ansteigen. Als Konsequenz dieser hohen Hepcidin-Spiegel wird Eisen in Makrophagen und Hepatozyten sequestriert, um die Serum-EisenKonzentration zu senken und damit das Wachstum der pathogenen Keime zu hemmen. Hepcidin bindet dabei an seinen Rezeptor Ferroportin, steigert dessen Internalisierung und Abbau und hemmt dadurch die Eisenfreisetzung aus Enterozyten, Hepatozyten und Makrophagen. Es kommt zu einer Eisenverteilungsstörung, die die Erythropoese beeinträchtigt, und es entwickelt sich eine Entzündungs- bzw. Tumoranämie. Eine autosomal rezessiv vererbte Hepcidin-Defizienz führt dagegen zu einer stark gesteigerten Eisenresorption unter dem Bild einer juvenilen Hämochromatose, die durch Kardiomyopathie, Diabetes und hypogonadotropen Hypogonadismus charakterisiert ist, allerdings wesentlich häufiger durch Mutationen im HFE2-Gen verursacht zu sein scheint, das das Protein Hemojuvelin kodiert ( A b b i l du ng a u s : F a l za c ap pa u nd Mu c k e nt h a le r . 20 05 . G en e 36 4 : 3 7 - 44 ) (Untersuchung separat anforderbar). Eine partielle Hepcidin-Defizienz infolge der Mutation nur eines der beiden Allele kann dagegen in Kombination mit dem homo- oder heterozygoten Trägerstatus für die HFE-p.Cys282Tyr-Mutation zu einer klassischen Hämochromatose (Typ 1) führen (Merryweather-Clarke et al. 2003. Hum. Mol. Genet. 12: 2241-2247). Der teilweise Ausfall eines weiteren an der Regulation des Eisentransports beteiligten Proteins erklärt die höhere phänotypische Penetranz und das frühere Erkrankungsalter dieser doppelt betroffenen Patienten. Material: 0,5 - 2 ml EDTA-Blut (normaler Postversand) Methode: Die drei Exons des HAMP-Gens auf Chromosom 19q13.1 werden mit Hilfe zweier PCRs aus der genomischen DNA des Patienten amplifiziert und sequenziert. Zeitdauer: ca. ein bis zwei Wochen ____________________________________________________________________________________________________