Hereditäre Hämochromatose: Fortschritte - Auswirkungen

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CURRICULUM
Schweiz Med Forum 2004;4:971–975
971
Hereditäre Hämochromatose:
Fortschritte – Auswirkungen
Hémochromatose héréditaire: progrès – résultats
Markus Heim
Quintessenz
Quintessence
80 bis 90% der hereditären Hämochromatosen (HH)
80 à 90% des cas d’hémochromatose héréditaire (HH)
werden durch Mutationen im Hämochromatose-Gen
HFE verursacht. Diese HFE-assoziierten HH werden neu
als HH-Typ-I klassifiziert.
sont provoqués par des mutations du gène HFE de l’hémochromatose. Ces HH associées au gène HFE sont dorénavant classées sous la dénomination hh type I
Die beiden wichtigsten HFE-Mutationen können mit
einem Gentest bestimmt werden. Erwiesenermassen
krankheitsrelevant sind einzig die homozygote C282Y/
C282Y- und die «compound» heterozygote C282Y/H63DKonstellation. Die Wertigkeit aller anderen Konstellationen ist entweder negativ oder zweifelhaft.
Les deux mutations les plus importantes de HFE peu-
Das Vorliegen eines homozygoten C282Y/C282Y- oder
La présence d’un génotype homo- ou hétérozygote
eines «compound» heterozygoten C282Y/H63D-Genotyps
sind nicht gleichbedeutend mit HH. Die klinische Penetranz dieser Mutationen ist nämlich nur 1 bis 25% (je nach
Definition der «Penetranz»).
décrit plus haut n’est pas lié ipso facto à l’apparition de
la maladie. La pénétrance clinique de ces mutations varie
en effet de 1 à 25% selon la définition de la pénétrance.
10 bis 20% der HH werden nicht durch HFE-Mutationen verursacht. Bei diesen Patienten finden sich im
Hämochromatose-Gentest also keine pathologischen Mutationen. Der negative HFE-Gentest erlaubt also keinen
Ausschluss der Diagnose einer HH.
Eine ganze Reihe von genetischen Defekten verantwortlich für nicht HFE-assoziierte HH wurden in den letzten Jahren ebenfalls identifiziert. In allen Fällen wurden
Mutationen in Proteinen gefunden, die eine wichtige Rolle
im Eisenstoffwechsel haben.
Das neu entdeckte «Eisenhormon» Hepcidin, welches
in der Leber produziert wird und im Duodenum die Eisenaufnahme hemmt, scheint eine zentrale Rolle im Eisenstoffwechsel zu spielen. Mutationen im Hepcidin-Gen
(HAMP) verursachen die juvenile hereditäre Hämochromatose (HH-Typ-IIb).
Die Therapie der hereditären Hämochromatosen wird
vent être diagnostiquées par des tests génétiques. Les
constellations homozygotes C282Y/C282Y et hétérozygotes
C282Y/H63D ont été prouvées comme déterminantes pour
l’apparition de la maladie. Le rôle des autres constellations est soit négatif soit douteux.
10 à 20% des HH ne sont pas dues à des mutations du
gène HFE. Chez ces patients on ne trouve pas de mutations
pathologiques par le test génétique. Un test génétique
négatif ne permet donc pas d’exclure une HH.
Toute une série de défauts génétiques responsables
de l’HH non liée au gène HFE ont été décrits ces dernières
années. Des mutations des protéines qui ont un rôle important dans le métabolisme du fer en sont responsables.
«L’hormone» du fer, l’hepcidine, récemment découverte et produite par le foie, empêche l’absorption du fer
par le duodénum. Elle joue un rôle majeur dans le métabolisme ferrique. Des mutations du gène HAMP de l’hepcidine provoque l’HH juvénile de type IIb.
Le traitement de l’HH reste la saignée qui permet la
diminution des stocks excessifs de fer. Le succès du traitement se juge par le dosage de la ferritine qui doit être
inférieur à 50 ng/ml.
mit Aderlässen durchgeführt. Dabei
soll eine konsequente Depletierung
der überschüssigen Eisenspeicher angestrebt werden. Dokumentiert wird
die erfolgreiche Therapie mit der
Bestimmung des Serumferritins, welches unter 50 ng/ml sein sollte.
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Einleitung
Die hereditäre Hämochromatose (synonym mit
genetischer Hämochromatose oder primärer
Hämochromatose) ist eine vererbte Störung des
Eisenstoffwechsels, bei der eine Eisenüberladung der Zellen in Leber, Pankreas, Herz, Gelenken und anderen Organen zu einer Funktionseinbusse und zu einer strukturellen Schädigung
dieser Organe führt [1]. 1996 wurde das Gen entdeckt, welches für die überwiegende Mehrzahl
der Fälle von hereditärer Hämochromatose (HH)
verantwortlich ist, das HFE-Gen [2]. Diese Entdeckung hat eine intensive Forschungsaktivität
stimuliert, und die daraus resultierenden neuen
Erkenntnisse über den Eisenstoffwechsel und
die Pathophysiologie der Hämochromatose sind
beeindruckend. Im folgenden sollen die wichtigsten Ergebnisse zusammengefasst und die Auswirkungen dieser neuen Erkenntnisse auf den
klinischen Alltag aufgezeigt werden.
Regulation des Eisenstoffwechsels
Normalerweise werden pro Tag 1 bis 2 mg Eisen
aufgenommen – und ebensoviel wird ausgeschieden (Abb. 1A x). Die Eisenaufnahme findet vorwiegend im Duodenum statt (Abb. 2 x).
Dreiwertiges Eisen aus der Nahrung wird durch
eine kürzlich klonierte Reduktase, duodenale
Abbildung 1A und B.
Eisenstoffwechsel beim Gesunden (A) und bei der
hereditären Hämochromatose (B).
Abbildung 2.
Eisenaufnahme durch die Enterozyten im Duodenum.
Dreiwertiges Eisen wird mit Hilfe der duodenalen
Cytochrom-B-Reduktase (Dcytb) in zweiwertiges Eisen
reduziert und dann durch den divalenten Metalltransporter 1 (DMT1) ins Zellinnere aufgenommen.
Auf der basolateralen Seite wird das Eisen dann nach
Oxidation durch Hephaestin durch den Eisentransporter Ferroportin ins Plasma transloziert, wo es an
Apotransferrin gebunden wird. Ein beträchtlicher Teil
des Eisens wird aber auch als Häm-Eisen aus der
Nahrung aufgenommen. Auch dieser Teil wird aber
durch Ferroportin ins Plasma transportiert.
Cytochrome-b (Dcytb) [3], zu Fe2+ reduziert, und
dann durch das Transportprotein «divalent
metal transporter-1» (DMT-1) ins Zellinnere
transportiert [4, 5]. Auf der basolateralen Seite
der Enterozyten wird Eisen zuerst wieder durch
die Ferroxidase Hephaestin [6] zu Fe3+ oxidiert
und dann durch das Transportprotein Ferroportin-1 [7, 8] ins Plasma transportiert. Dort wird
Eisen von Apotransferrin gebunden und im Blut
zu Leber, Knochenmark und anderen Organen
transportiert (Abb. 2). Man geht heute davon
aus, dass die Eisenaufnahme durch die kontrollierte Expression dieser Transporter reguliert
wird. Eine hohe Zahl von Transportern pro
Enterozyt führt zu vermehrter Eisenaufnahme
aus der Nahrung – und umgekehrt. Beim Gesunden kann so im Falle eines Eisenmangels die Aufnahmekapazität von 1 bis 2 mg pro Tag auf
5 mg/d gesteigert werden. Es bleibt zu bemerken, dass die Ausscheidung nicht reguliert wird,
so dass also bei einer pathologisch erhöhten
Aufnahme zwingend eine Plusbilanz resultiert.
Bei der hereditären Hämochromatose wird täg-
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lich 3 bis 5 mg Eisen absorbiert – mit der Folge
einer langsamen Akkumulation von Eisen im
Körper (Abb. 1B x). Die überwiegende Mehrzahl der Hämochromatose-Erkrankungen wird
durch Mutationen im HFE-Gen verursacht. Das
HFE-Protein ist eng verwandt mit den HLA-Proteinen. Wie diese wird es an der Zelloberfläche
zusammen mit dem Beta-2-Mikroglobulin (b2M)
exprimiert. Die krankheitsrelevanten Mutationen
des HFE-Gens verhindern die korrekte Expression des HFE-Proteins in diesem Oberflächenkomplex. Was ein HLA-ähnliches Protein mit
dem Eisenstoffwechsel zu tun hat, blieb nach der
Klonierung des HFE-Gens 1996 zunächst rätselhaft. Bald wurde aber entdeckt, dass der HFEb2M-Komplex mit dem Transferrin-Rezeptor-1
interagiert [9, 10]. Die genaue Funktion des
HFE-Proteins bei der Eisenaufnahme durch den
Abbildung 3A und B.
Das «crypt-programming model». Gemäss diesem
Modell werden die Enterozyten in den Duodenalkrypten programmiert, wie viele Eisentransporter sie
exprimieren. Der Programm-Input ist dabei das
zirkulierende, an Transferrin gebundene Plasmaeisen.
Dieses wird an der basolateralen Membran des
Krypten-Enterozyten durch den Transferrin-Rezeptor-1
(Tfr1) aufgenommen. Dabei ist vom HFE-Gen kodiertes
Eiweiss (HFE) für die normale Funktion des Tfr1
essentiell. Beim normalen werden also bei tiefem
Plasma-Eisengehalt viele Transporter exprimiert, und
bei hohem Plasma-Eisengehalt nur wenige (A).
Bei der HFE-assoziierten hereditären Hämochromatose
ist diese Regulation defekt (B). Da auch bei hohem
Plasma-Eisengehalt nur wenig Transferrin-Eisen
aufgenommen wird, werden immer die maximale Zahl
an Eisentransportern exprimiert. Nach der Translokation in die Duodenal-Villi werden diese «fehlprogrammierten» Enterozyten deshalb maximal viel Eisen
absorbieren.
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Transferrin-Rezeptor ist noch nicht ganz klar,
aber neuere Daten sprechen dafür, dass ein
normales HFE-Protein die Eisenaufnahme erleichtert. Wie aber kommt es dann zu einer
erhöhten duodenalen Eisenabsorption bei mutiertem, inaktiviertem HFE-Protein? Eigentlich
sollte doch die Eisenaufnahme vermindert und
nicht erhöht sein!
Heute gibt es zwei Modelle, die dieses scheinbare
Paradox erklären können. Das sogenannte
«crypt-programming model» postuliert, dass
Enterozyten in den Krypten der Duodenalschleimhaut an Transferrin gebundenes Eisen
aus dem Plasma aufnehmen, und dass die aufgenommene Menge Eisen die Expression der
oben beschriebenen Eisentransporter reguliert
(Abb. 3A x). Nach ihrer Translokation in die Villi
werden die Enterozyten entsprechend der so
regulierten Transportkapazität mehr oder weniger Eisen absorbieren. Im Falle eines Eisenüberschusses im Plasma werden wenig Transporter
exprimiert, und im Falle eines Eisenmangels
entsprechend mehr. Bei der HFE-assoziierten
Hämochromatose ist der Transport von an Transferrin gebundenem Eisen in den Krypten-Enterozyten defekt (Abb. 3B x). Die Krypten-Enterozyten haben einen relativen Mangel an intrazellulärem Eisen und exprimieren ein Maximum
an Eisentransportern. Folgerichtig absorbieren
sie dann nach ihrer Translokation in die Villi ein
Maximum an Eisen, was im Falle der hereditären Hämochromatose natürlich zu einer potentiell schädlichen Eisenüberladung des Körpers
führt. In diesem Modell «crypt-programming
model» kommt es also zu einer zu hohen Eisenabsorption, weil die Enterozyten in den Krypten
einen Eisenmangel haben.
Das zweite Modell postuliert eine zentrale Rolle
des neu entdeckten «Eisenhormons» Hepcidin
in der Regulation der Eisenaufnahme [11–13].
Hepcidin wird in der Leber synthetisiert und
hemmt die Eisenaufnahme im Duodenum und
die Eisenfreisetzung aus den Makrophagen [14].
Falls die Plasmaeisenkonzentration hoch ist,
wird viel Hepcidin freigesetzt, was zur Hemmung
der Eisenaufnahme führt. Bei tiefem Plasmaeisen wird die Hepcidin-Synthese gedrosselt, und
die Eisenaufnahme im Duodenum verläuft ungebremst. Diese physiologische Regulation ist bei
der HFE-assoziierten HH gestört: Hier finden sich
deutlich zu tiefe Hepcidin-Serumspiegel, und deshalb wird die Eisenabsorption trotz Eisenüberladung ungebremst fortgesetzt. Interessanterweise
wurde Hepcidin ursprünglich wegen seinen antimikrobiellen Eigenschaften isoliert und kloniert
[11], und erst im nachhinein wurde seine hervorragende Bedeutung für den Eisenstoffwechsel
entdeckt. Hepcidin ist ein Typ-2-Akutphaseprotein, wird also bei Infektionen und Entzündungen induziert [15]. Hier ergeben sich interessante
Verbindungen zur Pathogenese der Anämie bei
chronischen Infektionen und Entzündungen.
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Welches dieser Modelle die Regulation des Eisenstoffwechsels besser beschreibt, ist gegenwärtig
noch Gegenstand intensiver Forschung.
Genetik und Klassifikation
Wie erwähnt findet sich bei der überwiegenden
Mehrzahl (>80%) der Patienten mit hereditärer
Hämochromatose eine Mutation im HFE-Gen.
Die häufigste Mutation führt zum Einbau von
Tyrosin an Stelle von Cystein an der Position
282 des HFE-Proteins (C282Y). Es ist eine rezessive Mutation – und nur der homozygote Träger
hat eine Prädisposition zur Hämochromatose.
Die C282Y-Mutation ist häufig; die Prävalenz von
Homozygoten in der Bevölkerung wird auf 1 in
200 bis 1 in 400 geschätzt. Die Mehrzahl von diesen homozygoten C282Y-Trägern bleiben aber
lebenslang asymptomatisch. Die klinische Penetranz der homozygoten C282Y-Mutation wird
auf 1 bis 20% geschätzt. Eine zweite Mutation
im HFE-Gen, die H63D-Mutation, ist im «compound» heterozygoten Auftreten mit der C282YMutation für etwa 5% der HH verantwortlich.
(Heterozygote H63D-Träger und homozygote
H63D-Träger haben kein erhöhtes Risiko einer
HH. Nur im Falle einer C282Y-Mutation auf
einem Allel und gleichzeitig einer H63D-Mutation auf dem anderen Allel besteht ein erhöhtes
HH-Risiko.) Die Wertigkeit von weiteren, in den
Unerklärte Müdigkeit, Arthralgien, Hepatomegalie, erhöhte Transaminasen
Transferrinsättigung >45%
Ferritin
normal
erhöht
Transferrinsättigung und
Ferritin 1x/Jahr
HFE-Genotypisierung
HFE-Mutation vorhanden
C282Y/C282Y
C282Y/H63D
keine pathologische HFE-Mutation
(C282Y/wt; H36D/wt)
Leberbiopsie
hereditäre Hämochromatose
Ferritin >1000 AST erhöht
Hepatomegalie
Leberbiopsie
Abbildung 4.
Abklärung bei Verdacht auf Hämochromatose.
hepatischer Eisenindex
pathologisch, Eisenspeichermuster
typisch für Hämochromatose
wahrscheinlich
hereditäre Hämochromatose
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letzten Jahren beschriebenen Mutationen des
HFE-Gens ist noch ungeklärt. Alle HFE-assoziierten HH werden neu als HH-Typ-I klassifiziert
(Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/).
Neben der grossen Gruppe von HFE-assoziierten
HH gibt es eine kleinere Zahl von HH, die nicht
durch Mutationen im HFE-Gen hervorgerufen
werden. Obwohl zahlenmässig selten, sind diese
Krankheiten pathophysiologisch sehr interessant. Die Mutation des Hepcidin führt zu einer
aggressiven Form der hereditären Hämochromatose mit Schädigung von Leber, Herz und
endokrinen Organen schon in den ersten 2 bis
3 Lebensjahrzehnten. Sie wird als juvenile HH
(Typ-IIb) bezeichnet. Die Mutation des Transferrin-Rezeptors-2 führt zur Tfr2-assoziierten HH
(HH-Typ-III). Die Mutation des Eisentransporters
Ferroportin kann (mit allerdings tiefer Penetranz) zu Organschädigungen in Leber und Milz
führen (HH-Typ-IV). Interessanterweise haben
diese Patienten eine tiefe Transferrin-Sättigung
bei sehr hohen Serum-Ferritinwerten.
Diagnose, Screening und Behandlung
Nur noch selten präsentieren sich Patienten mit
hereditärer Hämochromatose mit der klassischen Trias von Zirrhose, Bronze-Haut und
Diabetes. Meist wird die Diagnose früher
gestellt, aber auch heute noch gibt es immer
wieder Patienten, die jahre- bis jahrzehntelang
an Müdigkeit, Unwohlsein oder Arthralgien leiden, bevor die Diagnose der HH gestellt wird.
Die eben genannten Symptome sind unspezifisch, und viel häufiger sind sie auf andere
Krankheiten zurückzuführen. Ausschlaggebend
für eine vertiefte Abklärung sind häufig erhöhte
Transaminasen oder eine Hepatomegalie (Abb.
4 x). Als nächstes sollte dann die TransferrinSättigung bestimmt werden. Bei der HH-Typ-I,
-II und -III ist eine erhöhte Transferrin-Sättigung der erste biochemische Marker einer vermehrten Eisenspeicherung. Dies gilt nicht für
die HH-Typ-IV, wo die Transferrin-Sättigung
lange Zeit normal bleibt, auch wenn schon eine
deutliche Eisenüberladung der Organe stattgefunden hat. Das Serumferritin ist ein Surrogatmarker für eine Eisenakkumulation in der Leber
und anderen Organen, und steigt deshalb im
natürlichen Verlauf der HH später an als die
Transferrin-Sättigung. Da Serumferritin auch
ein Akutphase-Protein ist, kann es bei Infektionen und nach Operationen erhöht sein. Falls
Transferrin-Sättigung und Serumferritin wiederholt erhöht sind, sollte eine HFE-Genotypisierung durchgeführt werden (Abb. 4). Falls
dabei eine homozygote C282Y/C282Y- oder eine
«compound» heterozygote C282Y/H63D-Konstellation festgestellt wird, kann die Diagnose
einer HH-Typ-I gestellt werden. Hier gilt es nun,
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das Stadium der Krankheit mittels Abklärung
von Leber, Herz, endokrinem System und Gelenken zu ermitteln. Dies ist auch der Zweck einer
Leberbiopsie, welche bei diesen Patienten nicht
zur Diagnosestellung, sondern zur Abklärung
des Fibrosestadiums in der Leber durchgeführt
wird. Sinnvollerweise sollte eine Leberbiopsie
bei Patienten über 40 Jahren mit erhöhten
Transaminasen und Serumferritin von über
1000 ng/ml durchgeführt werden, weil hier ein
signifikantes Risiko einer relevanten Leberfibrose vorliegt. Patienten mit Zeichen der Eisenüberladung in den Organen sollten mittels Aderlasstherapie behandelt werden. In den letzten
Jahren werden vermehrt HFE-Genotypisierungen durchgeführt, auch wenn die typische Konstellation von Symptomen, erhöhter Transferrin-Sättigung, Serumferritin und Transaminasen nicht vorliegt. Häufig sind die Ergebnisse
dieser Genotypisierungen dann schwer zu interpretieren. Hier gilt es klar festzuhalten, dass die
Penetranz der homozygoten C282Y/C282Y- und
der «compound» heterozygoten C282Y/H63DMutation nur 1 bis 25% beträgt (je nach Definition von Penetranz). Der Nachweis dieser Genmutationen ist also nicht gleichzusetzen mit
der Diagnose einer hereditären Hämochromatose, sondern bedeutet, dass diese Patienten ein
erhöhtes Risiko haben, an den Folgen einer
pathologischen Eisenüberladung zu erkranken.
Erbringt nun aber die Genotypisierung keine
pathologische HFE-Mutation, dann sollte eine
Leberbiopsie durchgeführt werden. Hier kann
der hepatische Eisenindex bestimmt werden (Eisenkonzentration in der Leber in mmol/g Trokkengewicht geteilt durch das Alter des Patienten
in Jahre; Normalwert <1, Werte bei HH >1,9),
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und das Verteilungsmuster der Eisenspeicherung in der Leber lässt ebenfalls Rückschlüsse
auf die Pathogenese der Eisenüberladung zu (bei
HH findet sich die Eisenspeicherung in den Hepatozyten, und zwar mit einem abnehmenden
porto-zentralen Gradienten). Sind die Befunde
der Leberbiopsie vereinbar mit einer hereditären Hämochromatose, so kann die Diagnose
einer nicht HFE-assoziierten HH mit grosser
Wahrscheinlichkeit gestellt werden.
Wie erwähnt sollten Patienten mit Anzeichen
einer pathologischen Eisenüberladung in den
Organen oder mit einem Ferritin von über 1000
ng/ml mit Aderlasstherapie behandelt werden.
Anfangs werden 1 bis 2 Einheiten Blut pro Woche
entnommen (1 Beutel enthält etwa 200 bis
250 mg Eisen), bis das Ferritin unter 50 ng/ml
sinkt. Danach können die Intervalle der AderlassTherapie verlängert werden, Ziel bleibt aber
immer ein Ferritin unter 100 ng/ml.
Ausblick
Die nächsten Jahre werden wahrscheinlich weitere Erkenntnisse über die Regulation des Eisenstoffwechsels beim Gesunden, bei der hereditären Hämochromatose und auch bei chronischen
Krankheiten bringen. Für die Klinik wichtig wird
vor allem ein genaueres Verständnis der Rolle
des Hepcidin, dem «Eisenhormon», sein, zeichnet sich doch schon jetzt seine zentrale Rolle im
Eisenstoffwechsel ab. Möglicherweise wird man
in Zukunft die Anämie bei chronischen Krankheiten mit Hepcidin-Antagonisten, und die Eisenüberladung bei HH mit Hepcidin oder Hepcidin-Agonisten behandeln.
Literatur
Korrespondenz:
Prof. Markus H. Heim
Abteilung für Gastroenterologie
und Hepatologie
Universitätsspital
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
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