Nikolajek_Mammakarzinom.indd

M A M M A KA R Z I N O M
Indikation und Erfahrungen REGIONALE HYPERTHERMIE
Regionale Hyperthermie beim Mammakarzinom:
Indikation und Erfahrungen
D. Di Gioia1, J. Neff2, K. Nikolajek3.
Das Mammakarzinom stellt weiterhin das häufigste Karzinom der Frau dar. Kommt es zu einem Lokalrezidiv, kann
eine weitere Behandlung aufgrund multipler Vorbehandlungen zu einer therapeutischen Herausforderung werden.
Durch eine simultane Behandlung mit Hyperthermie kann in Einzelfällen bei Inoperabilität der Effekt einer Chemound Strahlentherapie trotz eingeschränkter Dosismöglichkeiten bei Vorbelastung gesteigert und die Therapie eines
Lokalrezidivs optimiert werden.
Grundlagen
Hyperthermie in der Onkologie meint
die kontrollierte lokale Erwärmung
einer Tumorregion auf 40-44°C. Technisch wird dies meist durch perkutane
Einstrahlung elektromagnetischer Wellen über extrakorporale Applikatoren
realisiert. Die Hyperthermie wurde in
wissenschaftlichen Institutionen als
Oberflächen- und regionale Tiefenhyperthermie evaluiert und wird nach
den ESHO-Leitlinien durchgeführt [1].
Im Folgenden wird auf die in unserem
Institut am häufigsten verwendeten
Hyperthermieformen, die Oberflächenhyperthermie und die regionale Tiefenhyperthermie eingegangen, insbesondere bei der Therapie des Mammakarzinoms [2].
Bei der Oberflächenhyperthermie
werden Antennen mit Frequenzen im
Radiowellenbereich (100-300 MHz) oder
im Mikrowellenbereich (> 300 MHz)
verwendet, die ein elektrisches Feld generieren und welches zirkulär um das
Tumorgebiet angeordnet ist. Die durch
den Applikator erzeugten Mikro- oder
Radiowellen erhöhen durch ihre Interferenz die Energie und bündeln sie
auf die Mitte des Tumorgebiets [3]. Die
elektromagnetische Kopplung zwischen
dem Applikator und dem Körpergewebe erfolgt durch ein Wasserkissen. Da
die Eindringtiefe elektromagnetischer
Wellen in das Gewebe mit steigender
Frequenz abnimmt, eignen sich diese
Frequenzbereiche nur für oberflächlich
gelegene Tumoren. Die therapeutisch
nutzbare Eindringtiefe bei diesen Frequenzen liegt bei ca. 3-4 cm (Abb. 1).
Durch die regionale Tiefenhyperthermie können auch Tumore behandelt
werden, die im Inneren des Abdomens/
Beckens oder in der Tiefe des Stammes
oder der Extremitäten liegen. Damit
die benötigte Eindringtiefe erreicht
werden kann, werden Frequenzen
verwendet, die unter 100 MHz
liegen.
Wirkmechanismus
Die Hyperthermie kann aufgrund verschiedener Wirkmechanismen einen
anti-Tumor-Effekt entfalten und die
Wirkung einer Chemotherapie oder
Strahlentherapie verstärken.
Folgende Mechanismen sind bekannt:
• Durch Überwärmung einer Tumorregion auf 40-44°C kann ein direkter
thermotoxischer Effekt erreicht werden [4].
• Durch die regionale Hyperthermie
kann eine Vasodilatation und Mehrdurchblutung einer tumortragenden
Region erreicht und bei gleichzeitig
applizierter Chemotherapie eine verbesserte Anreicherung der Zytostatika
herbeigeführt werden [5].
• Bestimmte Zytostatika weisen eine
Temperatur-abhängige
Steigerung
der Zytotoxizität auf [6, 7].
• Durch Hyperthermie kann die Expression von Heat Shock Proteinen (HSP)
erreicht werden, die eine zelluläre Immunantwort nach sich ziehen kann
[8-10].
Indikationen für eine
Hyperthermie-Behandlung in
unserer Einrichtung
Bislang liegen in Verbindung mit Chemotherapie zur Tumorentität Weichteilsarkom Phase-III-Studiendaten vor,
die eine Verbesserung des Tumoransprechens aber auch des lokal progressionsfreien sowie krankheitsfreien
Überlebens zeigen. So konnte durch
die Hinzunahme der regionalen Tiefenhyperthermie (Antennen-gekoppeltes
System mit Thermometrie, BSD 2000)
zur systemischen Chemotherapie eine
Verdopplung des Ansprechens sowie
Verlängerung des medianen krankheitsfreien Überlebens um 14 Monate bei
Hochrisiko-Weichteilsarkomen erreicht
werden [11]. Aufgrund dieser Datenlage ist die Kombination Chemotherapie mit regionaler Tiefenhyperthermie
bei der Behandlung von Patienten mit
lokalisiertem Hochrisiko-Weichteilsarkom in unserer Einrichtung Standard.
Im Rahmen von Phase-I/II- und Phase-IIIStudien wird aktuell für die Tumorentitäten Pankreaskarzinom und Rektumkarzinom der Einfluss der Hyperthermie
in Kombination mit Chemotherapie
bzw. in Kombination mit Strahlentherapie geprüft.
Medizinische Klinik und Poliklinik III der Universität München,
2
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität München,
3
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie der Universität München
1
www.journalonko.de
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MAMM AKARZINOM
Hyperthermie bei der
Tumorentität Mammakarzinom
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REGIONALE HYPERTHERMIE Indikation und Erfahrungen
In diesen 5 Studien wurden sowohl
unbehandelte inoperable Patientinnen
als auch Patientinnen mit LokalreziDas Mammakarzinom stellt weiterhin
diven mit oder ohne vorangegangene
das häufigste Karzinom der Frau dar.
Bestrahlung eingeschlossen. Dieser
Jede 8. bis 10. Frau erkrankt im Laufe
Vorteil zeigte sich jedoch nur bei den
ihres Lebens an einem MammakarziPatientinnen, die bereits vorbestrahlt
nom. Nach einer brusterhaltenden Thewaren (57% vs. 31%). Ein signifikanter
rapie liegt die Wahrscheinlichkeit, ein
Überlebensvorteil ergab sich dabei
lokoregionäres Rezidiv zu entwickeln,
nicht. Dies wird darauf zurückgeführt,
bei ca. 10% mit einer 5-Jahresüberledass bereits 50% der Patienten zum
Abb. 1: Oberflächenapplikator.
bensrate von 65%. Nach einer MetaZeitpunkt der Therapie Fernmetastaanalyse der EBCTCG konnte durch optisen aufwiesen und die Mehrzahl der
mierte lokale Therapieverfahren die Lowelche chirurgisch nicht mehr resezierPatienten einen systemischen Progress
kalrezidivrate nach 5 Jahren von 26%
bar sind, stellen eine besondere therazeigten [18]. Die Studie von Jones et
auf 7% gesenkt werden [12]. In einer
peutische Herausforderung dar, insbeal. aus dem Jahre 2005 randomisierte
Cochrane-Analyse konnte sogar im
sondere in Bezug auf die Lebensqualität
insgesamt 109 Patienten mit oberflächVergleich dazu die 10-Jahres-Lokalredurch Reduktion der Schmerzen, des
lichen Tumoren mit einer Tiefenauszidvrate von 27,2% auf 8,8% verminGeruchs und Blutungen bei Exulzeratidehnung < 3 cm im Bereich der Brust/
dert werden [13]. Nach einer primären
onen. In dieser Situation konnte bereits
Brustwand und im Kopf-Hals-Bereich in
Mastektomie zeigte sich ebenfalls in
gezeigt werden, dass durch die komeine alleinige Radiotherapie oder in die
der Metaanalyse der EBCTCG durch
binierte Behandlung mit Hyperthermie
Kombination Radiotherapie plus Hypereine verbesserte Primärtherapie eine
und Re-Bestrahlung +/- Chemotherapie
thermie. Dabei konnte ein signifikanter
Reduktion der Lokalrezidivrate nach
eine gute Tumorkontrolle bei geringer
Vorteil zugunsten der kombinierten
5 Jahren von 23% auf 6% [12].
Toxizität und Hospitalisierung erreicht
Therapie sowohl in Bezug auf die CRwerden konnte (Tab. 1) [17].
Rate (clinical response) (66% vs. 42%;
Die Entwicklung eines Lokalrezidivs
p=0,02) als auch in Bezug auf die lokale
stellt einen unabhängigen Risikofaktor
Bei Patientinnen mit MammakarziTumorkontrolle (48% vs. 25%; p=0,02)
für die Entstehung von Fernmetastanom konnte in einer Metaanalyse beerzielt werden. Der signifikante Vorteil
sen dar [14]. Das 10-Jahres-Gesamtstehend aus 5 randomisierten Studien
zeigte sich ebenfalls nur bei bereits vorüberleben beträgt bei Patientinnen
(n=306) aus dem Jahre 1996 ein signibestrahlten Patienten [19]. Die Gruppe
mit Thoraxwandrezidv nur 28% und
fikanter Vorteil in Bezug auf die lokale
um Welz et al. führte die kombinierte
das metastasenfreie Überleben nach
Tumorkontrolle (p=0,007) zugunsten
Radiothermotherapie bei insgesamt 50
5 Jahren nur 49%. Je früher das Loder kombinierten Radiotherapie mit renicht metastasierten Patienten mit kukalrezidiv entsteht (< 2 Jahre) desto
gionaler Hyperthermie gezeigt werden.
rativem Ansatz durch, die zum einen
schlechter ist das GesamtPatienten einschloss, die
überleben [15]. Als Risikodiese Therapie bei einer
a)
b)
faktoren für das Entstehen
knappen R0-Resektion als
von lokoregionären Rezidiven
adjuvante Primärtheragelten: junge Frauen, R1pie (n=13) erhielten zum
Resektionsstatus, Anzahl der
anderen auch Patienten,
befallenen Lymphknoten, Gedie ein lokoregionäres
fäßinvasion, triple negatives
Rezidiv hatten (n=37). In
Karzinom, hohes Grading
der Gruppe mit Lokalre(G3), Nicht-Durchführung eizidiv waren fast 50% der
c)
d)
ner indizierten Bestrahlung,
Patienten (n=18) vorbeeine ausgeprägte intradukstrahlt. Nach 3 Jahren betale Tumorkomponente, ein
trug die lokale Tumorkonerhöhtes Ki-67 sowie große
trolle 80%, das rezidivPrimärtumore (> pT2) [16].
freie Überleben 68% und
Ein lokoregionäres Rezidiv
das
Gesamtüberleben
ohne nachweisbare Fernme89%. Innerhalb der beitastasierung gilt jedoch weiden Gruppen (PrimärtheAbb. 2: Verlauf der 36jähriger Patientin mit Lokalrezidiv bei
terhin als potentiell kurativ.
rapie vs. Rezidivtherapie)
Mammakarzinom (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. C.
Deshalb werden bildgebende
ergaben sich keine signiSalat). a) Vor Therapiebeginn, b) Nach 2 Chemotherapiezyklen
Verfahren in der Nachsorge
fikanten Unterschiede,
in Kombination mit Hyperthermie, c) Nach 4 Chemotherapiedes Mammakarzinoms empauch unabhängig davon,
zyklen in Kombination mit Hyperthermie d) Nach Ende der Refohlen
(www.ago-online.
ob die Patienten vorbeBestrahlung plus Hyperthermie.
de). Ausgedehnte Rezidive,
strahlt waren oder nicht.
JOURNAL ONKOLOGIE 4/2014
M A M M A KA R Z I N O M
Indikation und Erfahrungen REGIONALE HYPERTHERMIE
Oxford
Thoraxwandrezidiv nach Mastektomie
LoE
GR
AGO
- Kurative Situation: Bestrahlung der Brustwand
+/- regionalen Lymphknoten
2b
B
+
• Zweit-Bestrahlung (Thoraxwand + Hyperthermie)
1b
B
+/-
3b
C
+
5
D
+/-
• Falls keine Postmastektomie-Bestrahlung erfolgte
Axilläres Rezidiv
Abb. 3: Bestrahlungsplanung.
• Bestrahlung der Axilla nach R0-Resektion
- Keine adjuvante Axilla-Bestrahlung erfolgt
Dies ist jedoch auf die geringen Fallzahlen, die Heterogenität innerhalb der
beiden Patientengruppen und auf die
geringe Nachbeobachtungszeit zurückzuführen [20].
Zusammenfassend ergibt sich anhand
der hier vorliegenden randomisierten
Studien ein signifikanter Vorteil zugunsten der Radiothermotherapie bei bereits
vorbestrahlten Patienten. Ein Überlebensvorteil ergab sich dabei jedoch noch
nicht. Die kombinierte Therapie aus Radiotherapie und Hyperthermie wurde
gut toleriert und zeigte keine zusätzlichen unerwarteten Nebenwirkungen.
In Bezug auf die lokale Tumorkontrolle führen wir aktuell eine Fallserie
(aktueller Rekrutierungsstand n=20;
geplant n=50) im Rahmen der Regelversorgung bei Patientinnen durch, die
ein histologisch gesichertes lokoregionäres Rezidiv eines primären Mammakarzinoms nach Vorbestrahlung bei R2-,
R1-, knapper R0-Resektion oder Inoperabilität haben, gemäß der aktuellen
Leitlinienempfehlung der AGO 1b. Das
Vorliegen einer Fernmetastasierung ist
kein Ausschlusskriterium, solange diese
kontrolliert ist. Diese Fallserie wurde im
November 2012 initiiert. Die Patientinnen erhalten dabei eine Re-Bestrahlung je nach Vorbestrahlungstoleranz
in Kombination mit 10 Hyperthermiebehandlungen
(Oberflächenapplikator) binnen 1-4 Stunden nach erfolgter
Strahlentherapie über einen Zeitraum
von 90 min. Die Nebenwirkungsrate
der kombinierten Behandlung ist im
Vergleich zur alleinigen Re-Bestrahlung
etwas erhöht im Sinne von akuten Hautirritationen und Langzeitfolgen wie
fibrotischen Veränderungen. Followup-Daten liegen hierzu noch nicht vor
- Adjuvante Axilla-Bestrahlung erfolgt
Tab. 1: AGO-Empfehlung 2014, Lokalrezidiv Mammakarzinom.
(Informationen:
trum.de)
www.lmu-brustzen-
Fallbericht
Eine 36-jährige Patientin erkrankte
4 Monate nach Beendigung der Primärtherapie eines Mammakarzinoms
(triple negativ, G2, Ki-67 50%) an
einem lokalen Rezidiv. Die Patientin
unterzog sich initial einer primären systemischen Chemotherapie (4x EC,
4x Doc) gefolgt von einer brusterhaltenden Therapie mit axillärer Lymphonodektomie (ypT1a ypN1(1/9)
M0, R0) und adjuvanter Radiotherapie mit 66 Gy. Bei ausgedehntem,
inoperablen exulzerierenden Lokalrezidiv ohne Nachweis einer Fernmetastasierung, wurde eine Kombinationstherapie bestehend aus einer Chemotherapie (Gemcitabin/Cisplatin) und
Oberflächen-Hyperthermie als Einzelfallentscheidung alle 2 Wochen durchgeführt. Bereits nach 2 applizierten
Chemotherapiezyklen konnte klinisch
ein sehr gutes Ansprechen erreicht werden (Abb. 2). Nach insgesamt 6 Zyklen
erfolgte zur weiteren lokalen Tumorkontrolle im Rahmen unserer Fallserie
eine Re-Bestrahlung mit 36 Gy (Abb.
3) in Kombination mit 10 Hyperthermiebehandlungen. Die Therapie wurde
von der Patientin sehr gut toleriert und
zeigte nach Abschluss der Therapie ein
exzellentes Tumoransprechen.
Fazit
Lokalrezidive beim Mammakarzinom
gehen mit einer schlechten Prognose
und einer deutlich erhöhten Metastasierungsrate und hohen Folgekomplikationen einher. Sie stellen daher eine
besondere therapeutische Herausforderung im klinischen Alltag dar. Bei
primär inoperablen und bereits vorbestrahlten Rezidiven sind die therapeutischen Möglichkeiten sehr begrenzt,
so dass die Kombination bestehend
aus Re-Bestrahlung und Oberflächenhyperthermie eine mögliche Option
in Ergänzung zur systemischen und
lokalen Therapie darstellt (www.agoonline.de).
AUTO R
Dr. med. Dorit Di Gioia
Medizinische Klinik und
Poliklinik III der Universität
München
Campus Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München
E-mail: [email protected]
AUTO R
Dr. med. Julia Neff
Klinik und Poliklinik für
Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität München
Campus Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München
E-Mail: [email protected]
www.journalonko.de
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MAMM AKARZINOM
REGIONALE HYPERTHERMIE Indikation und Erfahrungen
Literatur
Kontaktdaten für Fallserie „RT plus RHT beim Brustwandrezidiv des Mammakarzinoms“:
1.
Bruggmoser G, Bauchowitz S, Canters R
Anmeldung über das Brustzentrum
et al. Guideline for the clinical application,
(Dr. med. Rachel Würstlein, Zentrumskoordinatorin)
Standort Grosshadern
Tel.: (089) 7095-6800
Fax: (089) 705-6840
Email: brustzentrum-gh-anmeldung@med.
uni-muenchen.de
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Universität München:
Comprehensive Cancer Center CCC –
Krebszentrum München
Direktor: Prof. Dr. med. Volker Heinemann
LMU
Brustzentrum
Leiterin: Prof. Dr. med. Nadia Harbeck
Klinik für Strahlentherapie
und Radioonkologie
Direktor: Prof. Dr. med. Claus Belka
Medizinische Klinik und Poliklinik III
Abteilung für Hyperthermie
Leiter: PD Dr. med. Lars Lindner
Beteiligte außeruniversitäre Einrichtung:
Prof. Dr. med. Christoph Salat und
Dr. med. Oliver Stötzer
Hämato-Onkologische Praxis
Winthirstr. 7, 80639 München
Dr. med. Bernhard Weber
Klinik Bad Trissl
Bad-Trissl-Str. 73
83080 Oberaudorf
Prof. Dr. med. Thomas Licht
BRK Schlossbergklinik Oberstaufen
Schloßstraße 27 - 29
87534 Oberstaufen
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Medizinische Klinik und Poliklinik III der Universität München,
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität München,
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Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie der Universität München
Keywords: Breast cancer, multiple pre-treatments, hyperthermia