anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Epivir 300 mg Filmtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Filmtablette enthält 300 mg Lamivudin. Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Filmtabletten Die Filmtabletten sind grau, diamantförmig und sind auf einer Seite mit der Gravur „GX EJ7“ versehen. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Epivir ist als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von HIV-infizierten Erwachsenen und Kindern angezeigt. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen besitzt, begonnen werden. Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre: Die empfohlene Dosierung für Epivir beträgt 150 mg zweimal täglich. Alternativ kann Epivir einmal täglich entweder in Form einer 300 mg Tablette oder zwei 150 mg Tabletten verabreicht werden (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Die 300 mg Tablette ist nur für die einmal tägliche Dosierung geeignet. Patienten, deren Dosierung von zweimal täglich auf einmal täglich umgestellt wird, sollten am Tag vor der Umstellung zweimal täglich 150 mg einnehmen und am nächsten Morgen auf die Einnahme von 300 mg einmal täglich umstellen. Wenn die abendliche Einnahme bevorzugt wird, sollten am Tag der Umstellung morgens 150 mg und abends 300 mg eingenommen werden. Wenn von der einmal täglichen Dosierung wieder zurück auf die zweimal tägliche Dosierung umgestellt werden soll, sollten die Patienten die einmal tägliche Dosierung an einem Tag abschließen und am nächsten Morgen mit 150 mg zweimal täglich beginnen. Kinder: - ab 3 Monate und bis zu 12 Jahren: Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg/kg zweimal täglich bis zu einer Tageshöchstdosis von 300 mg. - unter 3 Monaten: Die vorliegenden begrenzten Daten reichen nicht aus, um eine spezifische Dosierung zu empfehlen (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Epivir steht auch als Lösung zum Einnehmen zur Verfügung. Epivir kann sowohl mit den Mahlzeiten als auch außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden. Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: 2 Die Lamivudinkonzentrationen sind bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung entsprechend angepasst werden. Bei Patienten mit einem Abfall der Kreatinin Clearance unter 30ml/min sollte Epivir Lösung zum Einnehmen angewendet werden (siehe Tabelle). Dosierungsempfehlung für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre: Kreatinin-Clearance (ml/min) ≥ 50 30 - < 50 < 30 Erste Dosis Erhaltungsdosis 150 mg 150 mg zweimal täglich 150 mg 150 mg einmal täglich Da Dosen unter 150 mg benötigt werden, wird die Anwendung von Lösung zum Einnehmen empfohlen Daten zur Anwendung von Epivir bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht vor. Basierend auf der Annahme, dass die Kreatinin- und Lamivudin-Clearance bei Erwachsenen und Kindern in ähnlicher Weise korrelieren, wird empfohlen, dass die Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion gemäß ihrer Kreatinin-Clearance und im gleichen Verhältnis wie bei Erwachsenen reduziert wird. Dosierungsempfehlung für Kinder von 3 Monaten bis 12 Jahre: Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance, ml/min) ≥ 50 30 to < 50 15 to < 30 5 to < 15 <5 Erste Dosis Erhaltungsdosis 4 mg / kg 4 mg / kg 4 mg / kg 4 mg / kg 1,3 mg / kg 4 mg / kg zweimal täglich 4 mg / kg einmal täglich 2,6 mg / kg einmal täglich 1,3 mg / kg einmal täglich 0,7 mg / kg einmal täglich Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Daten von Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch eine Leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert wird. Aufgrund dieser Daten ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht notwendig außer bei gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegenüber Lamivudin oder einem der Hilfsstoffe. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Epivir wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen. Bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz ist die terminale Plasmahalbwertszeit von Lamivudin aufgrund der verringerten Clearance erhöht. Daher sollte die Dosierung angepasst werden (siehe Dosierung bei Niereninsuffizienz, unter 4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Einmal tägliche Dosierung (300 mg einmal täglich): Eine klinische Studie hat gezeigt, dass die einmal tägliche Gabe von Epivir dem zweimal täglichen Dosierungsschema nicht unterlegen ist. Diese Ergebnisse stammen von antiretroviral nicht vorbehandelten und überwiegend asymtpomatischen HIV-Patienten (CDC-Stadium A). Patienten, die Epivir oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher 3 sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit HIV-Begleiterkrankungen besitzen, bleiben. Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie inklusive Epivir das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Angemessene Vorsichtsmaßnahmen sollten daher weiterhin angewandt werden. Pankreatitis: Fälle von Pankreatitis traten selten auf. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob diese Fälle auf die antiretrovirale Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen waren. Die Behandlung mit Epivir sollte sofort unterbrochen werden, wenn klinische Anzeichen, Symptome oder abnorme Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten. Laktatazidose: Über das Auftreten einer Laktatazidose (bei fehlender Hypoxämie), die in einigen Fällen tödlich verlief und üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde bei Patienten unter Nukleosidanalogabehandlung berichtet. Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn sich schnell erhöhende Aminotransferasespiegel, eine progressive Hepatomegalie oder metabolische Laktatazidose unbekannter Herkunft entwickeln. Gutartige Verdauungsbeschwerden, wie Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen, respiratorische Beschwerden und neurologische Symptome, können ein Hinweis auf eine sich entwickelnde Laktatazidose sein. Schwere Fälle, manchmal mit letalem Ausgang, waren mit Pankreatitis, Leberversagen/Fettleber, Nierenversagen und erhöhten Serum-Laktat-Spiegeln assoziiert. Nukleosidanaloga sollen mit Vorsicht bei Patienten (vor allem bei adipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen Risikofaktoren für eine Lebererkrankung angewendet werden. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden. Eine Laktatazidose trat im allgemeinen nach einigen Monaten Behandlung auf. Patienten mit zusätzlicher Hepatitis B-Virus-Infektion: Klinische Studien und die Erfahrung mit Lamivudin nach Markteinführung haben gezeigt, dass einige Patienten mit chronischer Hepatitis BVirus (HBV)-Erkrankung nach dem Absetzen von Lamivudin einen Hepatitisrückfall erleiden können, der sich klinisch oder in den Laborparametern bemerkbar macht. Dieser kann für Patienten mit einer nicht kompensierten Lebererkrankung schwerwiegendere Folgen haben. Wenn Epivir bei Patienten, die zusätzlich mit dem Hepatitis B-Virus infiziert sind, abgesetzt wird, sollte eine regelmäßige Überwachung sowohl der Leberfunktion als auch der HBV-Replikationsmarker in Erwägung gezogen werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen ist aufgrund der geringen Metabolisierung der begrenzten Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen Nieren-Clearance gering. Wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin verabreicht wurde, wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Zidovudin beobachtet, der AUC-Wert insgesamt wurde jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (siehe 5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften). Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sollte bedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive Nierensekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden werden, wie z. B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin. Nukleosidanaloga (z. B. Didanosin und Zalcitabin) wie Zidovudin, werden nicht über diesen Mechanismus ausgeschieden, daher sind Wechselwirkungen mit Lamivudin unwahrscheinlich. Die gleichzeitige Gabe von Co-Trimoxazol in Form von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg führt zu einer 40 %-igen Erhöhung des Lamivudinplasmaspiegels aufgrund des Bestandteils 4 Trimethoprim; der Bestandteil Sulfamethoxazol verursachte keine Wechselwirkungen. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (siehe 4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol. Wenn die gleichzeitige Anwendung gerechtfertigt ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit hohen Dosen Co-Trimoxazol zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP) und Toxoplasmose sollte vermieden werden. Der Lamivudin-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die über dieses System metabolisiert werden (z. B. Protease-Inhibitoren), sind unwahrscheinlich. Die gemeinsame Verabreichung von Lamivudin mit intravenösem Ganciclovir oder Foscarnet wird solange nicht empfohlen bis weitere Information zur Verfügung steht. Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Zalcitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden. Die Kombination von Epivir und Zalcitabin wird daher nicht empfohlen. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Über die Sicherheit von Lamivudin während der Schwangerschaft liegen keine Untersuchungen vor. Reproduktionsstudien bei Tieren ergaben keinen Hinweis auf eine eventuelle Teratogenität oder Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei Kaninchen gibt es Hinweise auf eine frühe Embryoletalität, wenn das Arzneimittel in Dosierungen, die denen beim Menschen vergleichbar sind, verabreicht wird. In Übereinstimmung mit der passiven Transmission von Lamivudin durch die Plazenta, ähnelten die Lamivudinkonzentrationen beim Menschen im Serum von Neugeborenen bei der Geburt denen im Blut der Mutter und in der Nabelschnur zum Zeitpunkt der Entbindung. Auch wenn Reproduktionsstudien an Tieren nur eine begrenzte Voraussage für den Menschen ermöglichen, wird eine Verabreichung während der ersten 3 Schwangerschaftsmonate nicht empfohlen. Stillzeit: Nach oraler Verabreichung geht Lamivudin in einer im Blut ähnlichen Konzentration in die Muttermilch über. Da sowohl Lamivudin als auch das Virus in die Muttermilch übergehen, wird empfohlen, dass Mütter, die mit Epivir behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen unter gar keinen Umständen ihre Kinder stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. 4.8 Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Erkrankung mit Epivir berichtet. Bei vielen Nebenwirkungen ist nicht geklärt, ob sie in Zusammenhang mit der Einnahme von Epivir oder eines anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimittels stehen oder ob sie ein Ergebnis der Grunderkrankung sind. Gastrointestinale Nebenwirkungen: Häufig (über 1 %): Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall. Hämatologische Nebenwirkungen: 5 Gelegentlich (0,1 bis 1 %): Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie. Sehr selten (unter 0,01 %): aplastische Anämie. Nebenwirkungen auf Leber und Pankreas: Gelegentlich (0,1 bis 1 %): Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT). Selten (0,01 bis 0,1 %): Hepatitis, Anstieg der Serumamylase, Pankreatitis. Nebenwirkungen auf das Muskel- und Skelettsystem: Häufig (über 1 %): Arthralgie, Muskelbeschwerden. Selten (0,01 bis 0,1 %): Rhabdomyolyse. Neurologische Nebenwirkungen: Häufig (über 1 %): Kopfschmerzen. Sehr selten (unter 0,01 %): periphere Neuropathie oder Parästhesie. Respiratorische Nebenwirkungen: Häufig (über 1 %): Husten, nasale Symptome. Nebenwirkungen auf die Haut: Häufig (über 1 %): Hautausschlag, Alopezie. Weitere Nebenwirkungen: Häufig (über 1 %): Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber, Schlaflosigkeit. Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen, die in einigen Fällen tödlich verliefen und üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). 4.9 Überdosierung Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung führte in Tierstudien zur akuten Toxizität zu keiner Organtoxizität. Bezüglich der Folgen von akuter Überdosierung beim Menschen gibt es nur begrenzte Daten. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und die Patienten erholten sich. Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder Symptome in der Folge einer solchen Überdosierung festgestellt werden. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und, wenn erforderlich, die üblichen Maßnahmen ergriffen werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe - Nukleosidanalogon, ATC-Code: J05A F05. Lamivudin ist ein Nukleosidanalogon. Lamivudin wird intrazellulär zu dem aktiven Metaboliten Lamivudin-5-Triphosphat metabolisiert, sein Hauptwirkungsmechanismus ist eine Kettenabbruchsreaktion der reversen Transkription von HIV. Das Triphosphat ist ein hochwirksamer, selektiver Inhibitor der HIV-1 und HIV-2 Replikation in vitro und ist auch gegen Zidovudin-resistente klinische Isolate von HIV aktiv. Die direkte Beziehung zwischen der in vitro-Empfindlichkeit von HIV auf Lamivudin und der klinischen Antwort auf die Therapie wird zur Zeit untersucht. Die in vitro-Testung auf 6 Empfindlichkeit wurde nicht standardisiert und die Ergebnisse können aufgrund methodologischer Faktoren variieren. In klinischen Studien zeigte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin eine Reduzierung der viralen Belastung mir HIV-1 und eine Zunahme der CD4-Zellzahl. Klinische Endpunktdaten weisen daraufhin, dass Lamivudin in Kombination mit Zidovudin oder in Kombination mit Zidovudinhaltigen Kombinationsbehandlungen zu einer signifikanten Reduzierung des Risikos des Fortschreitens der Erkrankung und der Sterblichkeit führt. In-vitro wurde für HIV-Isolate, die von Patienten unter Epivir -Behandlung stammen, eine Verringerung der Empfindlichkeit auf Lamivudin berichtet. Es hat sich gezeigt, dass Lamivudin zusammen mit Zidovudin bei der Inhibierung der Replikation von HIV in Zellkultur stark synergistisch wirkt. In vitro-Studien zeigen, dass Zidovudin-resistente Virusisolate auf Zidovudin wieder empfindlich reagieren, wenn sie simultan eine Resistenz gegenüber Lamivudin erwerben. Weiterhin zeigt sich in vivo, dass Lamivudin in Kombination mit Zidovudin das Auftreten von Zidovudin-resistenten Isolaten in Personen ohne vorherige antiretrovirale Therapie verzögert. Lamivudin zeigte in vitro eine geringe Zytotoxizität gegenüber peripheren Blutlymphozyten sowie gegenüber Lymphozyten, Monozyten-Makrophagen Zellinien und gegenüber einer Vielzahl von Knochenmarkstammzellen. Lamivudin besitzt daher in vitro einen hohen therapeutischen Index. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Absorption: Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Administration beträgt die mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ca. 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung, d. h. 4 mg/kg Körpergewicht / Tag, aufgeteilt in 2 Einzeldosen alle 12 Stunden, liegt Cmax bei ca. 1,5 bis 1,9 µg/ml. Die 150 mg Tablette ist hinsichtlich der AUC∞, Cmax und tmax bioäquivalent mit und Dosisproportional zu den 300 mg Tabletten. Die Gabe von Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten führt zu einer Verzögerung von tmax und einer Verringerung von Cmax (um 47 %). Trotzdem wird die Menge des absorbierten Lamivudins (basierend auf der AUC) nicht beeinflusst. Bei gemeinsamer Gabe von Zidovudin und Lamivudin erhöht sich die Verfügbarkeit von Zidovudin um 13 %. Der Peak-Plasma-Level steigt um 28 %. Dieses wird nicht für klinisch bedeutsam gehalten und Dosierungsänderungen sind daher nicht notwendig. Verteilung: Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Die beobachtete Eliminationshalbwertzeit beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion stark überwiegt (> 70 %). Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung an das Hauptplasmaprotein Albumin (< 16 % - 36 % an Serumalbumin in in vitro Studien). Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, dass Lamivudin in das zentrale Nervensystem einzudringen vermag und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das durchschnittliche Verhältnis Cerebrospinalflüssigkeit zu Serum-Lamivudin-Konzentration 2 - 4 Stunden nach der oralen Verabreichung betrug ca. 0,12. Die exakte Menge Substanz in der Cerebrospinalflüssigkeit oder ihre Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht bekannt. 7 Metabolisierung: Der aktive Metabolit, das intrazelluläre Lamivudintriphosphat, hat eine verlängerte Halbwertszeit in der Zelle (16 bis 19 Stunden) im Vergleich zur Halbwertszeit von Lamivudin im Plasma (5 bis 7 Stunden) . In einer Studie mit 60 gesunden Probanden zeigte sich, daß Lamivudin 300 mg einmal täglich in Bezug auf die intrazelluläre AUC24 und Cmax des Triphosphates pharmakokinetisch äquivalent („steady-state“) zu Lamivudin 150 mg zweimal täglich ist. Lamivudin wird in unveränderter Form vor allem renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Wechselwirkungen von Lamivudin mit anderen Arzneimitteln ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 - 10 %) und niedriger Plasmaproteinbindung gering. Elimination: Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, dass die LamivudinAusscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Empfehlung für die Dosierung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min wird im Abschnitt "Dosierung" gegeben (siehe 4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Eine Wechselwirkung mit Trimethoprim, einem Bestandteil von Co-Trimoxazol, führt bei therapeutischer Dosierung zu einem um 40 % erhöhten Plasmaspiegel von Lamivudin. Eine Dosierungsanpassung ist aber nicht notwendig, solange der Patient nicht an einer Niereninsuffizienz leidet (siehe 4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen und 4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine gemeinsame Gabe von Co-Trimoxazol und Lamivudin sorgfältig abgewogen werden. Pharmakokinetik bei Kindern: Generell ist die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern ähnlich der bei Erwachsenen. Die absolute Bioverfügbarkeit (ca. 55-65%) ist bei Kindern unter 12 Jahren jedoch reduziert. Zusätzlich sind die Werte der systemischen Clearance bei jüngeren Kindern erhöht, diese fallen bis zu einem Alter von ca. 12 Jahren auf die Werte von Erwachsenen ab. Aufgrund dieser Unterschiede beträgt die empfohlene Dosis für Kinder zwischen 3 Monaten und 12 Jahren 8 mg/kg/Tag, welche zu einer ähnlichen Exposition bei Erwachsenen und Kindern führt (AUC ca. 5000ng.h/ml). Für Kinder unter 3 Monaten liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor. Bei Neugeborenen im Alter von 1 Woche ist die orale Clearance von Lamivudin im Vergleich zu älteren Kindern wahrscheinlich als Folge der noch nicht vollständig entwickelten Nierenfunktion und der unterschiedlichen Absorption herabgesetzt. Daher wird für Neugeborene eine Dosis von 4 mg/kg/Tag empfohlen, um eine der Erwachsenen-Exposition ähnliche Exposition zu erreichen. Nach Bewertung der glomerulären Filtration könnte die empfohlene Dosierung für Kinder im Alter von sechs Wochen und älter 8 mg/kg/Tag betragen, um eine der Erwachsenen-Exposition ähnliche Exposition zu erreichen. Pharmakokinetik während der Schwangerschaft: Nach oraler Verabreichung war die Pharmakokinetik bei Frauen im späten Stadium der Schwangerschaft ähnlich der bei nicht-schwangeren Frauen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht mit einer schwerwiegenden Organtoxizität einher. In den höchsten Dosierungsstufen zeigten sich geringe Einflüsse auf die Leber- und Nierenwerte. Diese gingen einher mit einer gelegentlichen Reduktion des Lebergewichts. Beobachtete klinisch relevante Parameter waren Anämie und Neutropenie. Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität im in vitro Zelltransformationstest und im Genmutationstest an Mauszellen (Maus Lymphom-Assay). Lamivudin war in vivo in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die um den Faktor 40-50 höher lagen als die übliche klinische Dosierung, nicht genotoxisch. Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudin bei in vivoTests nicht bestätigt werden konnte, kann geschlossen werden, dass Lamivudin keine genotoxische Gefahr für Patienten darstellt. 8 In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen zeigte sich kein für den Menschen relevantes karzinogenes Potential. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz (glutenfrei), Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid, Eisen(II,III)-oxid (E172), Macrogol, Polysorbat 80. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Nicht über 30 °C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Die Faltschachteln enthalten 30 Filmtabletten in einer weißen Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die mit einem kindergesicherten Verschluss versehen ist. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Keine speziellen Hinweise. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION 9 ANHANG II A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 10 A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND Glaxo Operations (UK) Ltd Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DJ Großbritannien B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, 4.2). • SONSTIGE BEDINGUNGEN Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über die Pläne für das Inverkehrbringen des im Rahmen dieser Entscheidung genehmigten Arzneimittels informieren. PSUR: Inhaber der Herstellungserlaubnis werden weiterhin alle 6 Monate PSURs einreichen. 11 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 12 A. ETIKETTIERUNG 13 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM BEHÄLTNIS ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Epivir 300 mg Filmtabletten Lamivudin 2. ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E) Jede Filmtablette enthält Lamivudin 300 mg. 3. HILFSSTOFFE 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 30 Filmtabletten 5. ART(EN) DER ANWENDUNG Zum Einnehmen 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH Beiliegende Gebrauchsinformation beachten. 8. VERFALLDATUM Verw. bis: 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Nicht über 30°C lagern. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 14 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/0/00/000/000 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 15 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM BEHÄLTNIS ANGABEN AUF DEM FLASCHENETIKETT 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Epivir 300 mg Filmtabletten Lamivudin 2. ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E) Jede Filmtablette enthält Lamivudin 300 mg. 3. HILFSSTOFFE 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 30 Filmtabletten 5. ART(EN) DER ANWENDUNG Zum Einnehmen 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH Beiliegende Gebrauchsinformation beachten. 8. VERFALLDATUM Verw. bis: 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Nicht über 30°C lagern. 16 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/0/00/000/000 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 17 B. PACKUNGSBEILAGE 18 GEBRAUCHSINFORMATION Epivir 300 mg Filmtabletten Bitte lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen. y y y Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1) Was ist Epivir und wofür wird es angewendet? 2) Was müssen Sie vor der Einnahme von Epivir beachten? 3) Wie ist Epivir einzunehmen? 4) Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5) Wie sind Epivir Tabletten aufzubewahren? 6) Weitere Angaben Bezeichnung des Arzneimittels Epivir 300 mg Filmtabletten Lamivudin Zusammensetzung Epivir enthält als wirksamen Bestandteil Lamivudin. Jede Epivir Filmtablette enthält 300 mg Lamivudin. Die Filmtabletten enthalten außerdem folgende andere Bestandteile: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz (glutenfrei), Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid, Eisen(II,III)-oxid (E172), Macrogol, Polysorbat 80. Hersteller Pharmazeutischer Unternehmer Glaxo Wellcome Operations Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Vereinigtes Königreich Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Vereinigtes Königreich 1. WAS IST EPIVIR UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Epivir 300mg Filmtabletten werden in grauen weißen Polyethylenflaschen mit je 30 Filmtabletten angeboten. Die weißengrauen, diamantförmigen Filmtabletten tragen auf einer Seite die Prägung 'GX EJ7“. Epivir gehört zu einer Gruppe von antiretroviralen Arzneimitteln, die Nukleosid-analoge Reverse Transkriptase-Hemmer (NRTIs) genannt werden. Diese Arzneimittel werden zur Behandlung von humanen Immunschwächevirus (HIV)-Infektionen eingesetzt 19 Epivir wird in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen zur Behandlung von HIVInfektionen bei Erwachsenen und Kindern eingesetzt. Epivir senkt die HIV-Viruslast und hält sie auf einem niedrigen Niveau. Es steigert auch die CD4+-Zellzahl. Bei CD4+-Zellen handelt es sich um einen Typ von weißen Blutkörperchen, der eine wichtige Rolle für den Erhalt des vor Infektionskrankheiten schützenden Immunsystems spielt. Patienten sprechen unterschiedlich auf die Behandlung mit Epivir an. Ihr Arzt wird die Wirksamkeit Ihrer Behandlung überwachen. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON EPIVIR BEACHTEN? Dieses Arzneimittel darf nicht angewandt werden bei einer allergischen Reaktion auf Lamivudin oder einen anderen in Epivir Filmtabletten enthaltenen Bestandteil. y Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wenn Sie an einer Erkrankung der Nieren leiden, sollten Sie vor der Anwendung von Epivir Rücksprache mit Ihrem Arzt halten. Die Dosierung von Epivir muss gegebenenfalls verringert werden. Die Gruppe von Arzneimitteln (NRTIs), zu denen Epivir gehört, kann eine Erkrankung hervorrufen, die als Laktatazidose (erhöhter Milchsäurewert im Blut) bezeichnet wird und von einer Lebervergrößerung begleitet sein kann. Eine Laktatazidose, wenn sie auftritt, entwickelt sich meist nach einigen Monaten Behandlung. Tiefes, schnelles Atmen, Schwindel und unspezifische Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Magenschmerzen können auf die Entwicklung einer Laktatazidose hinweisen. Diese seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung tritt häufiger bei Frauen auf, vor allem bei Frauen mit starkem Übergewicht. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn bei Ihnen bereits eine Lebererkrankung vorliegt. Ihr Arzt wird Ihren Gesundheitszustand während der Einnahme von Epivir regelmäßig auf Anzeichen einer sich entwickelnden Laktatazidose hin kontrollieren. Wenn Sie aufgrund einer Hepatitis B-Infektion an einer chronischen Lebererkrankung leiden, sollten Sie die Behandlung mit Epivir ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt keinesfalls abbrechen, da Sie einen Hepatitis-Rückfall erleiden könnten. Ein solcher Rückfall kann schwerer verlaufen, wenn zusätzlich eine schwere Lebererkrankung besteht. Es ist erforderlich, dass Sie Epivir regelmäßig jeden Tag einnehmen. Dieses Arzneimittel hilft, Ihre Erkrankung unter Kontrolle zu halten, heilt sie aber nicht. Es können auch weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen im Zusammenhang mit der HIV-Infektion auftreten. Daher sollten Sie regelmäßig Ihren behandelnden Arzt aufsuchen. Beenden Sie die Einnahme nicht, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Beachten Sie bitte, dass die Behandlung mit Epivir das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere nicht verringert, die Übertragung von HIV durch Sexualkontakt oder Kontamination mit Blut ist weiterhin möglich. Daher sollen weiterhin entsprechende Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden. y Einnahme/Anwendung anderer Arzneimittel Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen, einschließlich solcher, die Sie sich selbst kaufen, informieren. Möglicherweise haben diese Arzneimittel einen Einfluss auf die Wirkung von Epivir, oder Epivir verändert möglicherweise die Wirkung dieser Arzneimittel. Epivir sollte nicht zusammen mit Zalcitabin, hohen Dosierungen von Co-Trimoxazol, mit Injektionen von Ganciclovir oder Foscarnet eingenommen werden. y Schwangerschaft und Stillzeit Wenn Sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder wenn Sie stillen, informieren Sie bitte Ihren Arzt, bevor Sie ein Arzneimittel einnehmen. Epivir sollte nicht während der ersten drei Schwangerschaftsmonate eingenommen werden 20 Es wird empfohlen, während der Einnahme von Epivir nicht zu stillen, da sowohl Lamivudin als auch die HIV-Viren in die Muttermilch gelangen. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen unter gar keinen Umständen ihre Kinder stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden. 3. WIE IST EPIVIR EINZUNEHMEN? y Dosierung und Art der Anwendung Nehmen Sie Epivir immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Im Zweifelsfall fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Generell wird für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren eine Dosis von zweimal täglich eine 150 mg Tablette im Abstand von ca. 12 Stunden empfohlen. Alternativ kann Epivir einmal täglich entweder als 300 mg Tablette oder in Form von zwei 150 mg Tabletten verabreicht werden. Schlucken Sie die Epivir Filmtabletten mit Wasser bzw. einem anderen Getränk. Epivir Filmtabletten können mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden. Epivir ist als Lösung zum Einnehmen zur Behandlung von Kindern über 3 Monate und Patienten, denen die Einnahme von Tabletten nicht möglich ist, erhältlich. Wenn Sie an einer Erkrankung der Nieren leiden, muß gegebenenfalls die Dosis geändert werden. Bitte folgen Sie den Anweisungen Ihres Arztes. y Wenn Sie eine größere Menge von Epivir eingenommen haben, als Sie sollten Wenn Sie versehentlich zu viel Epivir eingenommen haben, ist es unwahrscheinlich, dass dies zu ernsteren Problemen führt. Jedoch sollten Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder der nächsten Notfallaufnahme Kontakt aufnehmen. y Wenn Sie die Einnahme von Epivir vergessen haben Wenn Sie die Einnahme von Epivir vergessen haben, nehmen Sie es, sobald Sie daran denken, ein und setzten dann die Einnahme wie vorher fort. Nehmen Sie nicht eine doppelte Dosis zum Ausgleich der vergessenen Dosis ein. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann Epivir zu Nebenwirkungen führen. Bei der Behandlung einer HIVInfektion kann man nicht mit Sicherheit sagen, ob die auftretende Nebenwirkung durch Epivir oder ein gleichzeitig eingenommenes anderes Arzneimittel oder durch die HIV-Erkrankung selbst verursacht wird. Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt über alle Veränderungen Ihres Gesundheitszustandes informieren. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei mehr als 1 von 100 behandelten Patienten) sind Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelbeschwerden, Husten, nasale Symptome (Reizung, „laufende“ Nase), Fieber, Müdikeit, ein allgemeines Krankheitsgefühl, Hautausschlag, Haarausfall und Schlaflosigkeit. Die folgenden Nebenwirkungen treten gelegentlich auf (zwischen 1 von 1000 und 1 von 100 behandelten Patienten): Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen), Neutropenie (niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen), und die Abnahme der Blutplättchen (Blutzellen, die für die Blutgerinnung wichtig sind). Die Abnahme der Produktion roter Blutkörperchen kann sich durch die Symptome Müdigkeit und Kurzatmigkeit bemerkbar machen. Die Abnahme der Produktion bestimmter weißer Blutkörperchen kann zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Infektionen führen.Wenn Sie wenig Blutplättchen haben, stellen Sie vielleicht fest, dass Sie leichter blaue Flecken bekommen. Anstieg 21 bestimmter Leberenzyme wurde ebenfalls in Blutproben von Patienten, die mit Epivir behandelt wurden, festgestellt. Selten (zwischen 1 von 10.000 und 1 von 1000 behandelten Patienten) wurde über Entzündungen der Leber (Hepatitis), Entzündungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) und den Zerfall von Muskelgewebe berichtet. Sehr selten (bei weniger als 1 von 10.000 behandelten Patienten) wurde über Taubheit, Kribbeln oder Schwächegefühl in den Gliedmaßen sowie schwere Anämie und Neutropenie berichtet. Eine Erkrankung, die als Laktatazidose bezeichnet wird, kann sich bei Patienten, die mit NRTIs behandelt werden, entwickeln. Dabei kann die Erhöhung von Milchsäure im Körper in seltenen Fällen einen Wassermangel verursachen, der bis zum Koma führen kann (siehe Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker immer über die bei Ihnen auftretenden Nebenwirkungen, vor allem solche, die nicht in dieser Gebrauchsinformation erwähnt sind. 5. WIE SIND EPIVIR TABLETTEN AUFZUBEWAHREN? Bewahren Sie Epivir 300 mg Filmtabletten nicht bei Temperaturen über 30°C auf. Nehmen Sie Ihr Arzneimittel nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum ein. Bewahren Sie Epivir wie alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite und Sichtweite von Kindern auf. 6. WEITERE ANGABEN Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. Belgique/België/Belgien GlaxoSmithKline S.A./N.V rue du Tilleul, 13 B-1332 Genval Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11 Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline S.A./N.V rue du Tilleul, 13 B-1332 Genval Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11 Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Nykær 68 DK-2605 Brøndby Tlf: + 45 36 35 91 00 Nederland GlaxoSmithKline B.V Huis ter Heideweg 62 NL-3705 LZ Zeist Tel: + 31 (0)30 6938100 22 Deutschland Glaxo SmithKline GmbH & Co. KG D- 80700 München Tel.: +49 (0)89 360 44 701 Norge GlaxoSmithKline AS Sandakerveien 114A Postboks 4312 Nydalen N- 0402 Oslo Tlf: + 47 22 58 2000 Ελλάδα GlaxoWellcome α.ε.β.ε. Λεωφ. Κηφισίας 266 GR-152 32 Χαλάνδρι Αθήνα Τηλ: + 30 010 6882100 Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Albert-Schweitzer-Gasse 6 A-1140 Wien Tel: + 43 (0)1 97075-0 España Glaxo Wellcome S.A. Parque Tecnológico de Madrid c/ Severo Ochoa 2 E-28760 Tres Cantos Madrid Tel: + 34 91 80 70 301 Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica Lda R. Dr. António Loureiro Borges Nº3 Arquiparque - Miraflores P-1495-131 Algés Tel: + 351 21 4129500 France Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles F-78163 Marly-le-Roi Cedex Tél : + 33 (0)1 39 17 84 44 Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy PL/PB 5 FIN-02271 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358 (0)9 867 867 Ireland GlaxoSmithKline PO Box No. 700 Grange Road Rathfarnham IRL-Dublin 16 Tel: + 353 (0)1 4069200 Sverige GlaxoSmithKline Box 263 S-431 23 Mölndal Tel: + 46 (0)31 670900 Ísland GlaxoSmithKline ehf Þverholt 14 IS-105 Reykjavík Tel + (354) 530 3700 United Kingdom GlaxoSmithKline UK Stockley Park West Uxbridge Middlesex UB11 1BT-UK Tel: + 44 (0)20 8990 9000 Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Via Alessandro Fleming 2 I-37135 Verona Tel: + 39 (0)45 9218111 Stand der Information: 00-00 23
