anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
4
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EPIVIR
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
EPIVIR Lösung zum Einnehmen enthält Lamivudin 10 mg/ml sowie 20 % (w/v) Saccharose
und Konservierungsstoffe (Methylhydroxybenzoat und Propylhydroxybenzoat)
3.
DARREICHUNGSFORM
Lösung zum Einnehmen.
Es handelt sich um eine klare, farblose bis schwach gelbliche Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
EPIVIR ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt zur
Behandlung von HIV-infizierten Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren mit
+
3
fortschreitender Immunsuppression (CD4 Zellzahl ≤ 500 Zellen/mm ).
EPIVIR wird nicht zur Anwendung als Monotherapeutikum empfohlen. Nur die
Kombination mit Zidovudin wurde hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit umfassend
untersucht. Studien zur Anwendung in Kombination mit anderen antiretroviralen
Arzneimitteln werden derzeit durchgeführt.
Lamivudin in Kombination mit Zidovudin reduziert die virale Belastung mit HIV-1 und
+
erhöht die CD4 Zellzahl. Klinische Endpunktdaten zeigen, daß Lamivudin in Kombination
mit Zidovudin oder mit Zidovudin-Kombinationsbehandlungen das Risiko des Fortschreitens
der Erkrankung und der Sterblichkeit signifikant reduziert.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene und Kinder über 12 Jahre:
Die empfohlene Dosierung beträgt 150 mg (15 ml) 2mal täglich.
EPIVIR ist auch in Tablettenform erhältlich.
EPIVIR sollte normalerweise nicht mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Eine
gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert den Cmax-Wert erheblich aber verändert nicht
den AUC („Area under the curve“)-Wert (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
Daher kann eine gleichzeitige Einnahme mit der Nahrung eventuell erfolgen, wenn diese
aus klinischen Gründen erforderlich ist.
Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen
besitzt, begonnen werden.
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Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Die Lamivudinspiegel (AUC) sind bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz
aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung entsprechend
angepaßt werden (siehe Tabelle).
Dosierungsempfehlung für Erwachsene:
Nierenfunktion
(Kreatinin-Clearance,
mL/min)
Clcr ≥ 50
50 > Clcr ≥ 30
30 > Clcr ≥ 15
15 > Clcr ≥ 5
Clcr < 5
Erste Dosis
150 mg (15 ml)
150 mg (15 ml)
150 mg (15 ml)
150 mg (15 ml)
50 mg (5 ml)
Erhaltungsdosis
150 mg (15 ml) zweimal täglich
150 mg (15 ml) einmal täglich
100 mg (10 ml) einmal täglich
50 mg (5 ml) einmal täglich
25 mg (2,5 ml) einmal täglich
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Daten von Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen zeigen, daß die
Pharmakokinetik von Lamivudin durch eine Leberfunktionsstörung nicht signifikant
verändert wird. Aufgrund dieser Daten ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit mäßigen
bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht notwendig außer bei gleichzeitiger
Nierenfunktionsstörung.
4.3
Gegenanzeigen
Die Anwendung von EPIVIR bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber
Lamivudin oder einem anderen Bestandteil der Lösung ist kontraindiziert.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Warnhinweise:
EPIVIR wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen.
Fälle von Pankreatitis traten selten auf. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob diese Fälle
auf die Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen waren. Die
Behandlung mit EPIVIR sollte sofort unterbrochen werden, wenn klinische Anzeichen,
Symptome oder abnorme Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.
Laktatazidose: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga wurde über
das Auftreten von Laktatazidosen (ohne Hypoxämie), normalerweise assoziiert mit schwerer
Hepatomegalie und Hepatosteatose berichtet.
Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei rasch ansteigenden Transaminasespiegeln,
progressiver Hepatomegalie oder metabolischer Azidose/Laktatazidose unbekannter
Ätiologie abgebrochen werden.
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere
übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für
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eine Lebererkrankung verabreicht werden. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht
werden.
Für Kinder unter 12 Jahre ist die Datenlage in Hinblick auf die Anwendung von EPIVIR
unzureichend.
Die Anwendung von EPIVIR während der ersten drei Schwangerschaftsmonate wird nicht
empfohlen (siehe 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit).
Patienten, die EPIVIR oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch
weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion
entwickeln. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die
Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit HIV-Begleiterkrankungen besitzen, bleiben.
Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, daß die derzeitige antiretrovirale Therapie
inklusive EPIVIR das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen
Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Angemessene Vorsichtsmaßnahmen
sollten daher weiterhin angewandt werden.
Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung:
Bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz ist die terminale
Plasmahalbwertzeit von Lamivudin aufgrund der verringerten Clearance erhöht. Die
Dosierung sollte angepaßt werden (siehe Dosierung bei Niereninsuffizienz, in Abschnitt 4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
EPIVIR sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose, die durch eine chronische
Hepatitis B-Infektion bedingt ist, mit Vorsicht angewandt werden, da die Möglichkeit eines
Rückfalls nach Ende der Behandlung besteht.
Patienten mit Diabetes sollten darauf hingewiesen werden, daß jede Dosis (150 mg = 15
ml)
3 g Zucker enthält.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen ist aufgrund der geringen Metabolisierung
der begrenzten Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen Nieren-Clearance gering.
Wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin verabreicht wurde, wurde ein mäßiger Anstieg
(28 %) der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Zidovudin beobachtet, der AUCWert
insgesamt wurde jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine
Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (siehe auch Abschnitt 5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften).
Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten
Arzneimitteln sollte bedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch
aktive Nierensekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden
werden, wie z. B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden
nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen
mit Lamivudin. Nucleosidanaloga wie Zidovudin, Didanosin und Zalcitabin werden nicht
über diesen Mechanismus ausgeschieden. Daher sind Wechselwirkungen mit Lamivudin
unwahrscheinlich.
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Die gleichzeitige prophylaktische Gabe von Trimethoprim führt zu einer 40 %igen
Erhöhung des Lamivudinplasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim; der
Bestandteil Sulfamethoxazol verursachte keine Wechselwirkungen. Solange jedoch keine
Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig
(siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Wenn die gleichzeitige
Anwendung gerechtfertigt ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die
gleichzeitige Anwendung von EPIVIR mit hohen Dosen Co-Trimoxazol zur Behandlung von
Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP) und Toxoplasmose sollte vermieden werden.
Lamivudin hat keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Co-Trimoxazol.
Der Lamivudin-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit
Arzneimitteln, die über dieses System verstoffwechselt werden (z. B. Protease-Inhibitoren)
sind unwahrscheinlich.
Die gemeinsame Verabreichung von Lamivudin mit intravenösem Ganciclovir oder
Foscarnet wird solange nicht empfohlen bis weitere Informationen zur Verfügung stehen.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Über die Sicherheit von Lamivudin während der Schwangerschaft liegen keine
Untersuchungen vor. Reproduktionsstudien bei Tieren ergaben keinen Hinweis auf eine
eventuelle Teratogenität oder Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei
Kaninchen gibt es Hinweise auf eine frühe Embryoletalität, wenn das Arzneimittel in
Dosierungen, die denen beim Menschen vergleichbar sind, verabreicht wird. Lamivudin
passiert bei Tieren die Plazenta, für den Menschen existieren hierzu keine Daten.
Auch wenn Reproduktionsstudien an Tieren nur eine begrenzte Voraussage für den
Menschen ermöglichen, wird eine Verabreichung während der ersten 3
Schwangerschaftsmonate
nicht
empfohlen
(siehe
4.4.
Warnhinweise
und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Stillzeit:
Bei einer Studie an Ratten wurde gezeigt, daß Lamivudin nach oraler Verabreichung 4fach
konzentriert in die Milch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Lamivudin auch beim Menschen
in die Muttermilch übergeht. Da diese Möglichkeit aber besteht, sollten Mütter, die mit
EPIVIR behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen. Einige Gesundheitsexperten empfehlen,
daß HIV-infizierte Frauen unter gar keinen Umständen ihre Kinder stillen sollten, um eine
Übertragung von HIV zu vermeiden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Derzeit liegen keine Studien, die die Auswirkungen von Lamivudin auf die
Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben, vor. Ein
Gefährdungspotential für solche Aktivitäten kann aufgrund der Pharmakologie des
Arzneimittels nicht vorhergesagt werden. Es sollte immer der klinische Status des Patienten
und das mögliche Nebenwirkungsprofil von EPIVIR und Zidovudin in Betracht gezogen
werden, wenn die Fähigkeit des Patienten, zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beurteilt
wird.
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4.8
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen wurde bei der Therapie der HIV-Erkrankung sowohl allein mit EPIVIR als
auch zusammen mit Zidovudin berichtet. Bei vielen Nebenwirkungen ist nicht geklärt, ob
sie in Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels stehen oder ob sie ein Ergebnis
der Grunderkrankung sind.
Nebenwirkungen, die gewöhnlich berichtet werden, sind Kopfschmerzen, Fieber,
Hautausschlag allgemeines Krankheitsgefühl, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen,
Unterleibbeschwerden oder Krämpfe, Schlaflosigkeit, Husten, nasale Symptome und
Muskelschmerzen.
Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder Parästhesie) wurden berichtet,
obgleich kein Zusammenhang mit der EPIVIR-Dosis festgestellt wurde.
Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form) traten bei der Kombination
mit Zidovudin auf. Thrombozytopenie, ein vorübergehender Anstieg der Leberenzyme
(AST, ALT) und ein Anstieg der Serumamylase wurden berichtet.
Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von
Laktatazidosen, die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose
assoziiert waren, berichtet.
4.9
Überdosierung
Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung führte in Tierstudien zur akuten
Toxizität zu keiner Organtoxizität. Bezüglich der Folgen von akuter Überdosierung beim
Menschen gibt es nur begrenzte Daten. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und die
Patienten erholten sich schnell. Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder Symptome in
der Folge einer solchen Überdosierung festgestellt werden.
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und, wenn erforderlich,
die üblichen Maßnahmen ergriffen werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine
Haemodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses
nicht gezielt untersucht wurde.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe - Nukleosidanalogon, ATC Code: J05A B10.
Lamivudin ist ein neues Nukleosidanalogon. Lamivudin wird intrazellulär zu Lamivudin-5`Triphosphat metabolisiert, sein Hauptwirkungsmechanismus ist eine Kettenabbruchsreaktion
der reversen Transkription von HIV. Das Triphosphat ist ein hochwirksamer, selektiver
Inhibitor der HIV-1 und HIV-2 Replikation in vitro und ist auch gegen Zidovudin-resistente
klinische Isolate von HIV aktiv.
Die direkte Beziehung zwischen der in vitro-Empfindlichkeit von HIV auf Lamivudin und
der klinischen Antwort auf die Therapie wird zur Zeit untersucht. Die in vitro-Testung auf
Empfindlichkeit wurde nicht standardisiert und die Ergebnisse können aufgrund
methodologischer Faktoren variieren.
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In vitro wurde für HIV-Isolate, die von Patienten unter EPIVIR-Behandlung stammen, über
eine Verringerung der Empfindlichkeit auf Lamivudin berichtet.
Es hat sich gezeigt, daß Lamivudin zusammen mit Zidovudin bei der Inhibierung der
Replikation von HIV in Zellkultur stark synergistisch wirkt.
In vitro-Studien zeigen, daß Zidovudin-resistente Virusisolate auf Zidovudin wieder
empfindlich reagieren, wenn sie simultan eine Resistenz gegenüber Lamivudin erwerben.
Weiterhin zeigt sich in vivo, daß Lamivudin in Kombination mit Zidovudin das Auftreten
von Zidovudin-resistenten Isolaten in Personen ohne vorherige antiretrovirale Therapie
verzögert.
Lamivudin zeigte in vitro eine geringe Zytotoxizität gegenüber peripheren Blutlymphozyten
sowie gegenüber Lymphozyten, Monozyten-Makrophagen Zellinien und gegenüber einer
Vielzahl von Knochenmarkstammzellen. Lamivudin besitzt daher in vitro einen hohen
therapeutischen Index.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit
liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Administration
beträgt die mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ca. 1
Stunde. Bei therapeutischer Dosierung, d. h. 4 mg / kg Körpergewicht / Tag, aufgeteilt in 2
Einzeldosen alle 12 Stunden, liegt Cmax in der Größenordnung von 1,5 bis 1,9 µg/ml.
Die Gabe von Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten führt zu einer Verzögerung von
tmax und einer Verringerung von Cmax (um 47 %). Trotzdem wird die Bioverfügbarkeit
(basierend auf der AUC) nicht beeinflußt.
Bei gemeinsamer Gabe von Zidovudin und Lamivudin erhöht sich die Verfügbarkeit von
Zidovudin um 13 %. Der Peak-Plasma-Level steigt um 28 %. Dieses wird nicht für klinisch
bedeutsam gehalten und Dosierungsänderungen sind daher nicht notwendig.
Verteilung
Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, daß das
mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Die beobachtete Eliminationshalbwertzeit
beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32
l /h /kg, wobei die renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion stark überwiegt (> 70
%).
Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische
Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung an das Hauptplasmaprotein Albumin (< 16 %
- 36 % an Serumalbumin in in vitro Studien).
Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, daß Lamivudin in das zentrale Nervensystem
einzudringen vermag und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das
durchschnittliche Verhältnis Cerebrospinalflüssigkeit zu Serum-Lamivudin-Konzentration 2
- 4 Stunden nach der oralen Verabreichung betrug ca. 0,12. Die exakte Menge Substanz in
10
der Cerebrospinalflüssigkeit oder ihre Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht
bekannt.
Metabolisierung
Lamivudin wird vor allem renal in unveränderter Form ausgeschieden. Die
Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist
aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 - 10 %) und niedriger
Plasmaproteinbindung gering.
Elimination
Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, daß die LamivudinAusscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine empfohlene
Dosierung für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min ist im Abschnitt
"Dosierung" gegeben (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Eine Wechselwirkung mit Trimethoprim, einem Bestandteil von Co-Trimoxazol, führt bei
therapeutischer Dosierung zu einem um 40 % erhöhten Plasmaspiegel von Lamivudin. Eine
Dosierungsanpassung ist aber nicht notwendig, solange der Patient nicht an einer
Niereninsuffizienz leidet (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
und sonstige Wechselwirkungen und 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Bei
Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine gemeinsame Gabe von Co-Trimoxazol und
EPIVIR sorgfältig abgewogen werden.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung ging in Tierstudien zur
Toxizität nicht mit einer schwerwiegenden Organtoxizität einher. In den höchsten
Dosierungsstufen zeigten sich geringe Einflüsse auf die Leber- und Nierenwerte. Diese
gingen einher mit einer gelegentlichen Reduktion des Lebergewichts. Beobachtete klinisch
relevante Parameter waren Anämie und Neutropenie.
Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere
Nukleosidanaloga, eine Aktivität im in vitro Zelltransformationstest und im
Genmutationstest an Mauszellen (Maus Lymphom-Assay). Lamivudin war in vivo in
Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die um den Faktor 40-50
höher lagen als die übliche klinische Dosierung nicht genotoxisch. Da die in vitro gezeigte
mutagene Aktivität von Lamivudin bei in vivo-Tests nicht bestätigt werden konnte, kann
geschlossen werden, daß Lamivudin keine genotoxische Gefahr für Patienten darstellt.
In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen zeigte Lamivudin kein für den Menschen
relevantes karzinogenes Potential.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Saccharose PhEur (20 % w/v)
Methylhydroxybenzoat PhEur (E 218)
Propylhydroxybenzoat PhEur (E 216)
Citronensäure PhEur
11
Propylenglykol PhEur
Natriumcitrat PhEur
Künstliches Erdbeeraroma
Künstliches Bananenaroma
Gereinigtes Wasser PhEur
6.2
Inkompatibilitäten
Keine berichtet.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
24 Monate.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Unter 25° C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Die Faltschachteln enthalten 240 ml Lösung zum Einnehmen (10 mg Lamivudin/ml) in einer
weißen Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die mit einem kindergesicherten
Verschluß versehen ist, sowie eine 10 ml Dosierspritze aus Polypropylen zur Verabreichung
der Lösung in den Mund und einen Adapter aus Polyethylen.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)
Die Dosierspritze zur Verabreichung der Lösung in den Mund wird zur exakten Dosierung
mitgeliefert. Hinweise zur Handhabung finden sich in der Gebrauchsinformation.
1 Monat nach Anbruch ist die restliche Lösung zu verwerfen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Großbritannien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EUROPÄISCHEN
EU/1/96/015/002
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
08-1996
12
10.
STAND DER INFORMATION
13