anhang 1. anhang i zusammenfassung der merkmale des

ANHANG 1.
ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
3
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EPIVIR
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Lamivudin 150 mg
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtabletten Die Tabletten sind weiß, filmüberzogen, diamantförmig und sind auf einer Seite
mit der Gravur “GX CJ7” versehen.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
EPIVIR ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt zur Behandlung
von HIV-infizierten Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren mit fortschreitender
Immunsuppression (CD4+ Zellzahl ≤ 500 Zellen/mm3).
EPIVIR wird nicht zur Anwendung als Monotherapeutikum empfohlen. Nur die Kombination mit
Zidovudin wurde hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit umfassend untersucht. Studien zur
Anwendung in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln werden derzeit
durchgeführt.
Lamivudin reduziert in Kombination mit Zidovudin die virale Belastung mit HIV-1 und erhöht
die CD4+ Zellzahl. Eine Metaanalyse der klinischen Daten von Phase II - Vergleichsstudien
zeigt, daß Lamivudin in Kombination mit Zidovudin das Fortschreiten der Erkrankung
verlangsamt. Eine Studie zur Bestätigung dieser Effekte auf das Fortschreiten von AIDS und das
Überleben wird derzeit durchgeführt.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene und Kinder über 12 Jahre:
Die empfohlene Dosierung für EPIVIR beträgt 150 mg (1 Tablette) 2mal täglich.
Für Patienten, die keine Tabletten einnehmen können, steht EPIVIR auch als Lösung zum
Einnehmen zur Verfügung.
EPIVIR sollte normalerweise nicht mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Eine
gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert den Cmax-Wert erheblich aber verändert nicht den
AUC (“Area under the curve”)-Wert (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Daher kann
eine gleichzeitige Einnahme mit der Nahrung eventuell erfolgen, wenn diese aus klinischen
Gründen erforderlich ist.
Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen
besitzt, begonnen werden.
4
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Die Lamivudinspiegel sind bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der
verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung entsprechend angepaßt werden.
Bei Patienten mit einem Abfall der Kreatinin Clearance unter 30 ml/min sollte Epivir Lösung
zum Einnehmen angewendet werden (siehe Tabelle).
Dosierungsempfehlung für Erwachsene:
Nierenfunktion
(Kreatinin-Clearance, mL/min)
Clcr ≥ 50
50 >Clcr ≥ 30
Clcr <30
Erste Dosis
Erhaltungsdosis
150 mg
150 mg zweimal täglich
150 mg
150 mg einmal täglich
Bei Dosen unter 150 mg wird die Anwendung von Lösung
zum Einnehmen empfohlen
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Der Einfluß einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Lamivudinspiegel wird zur Zeit weiter
untersucht. Lamivudin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Basierend auf
vorläufigen Sicherheitsdaten ist eine Anpassung der Dosierung nicht notwendig.
4.3
Gegenanzeigen
Die Anwendung von EPIVIR bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber
Lamivudin oder einem anderen Bestandteil der Tabletten ist kontraindiziert.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Warnhinweise:
EPIVIR wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen.
Fälle von Pankreatitis traten selten auf. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob diese Fälle auf
die Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen waren. Die Behandlung mit
EPIVIR sollte sofort unterbrochen werden, wenn klinische Anzeichen, Symptome oder abnorme
Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.
Für Kinder unter 12 Jahre ist die Datenlage in Hinblick auf die Anwendung von EPIVIR
unzureichend.
Die Anwendung von EPIVIR während der ersten drei Schwangerschaftsmonate wird nicht
empfohlen (siehe 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit).
Patienten, die EPIVIR oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin
opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher
sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung
von Patienten mit HIV-Begleiterkrankungen besitzen, bleiben.
Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, daß die derzeitige antiretrovirale Therapie
inklusive EPIVIR das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt
5
oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Angemessene Vorsichtsmaßnahmen sollten daher
weiterhin angewandt werden.
Vorsichtsmassnahmen bei der anwendung:
Bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz ist die terminale Plasmahalbwertzeit von
Lamivudin aufgrund der verringerten Clearance erhöht. Die Dosierung sollte angepaßt werden
(siehe Dosierung bei Niereninsuffizienz, in Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der
Anwendung).
EPIVIR sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose, die durch eine chronische
Hepatitis B-Infektion bedingt ist, mit Vorsicht angewandt werden, da die Möglichkeit eines
Rückfalls nach Ende der Behandlung besteht.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen ist aufgrund der geringen Metabolisierung der
begrenzten Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen Nieren-Clearance gering.
Wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin verabreicht wurde, wurde ein mäßiger Anstieg
(28 %) der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Zidovudin beobachtet, der AUC-Wert
insgesamt wurde jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die
Pharmakokinetik von Lamivudin (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
sollte bedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive
Nierensekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden werden, wie z.
B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über
diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin.
Nucleosidanaloga wie Zidovudin, Didanosin und Zaltcitabin werden nicht über diesen
Mechanismus ausgeschieden. Daher sind Wechselwirkungen mit Lamivudin unwahrscheinlich.
Die gleichzeitige prophylaktische Gabe von Co-Trimoxazol führt zu einer 40 %igen Erhöhung
des Lamivudinplasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim; der Bestandteil
Sulfamethoxazol verursachte keine Wechselwirkungen. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz
vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Wenn die gleichzeitige Anwendung gerechtfertigt
ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von EPIVIR
mit hohen Dosen Co-Trimoxazol zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP)
und Toxoplasmose sollte vermieden werden. Lamivudin hat keinen Einfluß auf die
Pharmakokinetik von Co-Trimoxazol.
Der Lamivudin-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln,
die über dieses System verstoffwechselt werden (z. B. Protease-Inhibitoren) sind
unwahrscheinlich.
Die gemeinsame Verabreichung von Lamivudin mit intravenösem Ganciclovir oder Foscarnet
wird solange nicht empfohlen bis weitere Informationen zur Verfügung stehen.
6
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Über die Sicherheit von Lamivudin während der Schwangerschaft liegen keine Untersuchungen
vor. Reproduktionsstudien bei Tieren ergaben keinen Hinweis auf eine eventuelle Teratogenität
oder Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei Kaninchen gibt es Hinweise
auf eine frühe Embryoletalität, wenn das Arzneimittel in Dosierungen, die denen beim Menschen
vergleichbar sind, verabreicht wird. Lamivudin passiert bei Tieren die Plazenta, für den
Menschen existieren hierzu keine Daten.
Auch wenn Reproduktionsstudien an Tieren nur eine begrenzte Voraussage für den Menschen
ermöglichen, wird eine Verabreichung während der ersten 3 Schwangerschaftsmonate nicht
empfohlen (siehe 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Stillzeit
Bei einer Studie an Ratten wurde gezeigt, daß Lamivudin nach oraler Verabreichung 4fach
konzentriert in die Milch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Lamivudin auch beim Menschen in
die Muttermilch übergeht. Da diese Möglichkeit aber besteht, sollten Mütter, die mit EPIVIR
behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen. Einige Gesundheitsexperten empfehlen, daß HIVinfizierte Frauen unter gar keinen Umständen ihre Kinder stillen sollten, um eine Übertragung
von HIV zu vermeiden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Derzeit liegen keine Studien, die die Auswirkungen von Lamivudin auf die Verkehrstüchtigkeit
oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben, vor. Ein Gefährdungspotential für solche
Aktivitäten kann aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels nicht vorhergesagt werden. Es
sollte immer der klinische Status des Patienten und das mögliche Nebenwirkungsprofil von
EPIVIR in Betracht gezogen werden, wenn die Fähigkeit des Patienten, zu fahren oder
Maschinen zu bedienen, beurteilt wird.
4.8
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Erkrankung sowohl allein mit EPIVIR als
auch zusammen mit Zidovudin berichtet. Bei vielen Nebenwirkungen ist nicht geklärt, ob sie in
Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels stehen oder ob sie ein Ergebnis der
Grunderkrankung sind.
Nebenwirkungen, die gewöhnlich berichtet werden, sind Kopfschmerzen, allgemeines
Krankheitsgefühl, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Unterleibbeschwerden oder
Krämpfe, Schlaflosigkeit, Husten, nasale Symptome und Muskelschmerzen.
Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder Parästhesie) wurden berichtet, obgleich
kein Zusammenhang mit der EPIVIR-Dosis festgestellt wurde.
Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form) traten bei der Kombination mit
Zidovudin auf. Thrombozytopenie, ein vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT)
und ein Anstieg der Serumamylase wurden berichtet.
4.9
Überdosierung
7
Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung führte in Tierstudien zur akuten
Toxizität zu keiner Organtoxizität. Bezüglich der Folgen von akuter Überdosierung beim
Menschen gibt es nur begrenzte Daten. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und die Patienten
erholten sich. Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder Symptome in der Folge einer
solchen Überdosierung festgestellt werden.
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und, wenn erforderlich, die
üblichen Maßnahmen ergriffen werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Haemodialyse
bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt
untersucht wurde.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe - Nucleosidanalogon, ATC Code: J05A B10.
Lamivudin ist ein neues Nukleosidanalogon. Lamivudin wird intrazellulär zu Lamivudin-5’Triphosphat metabolisiert, sein Hauptwirkungsmechanismus ist eine Kettenabbruchsreaktion der
reversen Transkription von HIV. Das Triphosphat ist ein hochwirksamer, selektiver Inhibitor der
HIV-1 und HIV-2 Replikation in vitro und ist auch gegen Zidovudin-resistente klinische Isolate
von HIV aktiv.
Die direkte Beziehung zwischen der in vitro-Empfindlichkeit von HIV auf Lamivudin und der
klinischen Antwort auf die Therapie wird zur Zeit untersucht. Die in vitro-Testung auf
Empfindlichkeit wurde nicht standardisiert und die Ergebnisse können aufgrund
methodologischer Faktoren variieren.
In vitro wurde für HIV-Isolate, die von Patienten unter EPIVIR-Behandlung stammen, eine
Verringerung der Empfindlichkeit auf Lamivudin berichtet.
Es hat sich gezeigt, daß Lamivudin zusammen mit Zidovudin bei der Inhibierung der Replikation
von HIV in Zellkultur stark synergistisch wirkt.
In vitro-Studien zeigen, daß Zidovudin-resistente Virusisolate auf Zidovudin wieder empfindlich
reagieren, wenn sie simultan eine Resistenz gegenüber Lamivudin erwerben. Weiterhin zeigt sich
in vivo, daß Lamivudin in Kombination mit Zidovudin das Auftreten von Zidovudin-resistenten
Isolaten in Personen ohne vorherige antiretrovirale Therapie verzögert.
Lamivudin zeigte in vitro eine geringe Zytotoxizität gegenüber peripheren Blutlymphozyten
sowie gegenüber Lymphozyten, Monozyten-Makrophagen Zellinien und gegenüber einer
Vielzahl von Knochenmarkstammzellen. Lamivudin besitzt daher in vitro einen hohen
therapeutischen Index.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt
beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Administration beträgt die
mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ca. 1 Stunde. Bei
8
therapeutischer Dosierung, d. h. 4 mg / kg Körpergewicht / Tag, aufgeteilt in 2 Einzeldosen alle
12 Stunden, liegt Cmax in der Größenordnung von 1,5 bis 1,9 µg/ml.
Die Gabe von Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten führt zu einer Verzögerung von tmax
und einer Verringerung von Cmax (um 47 %). Trotzdem wird die Bioverfügbarkeit (basierend auf
der AUC) nicht beeinflußt.
Bei gemeinsamer Gabe von Zidovudin und Lamivudin erhöht sich die Verfügbarkeit von
Zidovudin um 13 %. Der Peak-Plasma-Level steigt um 28 %. Dieses wird nicht für klinisch
bedeutsam gehalten und Dosierungsänderungen sind daher nicht notwendig.
Verteilung
Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, daß das mittlere
Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Die beobachtete Eliminationshalbwertzeit beträgt 5 bis 7
Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l /h /kg, wobei die
renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion starkt überwiegt (> 70 %).
Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische
Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung an das Hauptplasmaprotein Albumin (< 16 % - 36
% an Serumalbumin in in vitro Studien).
Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, daß Lamivudin in das zentrale Nervensystem
einzudringen vermag und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das
durchschnittliche Verhältnis Cerebrospinalflüssigkeit zu Serum-Lamivudin-Konzentration 2 - 4
Stunden nach der oralen Verabreichung betrug ca. 0,12. Die exakte Menge Substanz in der
Cerebrospinalflüssigkeit oder ihre Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht
bekannt.
Metabolisierung
Lamivudin wird in unveränderter Form vor allem renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit
von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig
ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 - 10 %) und niedriger Plasmaproteinbindung
gering.
Elimination
Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, daß die LamivudinAusscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Empfehlung für
die Dosierung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min wird im Abschnitt
"Dosierung" gegeben
(siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Eine Wechselwirkung mit Trimethoprim, einem Bestandteil von Co-Trimoxazol, führt bei
therapeutischer Dosierung zu einem um 40 % erhöhten Plasmaspiegel von Lamivudin. Eine
Dosierungsanpassung ist aber nicht notwendig, solange der Patient nicht an einer
Niereninsuffizienz leidet (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und
sonstige Wechselwirkungen, und Dosierungsanpassung bei Niereninsuffizienz, Abschnitt 4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine
gemeinsame Gabe von Co-Trimoxazol und EPIVIR sorgfältig abgewogen werden.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
9
Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität
nicht mit einer schwerwiegenden Organtoxizität einher. In den höchsten Dosierungsstufen
zeigten sich geringe Einflüsse auf die Leber- und Nierenwerte. Diese gingen einher mit einer
gelegentlichen Reduktion des Lebergewichts. Beobachtete klinisch relevante Parameter waren
Anämie und Neutropenie.
Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere
Nukleosidanaloga, eine Aktivität im in vitro Zelltransformationstest und im Genmutationstest an
Mauszellen (Maus Lymphom-Assay). Lamivudin war in vivo in Dosierungen, bei denen eine
Plasmakonzentration erreicht wurde, die um den Faktor 40 - 50 höher lagen als die übliche
klinische Dosierung, nicht genotoxisch. Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von
Lamivudin bei in vivo-Tests nicht bestätigt werden konnte, kann geschlossen werden, daß
Lamivudin keine genotoxische Gefahr für Patienten darstellt.
In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen zeigte Lamividin kein für den Menschen relevantes
karzinogenes Potential.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Tablettenkern
•
Mikrokristalline Cellulose PhEur (E460)
•
Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz BP
•
Magnesiumstearat PhEur (E572)
Filmüberzug
•
Methylhydroxypropylcellulose PhEur (E464)
•
Titandioxid PhEur (E171)
•
Macrogol PhEur
•
Polysorbat 80 PhEur (E433)
•
Gereinigtes Wasser PhEur
6.2
Inkompatibilitäten
Keine berichtet.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Zwischen 2 °C und 30 °C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Die Faltschachteln enthalten 60 Filmtabletten in einer weißen Flasche aus Polyethylen hoher
Dichte (HDPE), die mit einem kindergesicherten Verschluß versehen ist.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)
10
Nicht erforderlich.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Großbritannien
8.
NUMMER
IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EUROPÄISCHEN
EU/1/96/015/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
08-1996
10.
STAND DER INFORMATION
11
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EPIVIR
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
EPIVIR Lösung zum Einnehmen enthält Lamivudin 10 mg/ml sowie 20 % (w/v) Saccharose und
6
%
(v/v)
Ethanol
und
Konservierungsstoffe
(Methylhydroxybenzoat
und
Propylhydroxybenzoat).
3.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Lösung zum Einnehmen.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
EPIVIR ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt zur Behandlung
von HIV-infizierten Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren mit fortschreitender
Immunsuppression (CD4+ Zellzahl ≤ 500 Zellen/mm3).
EPIVIR wird nicht zur Anwendung als Monotherapeutikum empfohlen. Nur die Kombination
mit Zidovudin wurde hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit umfassend untersucht. Studien
zur Anwendung in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln werden derzeit
durchgeführt.
Lamivudin reduziert in Kombination mit Zidovudin die virale Belastung mit HIV-1 und erhöht
die CD4+ Zellzahl. Eine Metaanalyse der klinischen Daten von Phase II - Vergleichsstudien zeigt,
daß Lamivudin in Kombination mit Zidovudin das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt.
Eine Studie zur Bestätigung dieser Effekte auf das Fortschreiten von AIDS und das Überleben
wird derzeit durchgeführt.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene und Kinder über 12 Jahre:
Die empfohlene Dosierung beträgt 150 mg (15 ml) 2mal täglich.
EPIVIR ist auch in Tablettenform erhältlich.
EPIVIR sollte normalerweise nicht mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Eine
gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert den Cmax -Wert erheblich aber verändert nicht den
AUC (“Area under the curve”)-Wert (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Daher kann
eine gleichzeitige Einnahme mit der Nahrung eventuell erfolgen, wenn diese aus klinischen
Gründen erforderlich ist.
Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen
besitzt, begonnen werden.
12
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Die Lamivudinspiegel (AUC) sind bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz
aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung entsprechend
angepaßt werden (siehe Tabelle).
Dosierungsempfehlung für Erwachsene
Nierenfunktion
(Kreatinin-Clearance,
mL/min)
Clcr ≥ 50
50 >Clcr ≥ 30
30 >Clcr ≥ 15
15 >Clcr ≥ 5
Clcr < 5
Erste Dosis
Erhaltungsdosis
150 mg (15 ml)
150 mg (15 ml)
150 mg (15 ml)
150 mg (15 ml)
50 mg (5 ml)
150 mg (15 ml) zweimal täglich
150 mg (15 ml) einmal täglich
100 mg (10 ml) einmal täglich
50 mg (5 ml) einmal täglich
25 mg (2,5 ml) einmal täglich
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Der Einfluß einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Lamivudinspiegel wird zur Zeit weiter
untersucht. Lamivudin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Basierend auf
vorläufigen Sicherheitsdaten ist eine Anpassung der Dosierung nicht notwendig.
4.3
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Anwendung von EPIVIR bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber
Lamivudin oder einem anderen Bestandteil der Lösung ist kontraindiziert.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Warnhinweise:
EPIVIR wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen.
Fälle von Pankreatitis traten selten auf. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob diese Fälle auf
die Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen waren. Die Behandlung mit
EPIVIR sollte sofort unterbrochen werden, wenn klinische Anzeichen, Symptome oder abnorme
Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.
Für Kinder unter 12 Jahre ist die Datenlage in Hinblick auf die Anwendung von EPIVIR
unzureichend.
Die Anwendung von EPIVIR während der ersten drei Schwangerschaftsmonate wird nicht
empfohlen (siehe 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit).
Patienten, die EPIVIR oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin
opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher
sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung
von Patienten mit HIV-Begleiterkrankungen besitzen, bleiben.
Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, daß die derzeitige antiretrovirale Therapie
inklusive EPIVIR das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt
13
oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Angemessene Vorsichtsmaßnahmen sollten daher
weiterhin angewandt werden.
Vorsichtsmassnahmen:
Bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz ist die terminale Plasmahalbwertzeit von
Lamivudin aufgrund der verringerten Clearance erhöht. Die Dosierung sollte angepaßt werden
(siehe Dosierung bei Niereninsuffizienz, in Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der
Anwendung).
EPIVIR sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose, die durch eine chronische
Hepatitis B-Infektion bedingt ist, mit Vorsicht angewandt werden, da die Möglichkeit eines
Rückfalls nach Ende der Behandlung besteht.
Patienten mit Diabetes sollten darauf hingewiesen werden, daß jede Dosis (150 mg = 15 ml)
3 g Zucker enthält.
Weiterhin ist darauf aufmerksam zu machen, daß dieses Arzneimittel Alkohol enthält.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen ist aufgrund der geringen Metabolisierung der
begrenzten Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen Nieren-Clearance gering.
Wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin verabreicht wurde, wurde ein mäßiger Anstieg (28
%) der maximalen Serumkonzentration (Cmax ) von Zidovudin beobachtet, der AUC-Wert
insgesamt wurde jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die
Pharmakokinetik von Lamivudin (siehe auch Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
sollte bedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive
Nierensekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden werden, wie z.
B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über
diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin.
Nucleosidanaloga wie Zidovudin, Didanosin und Zaltcitabin werden nicht über diesen
Mechanismus ausgeschieden. Daher sind Wechselwirkungen mit Lamivudin unwahrscheinlich.
Die gleichzeitige prophylaktische Gabe von Trimethoprim führt zu einer 40 %igen Erhöhung des
Lamivudinplasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim; der Bestandteil
Sulfamethoxazol verursachte keine Wechselwirkungen. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz
vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Wenn die gleichzeitige Anwendung gerechtfertigt
ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von EPIVIR
mit hohen Dosen Co-Trimoxazol zur Behandlung von Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP)
und Toxoplasmose sollte vermieden werden. Lamivudin hat keinen Einfluß auf die
Pharmakokinetik von Co-Trimoxazol.
Der Lamivudin-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln,
die über dieses System verstoffwechselt werden (z. B. Protease-Inhibitoren) sind
unwahrscheinlich.
14
Die gemeinsame Verabreichung von Lamivudin mit intravenösem Ganciclovir oder Foscarnet
wird solange nicht empfohlen bis weitere Informationen zur Verfügung stehen.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Über die Sicherheit von Lamivudin während der Schwangerschaft liegen keine Untersuchungen
vor. Reproduktionsstudien bei Tieren ergaben keinen Hinweis auf eine eventuelle Teratogenität
oder Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei Kaninchen gibt es Hinweise
auf eine frühe Embryoletalität, wenn das Arzneimittel in Dosierungen, die denen beim Menschen
vergleichbar sind, verabreicht wird. Lamivudin passiert bei Tieren die Plazenta, für den
Menschen existieren hierzu keine Daten.
Auch wenn Reproduktionsstudien an Tieren nur eine begrenzte Voraussage für den Menschen
ermöglichen, wird eine Verabreichung während der ersten 3 Schwangerschaftsmonate nicht
empfohlen (siehe 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Stillzeit
Bei einer Studie an Ratten wurde gezeigt, daß Lamivudin nach oraler Verabreichung 4fach
konzentriert in die Milch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Lamivudin auch beim Menschen in
die Muttermilch übergeht. Da diese Möglichkeit aber besteht, sollten Mütter, die mit EPIVIR
behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen. Einige Gesundheitsexperten empfehlen, daß HIVinfizierte Frauen unter gar keinen Umständen ihre Kinder stillen sollten, um eine Übertragung
von HIV zu vermeiden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Derzeit liegen keine Studien, die die Auswirkungen von Lamivudin auf die Verkehrstüchtigkeit
oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben, vor. Ein Gefährdungspotential für solche
Aktivitäten kann aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels nicht vorhergesagt werden. Es
sollte immer der klinische Status des Patienten und das mögliche Nebenwirkungsprofil von
EPIVIR und Zidovudin in Betracht gezogen werden, wenn die Fähigkeit des Patienten, zu fahren
oder Maschinen zu bedienen, beurteilt wird.
4.8
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen wurde bei der Therapie der HIV-Erkrankung sowohl allein mit EPIVIR als
auch zusammen mit Zidovudin berichtet. Bei vielen Nebenwirkungen ist nicht geklärt, ob sie in
Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels stehen oder ob sie ein Ergebnis der
Grunderkrankung sind.
Nebenwirkungen, die gewöhnlich berichtet werden, sind Kopfschmerzen, allgemeines
Krankheitsgefühl, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Unterleibbeschwerden oder
Krämpfe, Schlaflosigkeit, Husten, nasale Symptome und Muskelschmerzen.
Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder Parästhesie) wurden berichtet, obgleich
kein Zusammenhang mit der EPIVIR -Dosis festgestellt wurde.
Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form) traten bei der Kombination mit
Zidovudin auf. Thrombozytopenie, ein vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT)
und ein Anstieg der Serumamylase wurden berichtet.
4.9
Überdosierung
15
Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung führte in Tierstudien zur akuten
Toxizität zu keiner Organtoxizität. Bezüglich der Folgen von akuter Überdosierung beim
Menschen gibt es nur begrenzte Daten. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und die Patienten
erholten sich schnell. Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder Symptome in der Folge
einer solchen Überdosierung festgestellt werden.
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und, wenn erforderlich, die
üblichen Maßnahmen ergriffen werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Haemodialyse
bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt
untersucht wurde.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe - Nukleosidanalogon,ATC Code: J05A B10.
Lamivudin ist ein neues Nukleosidanalogon. Lamivudin wird intrazellulär zu Lamivudin-5’Triphosphat metabolisiert, sein Hauptwirkungsmechanismus ist eine Kettenabbruchsreaktion der
reversen Transkription von HIV. Das Triphosphat ist ein hochwirksamer, selektiver Inhibitor der
HIV-1 und HIV-2 Replikation in vitro und ist auch gegen Zidovudin-resistente klinische Isolate
von HIV aktiv.
Die direkte Beziehung zwischen der in vitro-Empfindlichkeit von HIV auf Lamivudin und der
klinischen Antwort auf die Therapie wird zur Zeit untersucht. Die in vitro-Testung auf
Empfindlichkeit wurde nicht standardisiert und die Ergebnisse können aufgrund
methodologischer Faktoren variieren.
In vitro wurde für HIV-Isolate, die von Patienten unter EPIVIR-Behandlung stammen, über eine
Verringerung der Empfindlichkeit auf Lamivudin berichtet.
Es hat sich gezeigt, daß Lamivudin zusammen mit Zidovudin bei der Inhibierung der Replikation
von HIV in Zellkultur stark synergistisch wirkt.
In vitro-Studien zeigen, daß Zidovudin-resistente Virusisolate auf Zidovudin wieder empfindlich
reagieren, wenn sie simultan eine Resistenz gegenüber Lamivudin erwerben. Weiterhin zeigt sich
in vivo, daß Lamivudin in Kombination mit Zidovudin das Auftreten von Zidovudin-resistenten
Isolaten in Personen ohne vorherige antiretrovirale Therapie verzögert.
Lamivudin zeigte in vitro eine geringe Zytotoxizität gegenüber peripheren Blutlymphozyten
sowie gegenüber Lymphozyten, Monozyten-Makrophagen Zellinien und gegenüber einer
Vielzahl von Knochenmarkstammzellen. Lamivudin besitzt daher in vitro einen hohen
therapeutischen Index.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt
beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Administration beträgt die
mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ca. 1 Stunde. Bei
16
therapeutischer Dosierung, d. h. 4 mg / kg Körpergewicht / Tag, aufgeteilt in 2 Einzeldosen alle
12 Stunden, liegt Cmax in der Größenordnung von 1,5 bis 1,9 µg/ml.
Die Gabe von Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten führt zu einer Verzögerung von t max
und einer Verringerung von Cmax (um 47 %). Trotzdem wird die Bioverfügbarkeit (basierend auf
der AUC) nicht beeinflußt.
Bei gemeinsamer Gabe von Zidovudin und Lamivudin erhöht sich die Verfügbarkeit von
Zidovudin um 13 %. Der Peak-Plasma-Level steigt um 28 %. Dieses wird nicht für klinisch
bedeutsam gehalten und Dosierungsänderungen sind daher nicht notwendig.
Verteilung
Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, daß das mittlere
Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Die beobachtete Eliminationshalbwertzeit beträgt 5 bis 7
Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l /h /kg, wobei die
renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion starkt überwiegt (> 70 %).
Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische
Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung an das Hauptplasmaprotein Albumin (< 16 % - 36
% an Serumalbumin in in vitro Studien).
Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, daß Lamivudin in das zentrale Nervensystem
einzudringen vermag und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das
durchschnittliche Verhältnis Cerebrospinalflüssigkeit zu Serum-Lamivudin-Konzentration 2 - 4
Stunden nach der oralen Verabreichung betrug ca. 0,12. Die exakte Menge Substanz in der
Cerebrospinalflüssigkeit oder ihre Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht
bekannt.
Metabolisierung
Lamivudin wird vor allem renal in unveränderter Form ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit
von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig
ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 - 10 %) und niedriger Plasmaproteinbindung
gering.
Elimination
Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, daß die LamivudinAusscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine empfohlene
Dosierung für
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min ist im Abschnitt "Dosierung" gegeben
(siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Eine Wechselwirkung mit Trimethoprim, einem Bestandteil von Co-Trimoxazol, führt bei
therapeutischer Dosierung zu einem um 40 % erhöhten Plasmaspiegel von Lamivudin. Eine
Dosierungsanpassung ist aber nicht notwendig, solange der Patient nicht an einer
Niereninsuffizienz leidet (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und
sonstige Wechselwirkungen, und Dosierungsanpassung bei Niereninsuffizienz in Abschnitt 4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine
gemeinsame Gabe von Co-Trimoxazol und EPIVIR sorgfältig abgewogen werden.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
17
Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität
nicht mit einer schwerwiegenden Organtoxizität einher. In den höchsten Dosierungsstufen
zeigten sich geringe Einflüsse auf die Leber- und Nierenwerte. Diese gingen einher mit einer
gelegentlichen Reduktion des Lebergewichts. Beobachtete klinisch relevante Parameter waren
Anämie und Neutropenie.
Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere
Nukleosidanaloga, eine Aktivität im in vitro Zelltransformationstest und im Genmutationstest an
Mauszellen (Maus Lymphom-Assay). Lamivudin war in vivo in Dosierungen, bei denen eine
Plasmakonzentration erreicht wurde, die um den Faktor 40 - 50 höher lagen als die übliche
klinische Dosierung nicht genotoxisch. Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von
Lamivudin bei in vivo-Tests nicht bestätigt werden konnte, kann geschlossen werden, daß
Lamivudin keine genotoxische Gefahr für Patienten darstellt.
In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen zeigte Lamividin kein für den Menschen relevantes
karzinogenes Potential.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Saccharose PhEur (20 % w/v)
Ethanol BP (6 % v/ v )
Methylhydroxybenzoat PhEur (E 218)
Propylhydroxybenzoat PhEur (E 216)
Citronensäure PhEur
Propylenglykol PhEur
Editinsäure, Dinatriumsalz 2H2O PhEur
Künstliches Erdbeeraroma
Künstliches Bananenaroma
Gereinigtes Wasser PhEur
6.2
Inkompatibilitäten
Keine berichtet.
6.3
Inkompatibilitäten
2 Jahre.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Zwischen 2 °C und 25 °C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Die Faltschachteln enthalten 240 ml Lösung zum Einnehmen (10 mg Lamivudin/ml) in einer
weißen Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die mit einem kindergesicherten
Verschluß versehen ist, sowie eine 10 ml Dosierspritze aus Polypropylen zur Verabreichung der
Lösung in den Mund und einen Adapter aus Polyethylen.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)
18
Die Dosierspritze zur Verabreichung der Lösung in den Mund wird zur exakten Dosierung
mitgeliefert. Hinweise zur Handhabung finden sich in der Gebrauchsinformation.
1 Monat nach Anbruch ist die restliche Lösung zu verwerfen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Großbritannien
8.
NUMMER
IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EUROPÄISCHEN
EU/1/96/015/002
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
08-1996
10.
STAND DER INFORMATION
19