Plötzlicher Herztod bei jungen Menschen durch kardiale Gendefekte
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MEDIZIN ÜBERSICHTSARBEIT Plötzlicher Herztod bei jungen Menschen durch kardiale Gendefekte Silke Kauferstein, Nadine Kiehne, Thomas Neumann, Heinz-Friedrich Pitschner, Hansjürgen Bratzke ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: In Europa ist der plötzliche Herztod eine der häufigsten Todesursachen. Obwohl dies im Wesentlichen ältere Personen betrifft, erleiden in 5 bis 10 % dieser Fälle junge, anscheinend gesunde Personen einen Herztod. Bei Kleinkindern, Kindern und jungen Erwachsenen ist mit einem Auftreten von 1 bis 5 pro 100 000 Personen pro Jahr der plötzliche Herztod relativ selten. Dennoch sterben bis zu 7 000 asymptomatische Kinder in jedem Jahr in den USA, fast die Hälfte ohne vorherige Prodromi. Methode: Selektive Literaturrecherche. Ergebnisse: Obwohl sich durch kardiovaskuläre Veränderungen der größte Teil der plötzlichen Herztodesfälle erklären lässt, ist in 10 bis 30 % dieser Fälle autoptisch keine Todesursache feststellbar. Potenziell tödliche IonenkanalErkrankungen, wie die Long-QT-Syndrome (LQTS), katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT) und das Brugada-Syndrom (BrS) können für mindestens ein Drittel dieser Todesfälle verantwortlich sein. Die meisten dieser Erkrankungen besitzen eine familiäre Disposition mit autosomal-dominantem Erbgang, das heißt 50 % der Nachkommen können betroffen sein. Schlussfolgerung: Ein genetisches Screening nach Veränderungen in kardialen Ionenkanälen stellt somit ein wichtiges forensisches Hilfsmittel zur Todesursachenermittlung dar. So können auch Träger bisher nicht erkannter, IonenkanalVeränderungen innerhalb der betroffenen Familien erkannt und bei typischer Anamnese einer kardiologischen Überwachung zugeführt werden. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(4): 41–7 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0041 Schlüsselwörter: plötzlicher Herztod, Ionenkanalerkrankung, Kardiodiagnostik, Molekularbiologie, Familienanamnese Institut für Forensische Medizin, Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main: Dr. rer. nat. Kauferstein, Dipl.-Biol. Kiehne, Prof. Dr. med. Bratzke Kerckhoff Klinik, Abteilung für Elektrophysiologie, Bad Nauheim: Dr. med. Neumann, Dr. med. Pitschner ⏐ Jg. 106⏐ ⏐ Heft 4⏐ ⏐ 23. Januar 2009 Deutsches Ärzteblatt⏐ er plötzliche Herztod ist definiert als unerwarteter Tod, der bei zuvor gesund erscheinenden Personen innerhalb kürzester Zeit – in der Regel 1 h nach Beginn der Symptome – zum Tode führt. Er stellt eine der häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt dar. Allein in Deutschland sterben jährlich circa 100 000 Menschen an den Folgen des plötzlichen Herztodes. Obwohl er im Wesentlichen ältere Personen betrifft, sind es in 5 bis 15 % der Fälle junge, bisher asymptomatische Menschen. Bei älteren Personen sind koronare Herzerkrankungen (circa 80 %) und die dilatative Kardiomyopathie (circa 10 bis 15 %) für den überwiegenden Teil der plötzlichen Herztodesfälle ursächlich. Bei jungen Menschen findet man als häufigste pathologische Substrate eine hypertrophe, dilatativ oder arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, Myokarditis oder angeborene Veränderungen der Koronararterien. Jedoch lässt sich bei 10 bis 30 % der Fälle (Grafik 1) autoptisch keine erkennbare Todesursache feststellen (1). Todesfälle ohne autoptisch erkennbare Ursache, die nach dem ersten Lebensjahr auftreten, werden als „sudden unexplained death syndrome“ (SUDS) bezeichnet. Erfolgt der Tod aus ungeklärter Ursache vor dem ersten Lebensjahr, wird von einem „sudden infant death syndrome“ (SIDS) gesprochen. D Primär elektrische Herzerkrankungen Kardiale Veränderungen, die zum plötzlichen Tod bei jungen Menschen führen können, haben oftmals eine genetische Ursache, die jedoch selten diagnostiziert wird. In den letzten Jahren wurden bedeutende Fortschritte bei der Aufklärung derartiger genetisch bedingter Herzerkrankungen erzielt. Bisher konnten über 40 dieser Erkrankungen identifiziert werden, wobei viele mit einem erhöhten Risiko für einen plötzlichen Herztod verbunden sind. Genetisch bedingte Herzerkrankungen lassen sich in zwei Gruppen einteilen: In Erkrankungen, die mit einer strukturellen Veränderung des Herzen einhergehen, wie zum Beispiel die arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie (ARVD) und hypertrophe Kardiomyopathie (HCM). Die zweite Gruppe weist hingegen keine autoptisch erkennbaren Veränderungen am Herzen auf – ihre Ursache ist primär arrhythmogener Natur. Hierzu zählen unter anderem die primär 41 MEDIZIN GRAFIK 1 Ursachen eines plötzlichen Herztodes bei Menschen jünger als 35 Jahre von 1979 bis 1998 in Italien, verändert nach (2); ARVC, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie; KHK, koronare Herzerkrankung elektrischen Herzerkrankungen wie der Komplex der LQT-Syndrome (LQT, langes QT), das Brugada-Syndrom und die katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT), die für eine Reihe der plötzlichen autoptisch-negativen Todesfälle bei jungen Personen ursächlich sein können. Primär elektrische Herzerkrankungen basieren auf pathologischen Veränderungen kardialer Ionenkanäle. Diese werden durch Mutationen in Genen verursacht, die diese Ionenkanäle kodieren. Ionenkanäle sind transmembranös verankert und ermöglichen bei Porenöffnung einen Ionenfluss entlang eines elektrochemischen Gradienten über die Membran. Viele dieser Ionenkanäle sind an der Entstehung und Regulierung des Aktionspotenzials und damit an Erregungsbildung und Reizleitung am Herzen beteiligt. Mutationen in diesen Proteinen können zu einer Fehlfunktion des Kanals führen. Als Folge treten Herzrhythmusstörungen auf, die letztendlich Kammerflimmern bewirken können. Zahlreiche dieser veränderten Gene sind bereits identifiziert, und ihre Rolle bei der Entstehung von Herzrhythmusstörungen gilt als gesichert (Tabelle). Die Penetranz dieser Erkrankungen, das heißt die Wahrscheinlichkeit mit der sich bei einem bestimmten Genotyp der entsprechende Phänotyp ausbildet, ist sehr variabel. Die auftretenden Phänotypen wiederum zeigen eine erhebliche klinische Varianz, was die Diagnose zum Teil erschwert. Oftmals sind elektrokardiografische Befunde nicht eindeutig pathologisch. Bei circa 15 % der Betroffenen zeigt sich trotz Vorliegen eines QT-Syndroms ein normales frequenzkorrigiertes QT-Intervall im 12-Kanal-EKG (2). Ebenso scheint die medikamentöse Demaskierung des Brugada-Syndroms bei negativ ausgehendem Test nicht zwingend beweisend zu sein (3). TABELLE Genetische Ursachen des plötzlichen Herztodes Krankheit Gen Protein Häufigkeit (Prozent) Vererbung LQT1 KCNQ1 Kalium-Kanal (IKs) 35–40 dominant LQT2 HERG Kalium-Kanal (IKr) 30–35 dominant LQT3 SCN5A Natrium-Kanal 5–10 dominant LQT7 KCNJ2 Kalium-Kanal (IK1) 50 rezessiv Brugada-Syndrom SCN5A Natrium-Kanal 15–30 dominant CPVT1 RyR2 Ryanodin-Rezeptor 65 dominant CPVT2 CASQ2 Calsequestrin 5 rezessiv ARVD-9 PKP2 Plakophilin-2 14–43 dominant ARVD-2 RyR2 Ryanodine-Rezeptor unbekannt dominant HCM βMHC schwere β-Myosin-Kette 30–40 dominant HCM MyBP-C Myosin-bindendes Protein C 20–40 dominant HCM TNNT2 Troponin T 5–15 dominant Angegeben sind hier nur die häufigsten betroffenen Gene 42 ⏐ Jg. 106⏐ ⏐ Heft 4⏐ ⏐ 23. Januar 2009 Deutsches Ärzteblatt⏐ MEDIZIN Genetische Aspekte von Herzerkrankungen als Ursachen des plötzlichen Herztodes Die LQT-Syndrome Das kongenitale LQT-Syndrom ist eine genetisch heterogene Erkrankung, die oft aber nicht zwingend im EKG durch eine Verlängerung der QT-Zeit gekennzeichnet ist (eGrafik 1). Abzugrenzen sind hiervon Patienten mit erworbenen LQT-Syndromen wie zum Beispiel nach Einnahme von QT-Zeit verlängernden Medikamenten. Inzwischen sind 9 verschiedene Genorte auf den Chromosomen 3, 4, 7, 11, 12, 17 und 21 für kongenitale LQT-Syndrome identifiziert worden, deren Mutationen den LQT-Syndromen 1 bis 9 zugeordnet wurden. Zurzeit sind über 200 Mutationen bekannt: In den 5 Kaliumkanal-Genen KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, in dem Natriumkanal-Gen SCN5A (4) sowie in dem Adapter-Protein Ankyrin B (5). Kürzlich wurden Mutationen in dem Gen von Calveolin, CAV3, und in einem Calciumkanal identifiziert, die zu einer verlängerten QT-Zeit im Zusammenhang mit dem Thimothy-Syndrom führen, einer Multisystemerkrankung, die mit Synkopen und plötzlichem Herztod einhergeht (6). In Untersuchungen von Schwartz et al. (7) zu genetischen Defekten und deren klinischer Manifestation (sogenannte Genotyp-Phänotyp-Beziehungen) wurde gezeigt, dass nahezu alle Patienten mit einem LQT1Syndrom unter erhöhter sympathischer Stimulation (physischer oder psychischer Stress) Synkopen entwickeln. Bei einem Drittel der Betroffenen manifestiert sich die Erkrankung während der Kindheit unter körperlichen Belastungssituationen, wie beispielsweise beim Schwimmen (7). Hinter einem Teil der Fälle von plötzlichem Badetod kann sich daher ein LQT1-Syndrom verbergen. Bei Patienten mit einem LQT3-Syndrom (Grafik 2) treten die Symptome meist in Ruhe, oft im Schlaf auf (8). Bei 12 % aller Patienten, die an einem der LQT-Syndrome leiden, ist der plötzliche Herztod die einzige klinische Manifestation der Erkrankung. Bei circa 4 % dieser Patienten tritt der Herztod innerhalb des ersten Lebensjahres auf (9). Short-QT-Syndrome Erst in den letzten Jahren wurde mit dem Short-QTSyndrom (SQTS) ein weiteres rhythmologisches Krankheitsbild in Verbindung mit dem plötzlichen Herztod gebracht (10). Das EKG der betroffenen Personen zeigt im Gegensatz zu dem LQT-Syndrom eine verkürzte QT-Zeit und eine Formveränderung der TWellen. Als molekulare Grundlage des SQTS konnten bislang 5 Mutationen in den Kaliumkanal-Genen KCNH2 (SQTS1), KCNQ1 (SQTS2) und KCNJ2 (SQTS3), die auch mit dem Long-QT-Syndrom assoziiert wurden, nachgewiesen werden (11). Als Folge jeder dieser Mutationen nimmt der Ionenfluss in den betroffenen Kanälen zu, was zu einer beschleunigten Repolarisation und damit zu einem verkürzten Aktionspotenzial führt (12). Gaita et al. (13) zeigten, dass Personen mit SQTS ein erhöhtes familiäres Risiko für einen plötzlichen Herztod besitzen. ⏐ Jg. 106⏐ ⏐ Heft 4⏐ ⏐ 23. Januar 2009 Deutsches Ärzteblatt⏐ GRAFIK 2 Monitor-EKG-Aufzeichnung eines Patienten mit implantiertem Cardioverter-Defibrillator (ICD) a) mit „elektrischem Sturm“ bei bekannter arrhythmogener rechtsventrikulärer Erkrankung und zusätzlicher SCN5a-Mutation; b) gleicher Patient mit polymorpher ventrikulärer Tachykardie Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardien Bei circa 60 % der Patienten mit katecholaminergen, polymorphen ventrikulären Tachykardien (CPVT) findet man Mutationen im Gen des Ryanodinrezeptors RyR2. Dieser ist unter anderem für die Regulation des Calciumhaushalts des endoplasmatischen Retikulums verantwortlich. Aber auch bei Patienten mit einer Unterform der arrhythmogenen, rechtsventrikulären Kardiomyopathie (ARVC) konnten Mutationen im RyR2Gen festgestellt werden (14). Zur Inzidenz liegen keine ausreichenden Daten vor. Bei dem Ryanodinrezeptor handelt es sich mit 105 Exons (kodierende Bereiche der DNA, die die Information für Proteine enthalten) um eines der größten Proteine im menschlichen Organismus. Es sind bisher circa 70 Mutationen bekannt, doch ist davon auszugehen, dass noch weitere entdeckt werden. Mutationen in diesem Gen führen zu einem veränderten Protein und möglicherweise zur Beeinträchtigung der Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Zytoplasma, was vor allem unter Stress zu Arrhythmien führen kann. Der Ryanodin-2-Rezeptor (RyR2) und dessen akzessorische Proteine Calsequestrin-2, FKBP12.6 und Triadin-1/Junctin, die zusammen einen Komplex bilden, regulieren diesen Vorgang. Treten im RyR2-Gen Mutationen auf, so kann es unter einer adrenergen Stimulation, beispielsweise durch Stress, zu einer Affinitätsabnahme des akzessorischen FKBP12.6-Proteins zum Kanalkomplex kommen. Dies führt zu einer vermehrten Öffnung des Ryanodinrezeptors, woraus ein intrazellulärer Calciumüberschuss resultieren kann. Diese Ca2+-Ionenüberladung kann die Entstehung von weiteren Depolarisationen nach Beendigung der Repolarisation des 43 MEDIZIN 12-Kanal-EKG eines Patienten a) vor und b) nach Gabe von 1 mg/kg KG Ajmalin i.v. fraktioniert über 10 min; Entwicklung der für das BrugadaSyndrom typischen J-Punkt-Hebung und deszendierenden ST-Streckenhebung mit nachfolgender negativer T-Welle in den rechtspräkordialen Ableitungen GRAFIK 3 Herzens zur Folge haben und damit die Induktion ventrikulärer Tachyarrhythmien begünstigen. Die von einer CPVT betroffenen Patienten haben ein deutlich erhöhtes Risiko für Synkopen und plötzlichen Herztod. Im Gegensatz zu den LQT-Syndromen manifestiert sich die erste Synkope bei unbehandelten Patienten oftmals im Alter von 40 Jahren wobei die Sterberate 30 bis 50 % beträgt (14). Das Brugada-Syndrom Das Brugada-Syndrom ist eine bedeutende Ursache des plötzlichen Herztodes. Charakteristisch für ein Brugada-Syndrom ist eine sattelartige ST-Hebung im EKG (eGrafik 2) bei atypischem Rechtsschenkelblock in den Ableitungen V1 bis V3 (15). Diese Veränderungen können ebenfalls nur intermittierend auftreten. Durch die Gabe von Natriumkanal-Blockern wie Ajmalin (Grafik 3) ist es möglich, diese Veränderungen teilweise zu demaskieren (3). Circa 15 bis 20 % der Patienten mit Brugada-Syndrom weisen eine Mutation im SCN5A-Gen auf, das den kardialen Natriumkanal kodiert. Bei betroffenen Patienten wurden 44 außerdem Mutationen in Genen gefunden, die regulierend auf den Natriumkanal wirken. Ebenso konnten Mutationen im L-Typ des Calciumkanals gefunden werden, was darauf hinweist, dass neben Veränderungen des Natriumstroms auch ein verminderter Calciumstrom als Ursache eines Brugada-Syndroms in Betracht zu ziehen ist. Jedoch sind die genetischen Grundlagen in vielen Fällen noch nicht hinreichend geklärt (15). Patienten mit Brugada-Syndrom sind durch lebensbedrohliche Tachyarrhythmien besonders gefährdet. Nach einem überlebten Herzstillstand oder dem Auftreten von Synkopen wird daher empfohlen, einen Defibrillator zu implantieren (16). Molekularbiologische Diagnostik Die ständig wachsende Zahl der mit Ionenkanal-Defekten assoziierten Erkrankungen verdient besondere Aufmerksamkeit, weil wie bei kaum einer anderen Erbkrankheit die Pathophysiologie durch eine Kombination aus Molekulargenetik und Elektrophysiologie aufgeklärt werden kann. Molekulargenetische Methoden ermöglichen es, gezielt nach krankheitsverursachenden Mutationen in entsprechenden Ionenkanal-Genen zu suchen. Hierzu erfolgt zunächst die DNA-Extraktion aus EDTA-Blut oder Gewebe. Mittels weiterer molekularbiologischer Methoden (Polymerasekettenreaktion) werden die kodierenden Bereiche der entsprechenden Gene amplifiziert. Der Nachweis von Sequenzvarianten in den PCR-Produkten erfolgt in der Regel mittels einer speziellen chromatografischen Auftrennung (DHPLC, „denaturating high performance liquid chromatography“). Von allen Proben mit einem auffälligen Chromatogramm wird die Basensequenz analysiert. Werden neue Mutationen gefunden, kann mittels elektrophysiologischer Methoden untersucht werden, ob diese Veränderung im Gen tatsächlich funktionell wirksam und damit möglicherweise krankheitsverursachend sind. Die molekulargenetische Diagnostik dieser Erkrankungen ist zurzeit noch sehr aufwendig und kostenintensiv, was ihren Einsatz in der Routinediagnostik limitiert. Betreuung von betroffenen Familien Das Trauergespräch mit Angehörigen, die ein Familienmitglied durch einen plötzlichen Herztod verloren haben, stellt wegen des plötzlichen und unerwarteten Todes für Kliniker und auch Rechtsmediziner eine besondere Herausforderung dar. Denn bei den Angehörigen besteht neben Gefühlen von Schuld und Versagen häufig auch ein starkes Informationsbedürfnis über die Todesursache. Wie neuere Studien belegen, führt eine intensive Informationsweitergabe und Betreuung der betroffenen Familienmitglieder in 40 bis 53 % zur Diagnose der vermutlich für den plötzlichen Herztod verantwortlichen kardialen Erkrankung. In diesem Zusammenhang ist auf den von Behr und Tan (17) vorgestellten Verfahrensablauf hinzuweisen, der Hilfestellung für das Vorgehen nach einer Autopsie gibt (Grafik 4). ⏐ Jg. 106⏐ ⏐ Heft 4⏐ ⏐ 23. Januar 2009 Deutsches Ärzteblatt⏐ MEDIZIN Rolle der molekularen Autopsie Zu Beginn der Betreuung der betroffenen Familien ist es wichtig, alle verfügbaren Informationen zum Tod des Angehörigen zu erfahren. Hierzu gehören neben dem Autopsiebericht klinische Daten, aber auch Beobachtungen und Symptome vor dem Tod. Oftmals jedoch ist der Tod das erste Anzeichen der Erkrankung, oder aber es zeigten sich Symptome, denen nie nachgegangen wurde. Eine der bisher größten epidemiologischen Studien von unerwarteten Todesfällen junger Menschen ergab, dass über die Hälfte dieser Fälle kardialen Ursprungs war und 29 % autoptisch keine erkennbare Ursache aufwiesen (18). Eine weitere Studie des australischen Militärs zeigte eine Inzidenz für nicht traumatische, unerwartete Todesfälle von 13 pro 100 000 Rekruten pro Jahr, wobei bei mehr als einem Drittel (35 %) durch eine Autopsie keine Todesursache festgestellt werden konnte (19). Basierend auf kardiologischen und klinischen Daten von Familien, in denen Fälle plötzlichen Herztodes aufgetreten waren, konnte in zwei weiteren Studien gezeigt werden, dass in 22 beziehungsweise 28 % der Fälle Anzeichen für eine vererbbare kardiale Erkrankung bestanden. Meist waren es LQT-Syndrome, aber auch katecholamininduzierte ventrikuläre Tachykardien. Neuere Studien ergaben, dass bei 35 % von plötzlichen Todesfällen eine kardiale Ionenkanalerkrankung zugrunde lag (Grafik 5). Diese Studien weisen darauf hin, wie wichtig die Suche nach potenziell lebensbedrohlichen Mutationen im Hinblick auf die Todesursachenermittlung bei Menschen mit unklarer Todesursache ist. Die molekulare Autopsie stellt somit ein wichtiges diagnostisches Werkzeug bei der forensischen Beurteilung solcher Todesfälle dar. In diesem Zusammenhang ist jedoch darauf hinzuweisen, dass bei fehlendem Nachweis einer Genveränderung eine kardiale Erkrankung nicht ausgeschlossen werden kann, denn circa 30 % dieser Todesfälle können derzeit nicht molekularbiologisch aufgeklärt werden. GRAFIK 4 Empfohlener Leitfaden für den Umgang mit vom plötzlichen Herztod betroffenen Familien, verändert nach (17) GRAFIK 5 Häufigkeit und Verteilung von Mutationen in Ionenkanal-Genen bei 49 plötzlichen Todesfällen unklarer Ursache, verändert nach (18) Prävention durch molekulare Autopsie Bei den primär elektrischen Herzerkrankungen handelt es sich um vererbbare Krankheiten mit einem autosomal dominanten Erbgang, das heißt, es besteht für die Familienangehörigen ein 50-prozentiges Risiko, dass sie Träger eines veränderten Gens sind. Aus diesem Grund ist die genetische Untersuchung für die betroffene Familie von größter Bedeutung, gerade im Hinblick auf die Prävention eines weiteren plötzlichen Herztods. Aus rechtsmedizinischer Sicht ist es daher unbedingt erforderlich, die Angehörigen in einem persönlichen Gespräch über die Ergebnisse der molekulargenetischen Untersuchung zu unterrichten. Ein Verstoß gegen das fortwirkende Persönlichkeitsrecht beziehungsweise die auch nach dem Tode bestehende Schweigepflicht liegt bei einem solchen ⏐ Jg. 106⏐ ⏐ Heft 4⏐ ⏐ 23. Januar 2009 Deutsches Ärzteblatt⏐ 45 MEDIZIN Fall nicht vor, weil es im Interesse des Verstorbenen ist, dass seine Nachkommen über mögliche Risiken informiert werden. Zu beachten ist in diesem Fall allerdings das „Recht auf Unwissenheit“, dass vor Beginn der Aufklärung mit dem Betreffenden erörtert werden muss. Eine genetische Familienuntersuchung ist bei einem positiven Mutationsnachweis bei dem Verstorbenen und/oder typischer Anamnese und ersten klinischen Symptomen bei Familienangehörigen indiziert. Zum einen können so potenziell bedrohte Personen erfasst werden, zum anderen kann auf diese Weise auch das Risiko einer möglichen Erkrankung ausgeschlossen werden. Inwiefern asymptomatische Genträger von einer prophylaktischen Therapie profitieren, erscheint derzeit unklar. Spätestens nach der Erhebung eines auffälligen Befundes durch eine molekulargenetische Untersuchung sollte dem Angehörigen eine Beratung durch einen Humangenetiker und Kardiologen beziehungsweise Pädiater angeboten werden. Hierbei sind mit dem Betroffenen Prognose und gegebenenfalls Therapie sowie Angaben zur Wahrscheinlichkeit eines Auftretens der Erkrankung zu besprechen. Bei der Untersuchung von klinisch gesunden Familienangehörigen sollte die genetische Beratung bereits vor der Untersuchung angeboten werden. Dies ist besonders ratsam bei sich spät manifestierenden, nicht oder nur teilweise behandelbaren Erkrankungen. Adressen zur Durchführung einer molekulargenetischen Untersuchung können über den Verfasser erfragt werden. Fazit Zusammenfassend lässt sich sagen, dass identifizierbare kardiale Ionenkanalerkrankungen für circa ein Drittel aller autoptisch unauffälligen, plötzlichen Todesfälle verantwortlich sind. Durch die Identifizierung der mit diesen Krankheiten assoziierten Gene und deren Proteine ist deutlich geworden, wie wichtig Untersuchungen von Mutationen in diesen Genen, besonders im Hinblick auf den plötzlichen Herztod sind. Hier kommt den rechtsmedizinischen Instituten eine bedeutende Rolle zu, da derartige Fälle fast ausschließlich dort erkannt werden und Proben für eine weiterführende molekulargenetische Untersuchung nur hier zur Verfügung stehen. Molekulargenetische Postmortem-Studien an betroffenen Ionenkanalgenen (molekulare Autopsie) in Fällen von plötzlichem Herztod stellen somit ein wichtiges Hilfsmittel zur Aufklärung derartiger Todesfälle dar. Bei positiver Identifikation ergibt sich die Notwendigkeit zur weiteren medizinischen Untersuchung der Familie. Im Rahmen einer genetischen Beratung kann eine individuelle Risikoanalyse erstellt werden und bei phänotypisch und genotypisch positiven Trägern einer Genveränderung unter Umständen eine lebensrettende prophylaktische Therapie zum Beispiel durch die Implantation eines ICD (implantierbarer Cardioverter Defibrillator) erreicht werden. Es muss allerdings betont werden, dass für den Einsatz des ICD noch keine randomisierte Studie vorliegt. 46 Klinische Kernaussagen > Primär elektrische Herzerkrankungen sind mögliche Ursachen für einen plötzlichen Herztod. > Diese Erkrankungen können in der Regel nicht durch eine Autopsie erkannt werden. > Bei vielen dieser Erkrankungen ist eine zwar aufwendige, aber im Ergebnis wichtige molekulare Diagnostik möglich. > Familienuntersuchungen zur Erkennung von Risikopatienten bei typischer Anamnese sind essenziell. Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Manuskriptdaten eingereicht: 21. 5. 2008, revidierte Fassung angenommen: 27. 8. 2008 LITERATUR 1. Tester DJ, Ackerman A: The role of molecular autopsy in unexplained sudden cardiac death. Curr Opin Cardiol 2006; 21: 166–72. 2. Corrodo D, Basso C, Gaetano T: Sudden cardiac death in young people with apparently normal heart. Cardiovascular Research 2000; 50: 399–408. 3. Wolpert C, Echternach C, Veltmann C et al.: Intravenous drug challenge using flecainide and ajmaline in patients with Brugada syndrome. Heart Rhythm 2005; 2: 254–60. 4. Wichter T, Schulze-Bahr E, Eckardt L, Paul M, Levkau B, Meyborg M: Molecular mechanisms of inherited ventricular arrhythmias. Herz 2002, 27: 712–39. 5. Mohler PJ, Schott JJ, Gramolini AO, Dilly KW, Guatimosin S, duBell WH: Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature 2003; 421: 634–39. 6. Splawski I, Timothy KW, Decher N, Kumar P, Sachse FB, Beggs AH et al.: Severe arrhythmia disorder caused by cardiac L-type calcium channel mutations. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 8089–96. 7. Schwartz PJ: The long QT syndrome. Curr Probl Cardiol 1997; 22: 297–351. 8. Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ, Vincent GM, Robinson JL, Priori SG et al.: Influence of the genotype on the clinical course of the long-QT Syndrome. International Long-QT syndrome Registry Research Group. N Engl J Med 1998; 339: 960–65. 9. Schulze-Bahr E, Fenge D, Etzrode W, Haverkamp G, Mönning G, Wedekind H et al.: Long QT-Syndrome and life threatening arrhythmia in a newborn: molecluar diagnosis and treatment response. Heart 2004; 90: 13–16. 10. 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Method: Selective literature review. Results: Although structural cardiovascular abnormalities explain most cases of sudden cardiac death in young people, the cause of death remains unexplained after autopsy in 10% to 30% of cases. Potentially lethal ion channel disorders (channelopathies) such as the long QT syndromes (LQTS), catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT), and the Brugada syndrome (BrS) may account for at least onethird of these unexplained cases. Most of these diseases are hereditary with autosomal-dominat transmission, i.e., there is a 50% chance that the children of affected individuals will be affected themselves. Conclusion: Post-mortem genetic screening for sequence variations in cardiac ion channel genes has become an important forensic tool for elucidating the cause of sudden cardiac death. Moreover, it allows the identification of other family members bearing the previously undiagnosed gene defect, who can then undergo a cardiological evaluation if indicated by their clinical history. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(4): 41–7 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0041 Key words: sudden cardiac death, ion channel disorder, cardiological diagnosis, molecular biology, family history @ The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de eGrafiken unter: www.aerzteblatt.de/artikel09m41 47 MEDIZIN ÜBERSICHTSARBEIT Plötzlicher Herztod bei jungen Menschen durch kardiale Gendefekte Silke Kauferstein, Nadine Kiehne, Thomas Neumann, Heinz-Friedrich Pitschner, Hansjürgen Bratzke eGRAFIK 1 12-Kanal-EKG einer Patientin mit angeborenem langem QT-Syndrom. Die frequenzkorrigierte QT-Zeit beträgt 621ms (EKG-Schreibgeschwindigkeit 50 mm/s). ⏐ Jg. 106⏐ ⏐ Heft 4⏐ ⏐ 23. Januar 2009 Deutsches Ärzteblatt⏐ 1 MEDIZIN eGRAFIK 2 12-Kanal-EKG einer Patientin mit spontaner Demaskierung typischer, für das BrugadaSyndrom charakteristischer EKG-Veränderungen in den präkordialen Ableitungen (siehe auch Grafik 3) 2 ⏐ Jg. 106⏐ ⏐ Heft 4⏐ ⏐ 23. Januar 2009 Deutsches Ärzteblatt⏐
