Regulation und Funktion von Tenascin C

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Zusammenfassung
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Das extrazelluläre Matrixmolekül Tenascin C wird während der embryonalen
Entwicklung des zentralen Nervensystems in distinkten räumlichen und
zeitlichen Abschnitten exprimiert. Es wird unter anderem von radialen
Gliazellen gebildet, einem Subtyp neuraler Stammzellen. Tenascin C kommt in
vielen verschiedenen Varianten vor, die durch alternatives Spleißen des
primären Tanskriptes entstehen.
In der vorliegenden Studie wurde untersucht, wie die Expression von Tenascin
C während der neuralen Entwicklung und in Stammzellen des Nervensystems
reguliert wird. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf die Regulation der
Spleißvarianten des Moleküls gelegt.
Die Expression von Tenascin C im sich entwickelnden neuralen Gewebe ist
nicht in allen Bereichen gleich stark und auch die gefundenen Isoformen des
Moleküls unterscheiden sich je nach Zeitpunkt und untersuchter Region. Dabei
lässt sich eine Korrelation zwischen dem Auftreten großer Varianten von
Tenascin C und Wanderungsprozessen sowie Gewebeneu- bzw. –umbildungen
feststellen. Dies unterstreicht die Bedeutung von Tenascin C bei der
Ausbildung einer Nische für aktive Proliferations- und Wanderungsereignisse
während der Entwicklung des Nervensystems. Auch nach Abschluss der
neuralen Entwicklung bleibt die Expression von Tenascin C in der neuralen
Stammzellnische bestehen und behält seinen Einfluss auf die dort positionierten
Stamm- und Vorläuferzellen bei.
Es konnte festgestellt werden, dass Tenascin C von radialen Gliazellen während
der Spezifizierung des neuralen Gewebes exprimiert wird und dass diese
Zellen 20 verschiedene Varianten des Moleküls bilden. Das gefundene Muster
ähnelt demjenigen, welches bereits im postnatalen Cerebellum gefunden
wurde, in dem vor allem radial verlaufende Bergmann-Gliazellen Tenascin C
produzieren. Daher ist anzunehmen, dass es sich bei der gefundenen
Variabilität um ein Muster handelt, das für radiale Gliazellen typisch ist und
die Funktionalität dieser Zellen unterstützt.
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Die Expression von Tenascin C in radialen Gliazellen wird von den
Transkriptionsfaktoren pax6 und otx2 reguliert, die vor allem die Bildung
großer Isoformen des Moleküls fördern. In einem Schwerpunkt wurde die
neuronale Spezifizierung von neuralen Vorläuferzellen durch pax6 in vitro
untersucht. Kulturen dieser Zellen, die pax6-defizient waren, exprimierten
keine großen Isoformen von Tenascin C, während solche, die pax6 oder otx2
überexprimierten, verstärkt große Varianten bildeten. Demgegenüber hatten
die Transkriptionsfaktoren emx2 und tlx, die ebenfalls während der neuralen
Entwicklung für die Proliferation und Spezifizierung neuraler Stammzellen
wichtig sind, keinen Einfluss auf die Tenascin C Expression.
Es kann angenommen werden, dass die Regulation von Tenascin C durch pax6
in radialen Gliazellen für die Wanderung junger Neuronen entlang der
Fortsätze radialer Gliazellen entscheidend ist. Fehlt pax6 in Kulturen neuraler
Stammzellen und werden daher keine großen Isoformen von Tenascin C
gebildet, so ist die Wanderung von Neuronen entlang von funktionellen
radialen Gliazellen, die unter bestimmten Bedingungen in diesen Kulturen
entstehen, verlangsamt. Die Differenzierung radialer Gliazellen zu Neuronen
und die Produktion und Sekretion von Tenascin C durch diesen Zelltyp werden
von pax6 gesteuert. Damit nimmt dieser Transkriptionsfaktor nicht nur Einfluss
auf die Neurogenese im Vorderhirn, sondern trägt auch zur korrekten
Positionierung der jungen Neurone im Gewebe bei, indem pax6 die Expression
eines der Moleküle reguliert, das für die Interaktion zwischen Neuronen und
Gliazellen wichtig ist.
In der embryonalen neuralen Stammzellnische sind Populationen von
Stammzellen für die Generation neuraler Zellen verantwortlich, die durch den
epidermalen bzw. den Fibroblasten-Wachstumsfaktor stimuliert werden
können. Diese Zellen können als sogenannte Neurosphären in vitro kultiviert
und vermehrt werden. Dabei wird ihre Proliferation durch den epidermalen
Wachstumsfaktor und/oder den basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor
angeregt. Beide haben einen stark stimulierenden Einfluss auf die Expression
von Tenascin C in Neurosphären-Kulturen. Es wurde deutlich, dass
verschiedene Zelltypen völlig unterschiedlich auf die Präsenz bestimmter
Faktoren reagieren können, was hier am Beispiel des transformierenden
Wachstumsfaktors ß1 gezeigt wurde, der bei Neurosphären auf die Expression
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Literaturverzeichnis
von Tenascin C keinen Einfluss hat, während er bei primären Astrozyten dieses
Molekül hochreguliert.
Die Befunde zur Steuerung der Expression von Tnc-Isoformen im sich
entwickelnden
neuralen
Gewebe
und
in
Kulturen
neuraler
Stamm-
/Vorläuferzellen durch intrinsische und extrinsische Faktoren implizieren eine
Rolle bei der Feinsteuerung der Prozesse, die in der neuralen Stammzellnische
während der Neu- und Umbildungen von Geweben und bei Zellmigrationen
und der Ausbildung von neuronalen Verschaltungen ablaufen.
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