Making science personal - Lilly
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Making science personal Wirkmechanismus von ALIMTA® (Pemetrexed) Effektivität durch Multi-Target-Enzym-Inhibition ALIMTA® (Pemetrexed) ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Antimetabolite, ein so genannter Multi-Target-Enzym-Inhibitor. Als erster Vertreter einer neuen Generation der Multi-Target-Tumortherapien verfügt es über einen innovativen Wirkmechanismus, der sehr effektiv die Aktivität von drei Schlüssel-Enzymen blockiert, welche an der DNA- und RNA-Nukleotid-Synthese beteiligt sind und damit eine wichtige Rolle beim Wachstum von Tumorzellen spielen: 1. die Thymidylatsynthase (TS) 2. die Dihydrofolat-Reduktase (DHFR), dadurch kommt es zu einer Verknappung des für die DNA-Synthese notwendigen Thymidins 3. die Glycinamid-Ribonukleotid-Formyltransferase (GARFT), die eine wichtige Rolle für die De-novo-Purinbiosynthese spielt, der Grundlage des Aufbaus von zwei weiteren wichtigen DNA- und RNA-Basen, Adenosin und Guanosin Wirkmechanismus von ALIMTA® THF TS TetrahydroFolat DNA DHFR Pemetrexed-Target-Enzym Folsäure Lilly Onkologie GARFT DNA RNA TS: Thymidylat-Synthase DHFR: Dihydrofolat-Reduktase GARFT: Glycinamid-Ribonukleotid-Formyltransferase nach ALIMTA® Fachinformation Abb. 1: ALIMTA® ist ein Multi-Target-Enzym-Inhibitor, der die drei Schlüsselenzyme der DNA- und RNANukleotid-Synthese hemmt. Pemetrexed kann somit die Zellteilung verhindern. Die Umwandlung von Pemetrexed in seine aktive Form (Polyglutamation) erfolgt in Krebszellen leichter als in gesunden Zellen, was zu einer höheren Konzentration und einer längeren Wirkdauer in Krebszellen führt. Dadurch wird die Replikation der Krebszellen reduziert, gesunde Zellen werden dagegen nur leicht beeinträchtigt. Lilly Onkologie Making science personal Effektives Wirkprinzip von Pemetrexed • Als Multi-Target-Enzym-Inhibitor hemmt ALIMTA® drei Schlüssel-Enzyme der DNAund RNA-Nukleotid-Synthese. • Damit können Resistenzen umgangen werden. • Damit wird die Effektivität der Behandlung nachweisbar erhöht. Die Polyglutamation Nach Eintritt von ALIMTA® in die Zelle mit Hilfe des reduzierten Folat-Carriers (RFC) und des Folatrezeptors wird die Substanz durch die Folylpolyglutamat-Synthetase (FPGS) polyglutamiert. Daraus resultiert eine verlängerte zelluläre Retention der aktiven Substanz und die Hemmung der Zielenzyme Thymidylatsynthase (TS) und GlycinamidRibonukleotid-Formyltransferase (GARFT) wird verstärkt. Hemmung der drei Schlüssel-Enzyme (1) Die Thymidylatsynthase (TS): Der Hauptwirkungsmechanismus von Pemetrexed ist die TS-Hemmung. Die TS ist für die Synthese von Desoxythymidin-Monophosphat (dTMP) aus Desoxyuridin-Monophosphat (dUMP) erforderlich. Dieser Syntheseweg ist die einzige Quelle für das zelluläre dTMP und die TS-Inhibition führt zu einer Entleerung des zellulären Thymidin-Pools (Hemmung der DNA-Bildung). (2) Dihydrofolat-Reduktase (DHFR): Gleichzeitig wird die DHFR gehemmt, die für die Konversion von Dihydrofolat zu Tetrahy‑ drofolat bzw. schließlich zu Formyltetrahydrofolat verantwortlich ist. Aus der Hemmung der DHFR resultiert die Entleerung der intrazellulären Pools der reduzierten Folate. Dadurch kommt es zu einer verminderten De-novo-Synthese der Purine und Pyrimidine in den Zellen. (3) Glycinamid-Ribonukleotid-Formyltransferase (GARFT): Die Formylgruppe des Formyltetrahydrofolats ist das Substrat für die Enzyme GARFT und Aminoimidazol-Carboxamid-Ribonukleotid-Formyltransferase (AICARFT). Wirkmechanismus als Schlüssel für die individualisierte Therapie Insbesondere die Thymidylatsynthase (TS) könnte eine Rolle im Rahmen einer individualisierten Therapie bei NSCLC-Patienten spielen. So konnte gezeigt werden, dass TS in den verschiedenen histologischen Gruppen des NSCLC unterschiedlich exprimiert ist. Im Vergleich zu Adenokarzinomen ist die TSExpression in Plattenepithelkarzinomen signifikant höher (p=0,0001).1 Lilly Onkologie Making science personal TS-Expression in Abhängigkeit von der Histologie Exemplarisches Protein-Gel Höhere Sensivität gegenüber ALIMTA® TS TS TS Kontrolle nur zu Darstellungszwecken Korrelation zwischen TS-Expression im Tumorgewebe (mRNA oder Proteinexpression) und Sensitivität gegenüber ALIMTA® Abb. 2: In Adenokarzinomen ist die Expression der Thymidylatsynthase (TS) im Vergleich zu Plattenepithel‑ karzinomen geringer. Dies könnte die höhere Sensitivität gegenüber ALIMTA® in dieser histologischen Subgruppe erklären. Somit könnte bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen die TS durch Pemetrexed effektiver gehemmt werden, was die verbesserte Wirksamkeit von Pemetrexed beim Nicht-Platten‑ epithelkarzinom erklären könnte. Histologie als prädiktiver Faktor ALIMTA® ermöglicht aufgrund seines spezifischen Wirkprinzips erstmals eine individualisierte Therapie des NSCLC auf Basis der Histologie. Der histologische Typ des Tumors ist somit ein prädiktiver Marker für die Behandlung mit ALIMTA® und ein wichtiges Kriterium für die Wahl der optimalen Therapie. Quellen: 1. Ceppi P et. al. Squamous cell carcinoma of the lung compared with other histotypes shows higher messenger RNA and protein levels for thymidylate synthase. Cancer 2006; 107:1589-1596. 2. Eismann U et al. Pemetrexed: mRNA expression of the target genes TS, GARFT and DHFR correlates with the in vitro chemosensitivity of human solid tumors. Int K Clin Pharmacol 2005; Ther 43:567-569. 3. Hanauske A et al. In vitro chemosensitivity of freshly explanted tumor cells to pemetrexed is correlated with target gene expression. Investigational New Drugs 2007, 25:417-23.
