Danokrin 200 mg-Kapseln

Danokrin 200 mg-Kapseln
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Kapsel enthält 200 mg Danazol.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 76,6 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Hartkapsel.
Kapsel mit weißem Körper und weißer Kappe. Aufdruck: „D200“.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Endometriose:
Behandlung von Endometriose-assoziierten Symptomen oder/und um das Ausmaß von Endometriose-Herden zu reduzieren. Danazol kann entweder als
sekundäre Hormontherapie
in Verbindung mit chirurgischen Eingriffen verabreicht werden, oder als alleinige Hormontherapie bei Patientinnen, die nicht auf andere Behandlungsstrategien ansprechen.
Mastopathia cystica fibrosa:
Symptomatische Behandlung von schweren Schmerzen und Druckempfindlichkeit. Danazol sollte ausschließlich bei Patientinnen eingesetzt werden, die auf
andere therapeutische
Maßnahmen nicht ansprechen bzw. bei denen andere Maßnahmen nicht möglich sind.
Hereditäres angioneurotisches Ödem (hereditäres Quincke-Ödem).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Dosierung hängt vom Krankheitsbild und dem individuellen Ansprechen der Patienten ab. Sie liegt bei 200 – 800 mg Danazol pro Tag, aufgeteilt auf 1 – 4
Dosen. Bei Erreichen eines genügenden Effektes kann dieser möglicherweise auch mit einer reduzierten Dosierung aufrechterhalten werden.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte die Therapie zyklusgerecht mit dem ersten Tag der Menstruation beginnen.
Über die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion, bzw. bei älteren Patienten liegen keine ausreichenden klinischen
Erfahrungen vor.
Endometriose:
400 – 800 mg Danazol pro Tag, aufgeteilt auf 2 – 4 Gaben. Nach den inzwischen vorliegenden Erfahrungen kann folgendes schematisches Vorgehen empfohlen werden:
Durchschnittliche Tagesdosis: 3 x 1 Kapsel Danokrin (600 mg Danazol).
Therapiebeginn: Mit dem ersten Tag der Menstruation, durchgehend.
Therapiedauer: Üblicherweise 3 – maximal 6 Monate.
Treten im Einzelfall ausgeprägte dosisabhängige Nebenwirkungen auf, kann die tägliche Gabe auf 400 mg Danazol reduziert werden, jedoch möglichst nicht
vor Ablauf von 3 bis 4 Monaten, weil anfängliche Nebenwirkungen im Laufe dieser Zeit teilweise oder ganz verschwinden können. Bei Veränderung der
Stimmlage soll Danokrin jedoch abgesetzt werden, um irreversible Veränderungen zu vermeiden (siehe 4.4). Bei Fortbestehen der normalen Monatsblutung
nach 2-monatiger Therapie oder bei Auftreten von Zwischenblutungen sollte die tägliche Gabe wieder um 200 mg Danazol erhöht werden.
Besteht vor Therapiebeginn eine Amenorrhoe, muss eine Gravidität ausgeschlossen werden.
Mastopathia cystica fibrosa:
200 – 600 mg Danazol pro Tag, je nach Schwere des Krankheitsbildes, aufgeteilt auf 1 – 3 Gaben.
Tagesdosis: 1 – 3 Kapseln Danokrin.
Therapiebeginn: mit dem ersten Tag der Menstruation, durchgehend.
Therapiedauer: üblicherweise 3 – maximal 6 Monate.
Hereditäres angioneurotisches Ödem:
Behandlungsbeginn: 400mg Danazol täglich für die Dauer von 1 Monat. Entsprechend der Beschwerden des Patienten wird eine Dosisreduktion für die
Dauerbehandlung empfohlen.
Dauerbehandlung: Bleibt der Patient anfallsfrei, sollte für die weitere prophylaktische Behandlung die niedrigste wirksame Dosis angestrebt werden.
Kommt es wieder zu einem Durchbruch der Erkrankung (mehr als 6 schwere Ereignisse/Jahr) wird eine Dosiserhöhung bis zum Eintritt der Remission empfohlen.
Therapiedauer: Eine Langzeitprophylaxe wird bei Patienten empfohlen, die mehr als ein schweres Ereignis pro 3 Monate zeigen. In Abhängigkeit von der
Schwere der Ereignisse und dem betroffenen Organsystem kann eine Anwendung über mehrere Jahre erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Kapseln mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) einnehmen.
Aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird die Anwendung von Danokrin bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;
– Ikterus und Pruritus gravidarum in der Anamnese;
– Porphyrie;
– schwere Herz-, Leber- und Niereninsuffizienz;
– aktive Thrombose oder thromboembolische Ereignisse, auch in der Anamnese;
– nicht abgeklärte abnorme Genitalblutung;
– androgen-abhängiger Tumor;
– Schwangerschaft, Stillzeit,
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vor Beginn der Therapie ist eine eventuelle Erkrankung an einem hormonabhängigen Karzinom auszuschließen.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Danazol, ist besondere Vorsicht geboten bei Patienten mit:
• Leber- und Niereninsuffizienz,
• Hypertonie oder anderen kardiovaskulären Erkrankungen,
• Tendenz zur Flüssigkeitsretention,
• Diabetes mellitus,
• Polyzythämie,
• Epilepsie,
• Lipoproteinstörungen,
• Anamnese von vorübergehenden oder bestehenden androgenen Reaktionen als Folge einer Therapie mit Sexualhormonen,
• Migräne.
Während der Behandlung sind bei allen Patienten Laboruntersuchungen einschließlich eines regelmäßigen Monitorings der Leberfunktion und des Blutbildes
durchzuführen. Bei wiederholten Behandlungszyklen wird eine Ultrasonographie der Leber zweimal im Jahr empfohlen.
Bei Langzeit-Therapie (länger als 6 Monate) werden folgende Untersuchungen im Abstand von 6 Monaten empfohlen: Komplettes Blutbild, Bestimmung der
Leberenzyme (ALT, AST, alkalische Phosphatase), Bestimmung des Lipidprofils, Harnanalyse. Für Patienten, die ≤ 200 mg Danazol/Tag erhalten, wird eine
jährliche Ultrasonographie der Leber und Milz empfohlen. Für Patienten, die 300-600 mg Danazol/Tag erhalten wird empfohlen, diese Untersuchung im
Abstand von 6 Monaten durchzuführen, um fokale Läsionen zu erkennen.
Es ist darauf zu achten, ob während der Behandlung mit Danokrin Brustknoten persistieren oder sich vergrößern.
Beim Auftreten signifikanter Nebenwirkungen soll Danokrin abgesetzt werden – insbesondere bei:
• Virilisierung (ein Nicht-Absetzen der Therapie erhöht das Risiko irreversibler androgener Wirkungen),
• Papillenödem, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder anderen Anzeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks,
• Ikterus oder andere Anzeichen signifikanter hepatischer Störungen,
• Thrombosen oder Thromboembolie.
Da keine Daten zur Sicherheit bei Wiederholung des Therapiezyklus vorliegen, ist Vorsicht geboten, wenn die Behandlung aus medizinischen Gründen
wiederholt werden soll. Es ist zu berücksichtigen, dass es unter Langzeittherapie mit 17α-alkylierten Steroiden, zu denen auch Danazol gehört, zum Auftreten
von gutartigen Leberadenomen, kleinsten Blutungen in der Milz und zum Auftreten von Leberkarzinomen kommen kann.
Daten aus zwei Fall-kontrollierten epidemiologischen Studien wurden gepoolt, um den Zusammenhang zwischen Endometriose, Therapie der Endometriose
und Ovarialkarzinom zu untersuchen. Die präliminären Ergebnisse deuten darauf hin, dass Danazol das Baseline-Risiko eines Ovarialkarzinoms bei Patientinnen, die eine Endometriose-Behandlung erhalten, erhöht.
Die Therapie sollte mit dem ersten Tag der Menstruation beginnen. Die Patientin ist anzuweisen, während der Therapie zuverlässige nichthormonale Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Erreichen eines zufriedenstellenden klinischen Effektes ist die Dosis von Danazol so niedrig als möglich zu halten.
Eine Danokrin-Kapsel enthält 76,6 mg Lactose. Patienten mit seltenen angeborenen Störungen einer Galactose-Intoleranz wie einem Lapp-Lactase-Mangel
oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
• Antikonvulsiva: Die Wirkung von Carbamazepin und Phenytoin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Danokrin verstärkt werden.
• Barbiturate: Die Wirkung von Phenobarbital kann bei gleichzeitiger Einnahme von Danokrin verstärkt werden.
• Orale Antikoagulatien: Danazol kann die Wirkung von Warfarin verstärken.
• Migränetherapie: Danazol kann Migräne auslösen und u.U. die Wirkung einer Migränebehandlung verringern.
• Antihypertensiva: Danazol kann, durch Verstärkung der Flüssigkeitsretention, die Wirkung von Antihypertensiva verringern.
• Antidiabetika: Danazol kann eine Insulin-Resistenz auslösen. Diabetiker sollten deshalb sorgfältig überwacht werden und die Dosis von Insulin oder
oralen Antidiabetika sollte entsprechend angepasst werden.
• Sexualhormone: Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Danazol und Sexualhormonen sind wahrscheinlich.
• Ciclosporin, Tacrolimus: Danazol kann die Plasmakonzentration von Ciclosporin und Tacrolimus erhöhen und somit die renale Toxizität dieser Substan-
zen verstärken.
Ethylalkohol: subjektive Intoleranz in Form von Übelkeit und Kurzatmigkeit wurden berichtet.
Alpha-Calcidol: Danazol kann den calcämischen Response von Alpha-Calcidol bei primärem Hypoparathyroidismus steigern.
Laboruntersuchungen: Eine Danazol-Behandlung kann die Messung von Testosteron oder Plasma-Proteinen beeinflussen (siehe Abschnitt 4.8).
Statine: Bei gleichzeitiger Anwendung von Danazol und Statinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Atorvastatin und Lovasatin), ist
das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht.
Die Fachinformation der Begleitmedikation sollte zur Ermittlung möglicher weiterer Wechselwirkungen berücksichtigt werden.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Aufgrund des Risikos einer Virilisierung des weiblichen Fötus ist Danazol in der Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Therapiebeginn sind daher geeignete
nicht-hormonale Maßnahmen zur Empfängnisverhütung zu treffen, um einen möglichen Schwangerschaftseintritt auszuschließen.
Bei Eintritt einer Schwangerschaft ist die Behandlung mit Danokrin umgehend abzubrechen.
Stillzeit
Danazol wird in der Muttermilch ausgeschieden, daher kann Danazol androgene Effekte auf gestillte Neugeborene ausüben. Während der Stillzeit darf
Danokrin daher nicht eingenommen werden. Falls eine Behandlung mit Danazol medizinisch indiziert ist, muss abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Danazol hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Die dosisabhängigen und zum größten Teil reversiblen Nebenwirkungen von Danazol beruhen hauptsächlich auf dem schwachen androgenen und anabolen
Effekt der Substanz.
Die folgenden CIOMS Häufigkeitsangaben wurden, wenn möglich, verwendet sehr häufig: ≥1/10 häufig: ≥1/100, <1/10, gelegentlich: ≥1/1.000 und <1/100,
selten: ≥1/10.000, <1/1.000, sehr selten: <1/10.000; nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
•
•
•
•
Häufig
Gelegentlich
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten
Sehr selten
Polyzythämie, Leukopenie und
Thrombozytopenie
Eosinophilie, kleinste Blutungen
der Milz
Häufigkeit nicht bekannt
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen
Appetitzunahme
Wasserretention
Erhöhung der Insulin-Resistenz
bei Diabetes mellitus, symptomatische Hypoglykämie bei nichtdiabetischen Patienten
Psychiatrische Erkrankungen
Stimmungsschwankungen,
Angst, depressive Verstimmung,
Nervosität, Veränderungen der
Libido
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen Muskelzittern,
Faszikulation
Benommenheit, benigne intrakranielle Hypertonie
Verschlechterung einer bestehenden Epilepsie, MigräneAuslösung, Karpaltunnel-Syndrom.
Augenerkrankungen:
Sehstörungen (verschwommenes Sehen, Schwierigkeiten bei
der Fokusierung), Beschwerden
beim Tragen von Kontaktlinsen
und korrekturbedürftige Refraktionsfehler
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Vertigo
Herzerkrankungen
Palpitation, Tachykardie,
Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen
Flush (anfallsweise Rötung des
Gesichts und Halses),
Hypertonie, thrombotische
Ereignisse einschließlich SinusSagittalis-, zerebrovaskuläre und
arterielle Thrombose
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Stimmveränderung
interstitielle Pneumonie, pleuritischer Schmerz
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Nausea
Pankreatitis
epigastraler Schmerz
Leber- und Gallenerkrankungen
Cholestatischer Ikterus, benignes maligner Lebertumor und kleinste
hepatisches Adenom
Blutungen in der Leber bei
Langzeittherapie, Fokale
noduläre Hyperplasie, Hepatitis,
Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Exantheme, die makulopapulös,
Urtikaria
Entzündliche erythematöse
petechienartig oder purpurartig
Knoten, Veränderung der
und von Fieber begleitet sein
Hautpigmentation, exfoliative
können, Gesichtsödem, Photo
Dermatitis, Erythema multiforme
sensitivität; Akne, Seborrhoe,
Hirsutismus, Haarausfall
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, erhöhte KreatininPhosphokinase-Spiegel,
Gliederschmerzen, Gelenkschmerzen, Gelenkschwellung
Erkrankungen der Niere und Harnwege:
Hämaturie bei Langzeittherapie
bei kongenitalem Angioödem
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Störungen des MenstruaVerkleinerung des Brustumfangs Klitorishypertrophie
Verringerung der Spermationszyklus, intermenstruelle
togenese
Schmierblutungen, Amenorrhoe,
Trockenheit sowie Jucken und
Brennen der Vagina
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Müdigkeit
Untersuchungen
Gewichtszunahme
Erhöhung der TransaErhöhung der Erythrozyten- und
minasenwerte im Serum
Thrombozytenzahl,
Hepatozelluläre Schädigung,
hepatozellulärer Ikterus
erhöhte Glukagon-Plasmawerte,
abnormale Glukosetoleranz.
Erhöhung des LDL-Cholesterin,
Abfall von HDL-Cholesterin,
Änderung der Subfraktionen,
Abfall der Apolipoproteine A l und
A ll. Metabolische Ereignisse,
Induktion der Aminolevulininsäure (ALA-) Synthetase
Abfall des thyroxinbindenden
Globulins und T4, mit Steigerung
der Aufnahme von T3 ohne
weiteren Einfluss auf den Thyrotropin-(TSH) oder freien
Thyroxinindex.
4.9 Überdosierung
Schwerwiegende Symptome infolge einer akuten Überdosierung sind unwahrscheinlich. Bei Überdosierung wird jedoch empfohlen, die Resorption von
Danazol durch Verabreichung von Aktivkohle zu verringern. Der Patient sollte für den Fall verzögerter Reaktionen weiterhin überwacht werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, Antigonadotropine und vergleichbare Substanzen.
ATC-Code: G03XA01.
Danazol ist ein synthetisches Steroid, das aus Ethisteron gewonnen wird. Seine pharmakologischen Eigenschaften umfassen eine deutliche Affinität zum
Androgenrezeptor, eine weniger ausgeprägte Affinität für Progesteronrezeptoren und eine geringe Affinität für Östrogenrezeptoren.
Danokrin hemmt die Synthese und/oder Abgabe der hypophysären Gonadotropine LH (Luteinisierungshormon) und FSH (Follikelstimulationshormon) und
senkt dadurch die Blutspiegel dieser Gonadotropine. Es hat keine eigene gestagene oder östrogene Wirkung, besitzt jedoch geringe androgene und anabole
Eigenschaften. Diese Wirkungen sind im allgemeinen reversibel. Nach Absetzen des Medikamentes stellt sich die normale hormonelle Funktion wieder ein.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Danazol wird aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und erreicht 2 – 3 Stunden nach der Einnahme Plasmaspitzenwerte von 50 – 80ng/ml. Im Vergleich zur
Nüchterneinnahme erhöht sich die Bioverfügbarkeit um das 3fache, wenn die Anwendung zugleich mit einer fetthaltigen Mahlzeit erfolgt. Da Danazol stark
lipophil ist, könnte dieser Effekt auf die durch die Mahlzeit stimulierte Gallensekretion zurückzuführen sein, die wiederum die Dissolution und Resorption von
Danazol fördert.
Biotransformation
Die Plasmahalbwertszeit von Danazol nach einmaliger Gabe beträgt ca. 3 – 6 Stunden. Nach Mehrfachapplikation kann dieser Wert auf ca. 26 Stunden
steigen. Keiner der bisher bekannten Metaboliten besitzt eine vergleichbare Hypophysen-hemmende Wirkung wie Danazol.
Elimination
Beim Affen wurden innerhalb von 96 Stunden nach Applikation 36% einer radioaktiv markierten Dosis im Harn und 48% in den Faeces gefunden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Magnesiumstearat, Talcum.
Kapselhülle:
Gelatine, Titandioxid (E 171).
Drucktinte:
Opacode black: Shellac Glaze, Eisenoxid schwarz (E 172), Propylenglykol, oder
TekPrint: Schellack, Kaliumhydroxid, Propylenglykol, Eisenoxid schwarz (E 172).
6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht über 25° C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/Aluminiumblister mit 100 Kapseln.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. Inhaber der Zulassung: sanofi-aventis, Wien.
8. Zulassungsnummer: 16.915
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 5. Mai 1981 / 25. Augus 2009.
10. Stand der Information: Februar 2013.
Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig.