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Endometriose Etablierte und Alternative Therapien C Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien Endometriose Epidemiologie Jede 10. Frau im reproduktiven Lebensalter hat Endometriose. Ann NY Acad Sci 2002 Endometriose Epidemiologie 30% aller Frauen mit primärer Infertilität haben Endometriose. Ann NY Acad Sci 2002 Endometriose Epidemiologie 50-75% aller jungen Frauen mit sekundär aufgetretenen, schmerzhaften Regelblutungen haben Endometriose. Ann NY Acad Sci 2002 Endometriose Entstehung /Pathogenese Risikofaktoren Lokalisation Symptomatik Therapie Endometriose Ätiologie I Retrograde Menstruation Ektope Transplantation von Endometrium Metaplasie des Coelomepithels Spontanmutation von Peritonealzellen zu Endometrium Genetische Faktoren 7x häufiger bei Verwandten 1.Grades Endometriose Ätiologie II Immunologie & Stress Reduzierte zelluläre Abwehr am Peritoneum Umwelt Gehäuft in Ballungs- & Industriegebieten, Dioxin Endometriose Pathogenese Exzessive retrograde Menstruation (mit Abflußbehinderung) Normale retrogr. Menstruation plus Immunschwäche, daher keine „Reinigung“ des Zell-Abfalls Endometriose Andere Entstehung Coelom-Metaplasie „Normale“ retrograde Menstruation mit hormoneller Stimulation Modell für die Entstehung der Endometriose auf Basis der retrograden Menstruation (nach Cramer & Missmer, Ann NY Acad Sci 2002) Endometriose Entstehung /Pathogenese Risikofaktoren Lokalisation Symptomatik Therapie Endometriose Risikofaktoren Frühe erste Menstruation Kurze Zyklen Schmerzhafte Regelblutung Körpergröße Alkohol Koffein Positive Familienanamnese Umwelt (Dioxin, PCB) Ann NY Acad Sci 2002 Endometriose Risikofaktoren Zahl der Schwangerschaften Körpergewicht ? Bewegung Ann NY Acad Sci 2002 Endometriose Entstehung /Pathogenese Risikofaktoren Lokalisation Symptomatik Therapie Endometriose Entstehung /Pathogenese Risikofaktoren Lokalisation Symptomatik Therapie Endometriose Kardinalsymptom Schmerzen während der Regelblutung beim Geschlechtsverkehr beim Stuhlgang beim Urinieren chronisch im Unterbauch Endometriose Chronische Unterbauchschmerzen (CPP) Dauer > 6 Monate Insuffiziente vorangegangene Schmerztherapie 0-Relation Schmerzintensität : Organpathologie Beeinträchtigung von Körperfunktionen Zeichen von Depression Psychosoziale Belastung Endometriose Entstehung /Pathogenese Risikofaktoren Lokalisation Symptomatik Therapie Endometriose Chirurgie Schmerztherapie Hormonelle Therapie Neue Therapieansätze Alternative Therapieformen Ernährung Endometriose Operation Bauchspiegelung oder Bauchschnitt ? • Keine wissenschaftlichen Daten für die Überlegenheit der einen oder anderen Methode • Nicht der Zugang, sondern das chirurgische Ergebnis ist relevant Endometriose Rezidivraten • Eierstock (Endo-Zysten) 12% • Bauchfell (peritoneal) 20% • rectovaginal 35% (ohne Darmresektion) Endometriosis: absence of recurrence after endometrial ablation Bulletti et al., Hum Reprod 2001 Patients Treatment Dysmenorrhoea before 3mo 24mo 2nd-look LSK recurrences 14 LSK+EA 4 1 3 0 (0%) 14 LSK 4 3 4 9 (64%) Endometriose & Schmerz OP Diag.LSK vs. OP-LSK (rAFS I, II,III)* OP + Med GnRH-Analoga, Danazol, MPA, Ar. *Sutton et al., Fertil Steril 1994, n=74 nach Olive & Pritts, NEJM 2001 Endometriose & Infertilität OP rAFS I & II1, III + IV Med GnRH-Analoga, Danazol, OCP OP + Med nein, ausser IVF 1 Marcaux et al., NEJM 1997, n=341 (7.7 OP´s/Grav!) nach Olive & Pritts, NEJM 2001 Drug therapy for infertility assoc. with endometriosis Cochrane review 2000 Endometriose Chirurgie Schmerztherapie Hormonelle Therapie Neue Therapieansätze Alternative Therapieformen Ernährung NSAIDs - Stromazelle Steroidogener Faktor (SF) - 1 COUP-TF = Aromatase-Promotor Transkription / Aromatase-Gens Endometriose Chirurgie Schmerztherapie Hormonelle Therapie Neue Therapieansätze Alternative Therapieformen Ernährung Endometriose Med.Therapie „Pille“ keine eindeutigen Daten aber first line – Therapie gutes Nebenwirkungsprofil Dysmenorrhoe, Dyspareunie long cycle Moore J. et al: Cochrane 2001 Danazol is effective in treating the symptoms and signs of endometriosis. However, its use is limited by the occurrence of androgenic side effects. Cochrane Database Syst Rev 2001 Topische Danazol Therapie Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply infiltrating endometriosis.1 Direct effect of danazol on endometrial hyperplasia in adenomyotic women: treatment with danazol containing IUD.2 Novel conservative medical therapy for uterine adenomyosis with a danazol-loaded IUD.3 1Igarashi et al., Hum Reprod 1998 2Tamaoka et al., Hum Cell 2000 3Igarashi et al., Fertil Steril 2000 Endometriose Nebenwirkungsprofil Danazol Danokrin 200mg Kps, Scheidenzäpfchen o Gewichtszunahme o Blutungstörungen o Haarwuchs, Stimmungsschwankungen o Vertiefung der Stimme o Libidoveränderungen o Leberschäden Effects of vaginal danazol ring on endometriotic mass Disapp. Reduced Unchanged Total Deeply infiltrating endometriosis 36 6 0 42 (86%) Ovarian endo-cyst 0 3 11 14 (21%) Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply infiltrating endometriosis. Igarashi et al., Hum Reprod 1998 Effects of vaginal danazol ring on dysmenorrhoea Disapp. Reduced Unchanged Total Deeply infiltrating endometriosis 32 9 1 42 (98%) Ovarian endo-cyst 5 3 2 10 (80%) Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply infiltrating endometriosis. Igarashi et al., Hum Reprod 1998 Rp. Danazoli Adipis neutralis Misce f. supp. 0.2 g q.s. d.t.dos.Nr.XXX Endometriose Nebenwirkungsprofil Gestagene-MPA Tabletten, Scheidenzäpfchen, Spritze o Blutungsstörungen o Übelkeit, Brustspannen o Depression o Wasserstau, Gewichtszunahme NWs reversibel ! Endometriose GnRH-Analoga Nebenwirkungsprofil i.m.-Injektion alle 4 Wo, Nasenpsray Künstlicher Wechsel ! - Keine Monatsblutung - Hitzewallungen - Trockene Scheide - Libidoverlust - Brustspannen - Müdigkeit - Osteoporose Adjuvante Studien • Hum Reprod 1999;14(5):1335-7 no adjuvant therapy vs. danazol 600mg/d for 3 mos n=77; AFS III/IV; 12 mos follow-up • Ergebnis Rezidive (Schmerz) gleich 7/31 (23%) vs. 9/29 (31%); p=n.s. objektivierbare Rezidive (Sono, Tastbef.) gleich 8% vs. 15% SS-Raten gleich 6/11 vs. 8/16 Adjuvante Studien • Hum Reprod 2002;17(4):1128-9 no adjuvant therapy vs. GnRH-Analogon (Leuprolidazetat 3.75mg) q28x3 n=89; AFS III/IV; 6 mos follow-up • Ergebnis Rezidive (Schmerz) gleich 23% vs. 24% objektivierbare Rezidive (Sono, Tastbef.) gleich 9% vs. 9% Low-Dose Danazol • Hum Reprod 1999;14(9):2371-4 alle: surgery + GnRH-Analogon (triptorelin 3.75mg) q28x6 rand.: danazol 100mg/d f. 6 mos vs. no further therapy n=28; AFS III/IV; 24 mos follow-up • Ergebnis Schmerzscore besser p<0.01 Rezidive 44 vs. 67% p<0.05 side effects gleich Goserelin • Br J Obstet Gynaecol 1999;106(7):672-7 no therapy vs. goserelin (Zoladex®) s.c. q28x6 n=269; AFS II/IV; 24 mos • Ergebnis weniger Rezidive n. 1a: 13% vs. 21% weniger Rezidive n. 2a: 23% vs. 36% rezidivfreies Intervall sign. länger GnRH + Anastrozol • Hum Reprod 2004;19(1):160-7 OP + Goserelin 3.6mg q28x6 +/- Anastrozol 1mg/d 6 mos n=97; severe endometriosis (rASRM score >40); 24 mos follow-up • Ergebnis länger rez.-frei 2.4 vs. 1.7 mos (p=0.009) weniger Schmerzrezidive 35% vs. 8% BMD-Verlust höher; QOL gleich Mirena® • Hum Reprod; E-publ. March 24, 2005 • n= 82; Endometriose + CPP/Dysmenorrhoe • LNG-IUD vs. GnRH-Analogon (Lupron dep. 3.75mg q28 x 6) • Ergebnis – gleich effektiv – CPP kein Unterschied (p=0.9) – 1. Monat blutungsfrei 34% vs. 71% – 6. Monat blutungsfrei 70% vs. 98% Mirena® post OP? • • • • Fertil Steril 2003;80(2):305-9 n= 40; randomisiert; surgery +/- IUD alle Stadien; 12 mos follow-up Ergebnis – Schmerzrezidive seltener • 2/20 (10%) vs. 9/20 (45%) – höhere Zufriedenheit • 15/20 (75%) vs. 10/20 (50%) Endometriose add-back Enantone-Gyn R (s.c., i.m.) Zoladex R (i.m.) Decapeptyl-Depot R (i.m.) immer zusätzlich „add back“ Therapie! lindert klimakterische Beschwerden keine Reduktion der Effektivität ab 1. Monat der Therapie Add-back Therapie • Alternativen der Begleittherapie zu LHRHa: – Gestagen (z.B. Norethisteronazetat 5mg) – Kombination eines Östrogens und Gestagens (z.B. NETA 5mg + konj. equine Östrogene 0,625 mg) – Synthetisches Steroid (Tibolon) 12-Monatstherapie mit Enantone-Gyn • Therapie: Enantone-Gyn mit und ohne Gestagene/ Östrogene Add-Back Therapie • Patientinnen: 201 • Studiendauer: 1 Jahr • Endpunkte: Schmerzevaluierung, Knochendichtemessung Hornstein et al Obstet Gynecol. 1998 Jan; 91(1):16-24 Knochendichte unter L+Add-Back Knochendichte (g/cm2) 1,1 1,05 Ausgangswert Nach 12 Monaten Therapie 1 0,95 Ena®-Gyn Ena®-Gyn + NETA 5 mg Ena®-Gyn + Ena®-Gyn + NETA NETA 5 mg + 5 mg + CCE 0,625 mg CCE 1,25 mg Hornstein et al Obstet Gynecol. 1998 Jan; 91(1):16-24 Langzeit Follow-Up: 24 Monate Knochendichte im Vergleich zum Ausgangswert vor LHRHa (%) Enantone®-Gyn Enantone®-Gyn + NETA 5 mg 2 Enantone®-Gyn + NETA 5 mg + CCE 0,625 mg 1,5 Enantone®-Gyn + NETA 5 mg + CCE 1,25 mg 1,2 0,5 0,9 0 -0,2 -0,9 -2 -1,2 Bei letzter Behandlung mit Enantone®-Gyn (nach etwa 1 Jahr Therapiedauer) -4 24 Monate nach der letzten Behandlung -6 -5,4 Surrey et al. Obstet Gynecol. 2002 May;99(5 Pt 1):709-19 Endometriose Med.Therapie GnRH-Analoga (Zoladex, Decapeptyl, Enantone-Gyn) Danazol (Danazol 200mg Tbl) MPA (3-Monatsspritze = Depot-Provera = Depocon) Ähnliche Effektivität Nebenwirkungsprofil Merke: Alle Präparate sind besser als Placebo, aber keines ist besser als die anderen. Prentice A. et al: Cochrane 2001 Drug therapy for infertility assoc. with endometriosis Cochrane review 2000 Schwangerschaftsraten bei Endometriose nach Vortherapie mit Leuprorelin • Therapie: – Gruppe 1: Leuprorelin Depot 3,75mg f. 3 Monate, anschließend COH – Gruppe 2: Leuprorelin 0,5-1mg/d s.c. für 7-10d, anschließend COH • 51 Pat. mit laparoskopisch ges. Endometriose Stadium I- IV • Behandlungsdauer: 6 Monate postoperativ • Endpunkte: Implantationsraten, Schwangerschaftsraten Surrey et al. Fertil Steril. 2002 Oct;78(4):699-704 Schwangerschaftsraten/Zyklus Schwangerschaftsraten (%) 80 * 80% 60 54% 40 n=51 *p<0,05 20 0 7-10-tägige Gabe von LHRHa vor COH* 3-monatige Gabe von ® Enantone -Gyn vor COH* * Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation Surrey et al. Fertil Steril. 2002 Oct;78(4):699-704 Implantationsraten bei Endometriose nach Vortherapie mit Leuprorelin Implantationsraten (%) 80 60 40 20 n=51 30% 42% 0 7-10-tägige Gabe von LHRHa vor COH* 3-monatige Gabe von ® Enantone -Gyn vor COH* * Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation Surrey et al. Fertil Steril. 2002 Oct;78(4):699-704 Endometriose Med.Therapie Wann Hormontherapie? Vorbehandlung vor geplanter OP Kausale Schmerztherapie Vor COS/IVF Nachbehandlung nach OP Verzögerung eines Rezidivs Verlängerung der Schmerzfreiheit Endometriose Chirurgie Schmerztherapie Hormonelle Therapie Neue Therapieansätze Alternative Therapieformen Ernährung Endometriose Perspektiven Neue Therapiekonzepte gene PGE 2 o Andr C O X II Aro m ata se Aromatasehemmer - systemisch, lokal COXII – Hemmer Antigestagene – RU486 SERMs – Selektive Östrogenrezeptormodulatoren - Raloxifen SPRMs - Selektive Progesteronezeptormodulatoren hCG Blockade der Neoangiogenese - VEGF-Blockade – Levonorgestrel-IUD - Angiostatin - TNF-Antagonisten – Infliximab (M.Crohn) - Hemmung der MMP – Progesteron e gen ro Öst Endometriose Perspektiven Neue Therapiekonzepte gene PGE 2 o Andr C O X II Aro m ata se Aromatasehemmer - systemisch, lokal COXII – Hemmer Antigestagene – RU486 SERMs – Selektive Östrogenrezeptormodulatoren - Raloxifen SPRMs - Selektive Progesteronezeptormodulatoren hCG Blockade der Neoangiogenese - VEGF-Blockade – Levonorgestrel-IUD - Angiostatin - TNF alpha-Antagonisten – Infliximab (M.Crohn) - Hemmung der MMP – Progesteron e gen ro Öst Stromazelle NN Androstendion AROMATASE IL-1ß, TNF- PGE2 E1 PGH2 E2 PG-Synthase (COX) 2 Fett / Haut Ovar Östrogensynthese Endometriose Nebenwirkungsprofil Aromatase-Hemmer zB ArimidexR, FemaraR Reduktion E2 – 95% Blutungsstörungen Hitzewallungen Übelkeit, Erbrechen, Obstipation Kopfschmerz, Schwindel Gliederschmerzen Osteopenie/-porose Treatment of severe postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor Takayama et al., Fertil Steril 1998 35a 53a 56a St.p.TAH+BSO St.p.ERT 2xLSK - bilateral ureteral obstruction (53a) 30x20mm endometriotic nodule - vag.apex (aromatase mRNA+++) 9 mos Anastrozole 1mg/d + 10mg alendronate+Ca/VitD Pain disappeared completely after 2nd month of treatment 3mm gray tissue at vag. apex (aromatase mRNA neg.) Rp. Anastrozoli Adipis neutralis Misce f. supp. 0.25 mg q.s. d.t.dos.Nr.CXII Vaginally administered anastrozole in women with rectovaginal endometriosis Treatment: 0.25mg anastrozole vag.suppositories plus 5mg risedronate+Ca+VitD3 Endpoints - decrease of pain during treatment (I) - decrease in size of endometriotic lesion (II) - decrease of pain after end of treatment (II) - not be associated with significant side-effects (II) Assessments: n=10; Dysmenorrhoe besser, nicht Dyspareunie, CPP Hefler & Nagele hCG • ektopes Endometrium exprimiert hCG/LH-R (Lincoln et al. 1992) • hcG/LH-R in 12/23 Proben ektopes EM (Hudelist et al. 2008) hCG • Fibroblasten aus Endometriose (Huber et al. 1992) • hCG-Expression Gene: Apoptose, ECM remodelling, Zytokine-Inflammation hCG • Fallserie (Huber et al. 2004) vorbehandeltes Kollektiv, n=31 offenes Studiendesign subjektive Verbesserung pain (p<0.001), sleeplessness (p<0.001), irritability (p<0.001), overall discomfort (p<0.001), depressive moods (p<0.001), painful defecation (p=0.01), dyspareunia and dysmenorrhea (both p<0.001), dysuria (p=0.6) TNF-alpha • TNF-alpha: Mediator der lokalen Inflammation • Pavianmodell (D‘Hooge 2006) • Klinische Daten • Anti-TNF-alpha (Infliximab®) • RCT; n=21 vs. Plazebo kein Unterschied Schmerzreduktion nach OP gleich Endometriose Chirurgie Schmerztherapie Hormonelle Therapie Neue Therapieansätze Alternative Therapieformen, Ernährung Endometriose Therapie • Medizinische Behandlungsstrategien • Alternatives Schmerzmanagement Einstellung/coping Lebensstil Ernährung ENDO-GIFTE Nahrung Kaffee Schokolade Raffinierter Zucker, Limonade Haltbar-, Konservenprodukte Tierische Produkte Genußmittel Alkohol Nikotin Umwelt Blei, Dioxin, Kadmium, Quecksilber, Pestizide, Fungizide Endometriose Gesättigte Fettsäuren Fleisch, Milchprodukte Arachidonsäure proinflammatorische PG2 Thromboxan A2 Cyclooxygenase Leukotriene Entzündung Abwehrschwäche Zellschaden Muskelkrämpfe Endometriose Ungesättigte Fettsäuren Omega-6-Fettsäuren • mehrfach ungesättigt, essentiell • Linolsäure Gamma-Linolensäure • entzündungshemmend • krampflösend PGE1 Vorkommen: Pflanzliche Öle Sonnenblumen- Soja-, Distel-, Olivenöl Borretsch-, Nachtkerzenöl Borretsch Distel Nachtkerze Endometriose Ungesättigte Fettsäuren Omega-3-Fettsäuren • mehrfach ungesättigt, essentiell, lebenswichtig • Alpha-Linolensäure & Metabolite PG&Thromboxane • Cholesterin&Triglyceride HDL-Cholesterin • Schutz vor Arteriosklerose und Gerinnselbildung • entzündungshemmend, krampflösend Vorkommen: Pflanzliche Öle & Fische Lein-, Soja-, Weizenkeim,-Walnussnöl Kaltwasserfische (Lachs!!!) Endometriose Quellen Freie Radikale Körperliche Belastung Psychischer Stress O2-Mangel UV-Strahlen Zigarettenrauch Luftschadstoffe (Ozon, Industrie) Organische Lösungsmittel Hohe Eisenzufuhr (Fleisch) Gebratene, Gebackene, Gegrillte Nahrung Stärkste Antioxidantien Vitamin C, A, E und Selen Endometriose Vitamin C Tgl. Bedarf Wirkung 75mg-10g Antioxidans – Radikalfänger Kollagensynthese Bindegwebe, Knochen, Zähne Immunsystem – Cortisonynthese Schmerzbekämpfung Vorkommen Zitrusfrüchte, Beeren, Kiwi Brokkoli, Paprika, Kartoffel Petersilie Endometriose Vitamin E Tgl. Bedarf Wirkung 6-9 mg - Antioxidans – Radikalfänger - entzündungshemmend - PG-Synthese-Hemmer - analgetisch - hemmt Gerinnselbildung - stimuliert Antikörperbildung Vorkommen Weizenkeim-, Sonnenblumenöl Nüsse, Fenchel, Paprika, Soja Endometriose Magnesium Wirkung entspannt Muskulatur - krampflösend Zellenergie (ATP) Synthese der Myelinscheiden um Nerven beruhigend, ausgleichend steigert körperliche Leistungsfähigkeit „Schlankmacher“-Mineralstoff Vorkommen Grünes Gemüse, Vollkornprodukte Sojabohnen, Nüsse, Min.wasser Endometriose SELEN Wirkung antioxidativ Radikalfänger Schutz vor Arteriosklerose Schwermetallentgiftung Vorkommen Vollkorngetreide, Sojabohnen Meerestiere, Knoblauch Supplemente Studien/Endom./CPP o Vitex agnus castus - RCT (Schellenberg 2001) o Krill-Öl – RCT (Sampalis 2003) o Cochrane: Magnesium (n=3), Vitamin B1 (n=1), Vitamin B6 (n=1), Vitamin E (n=1) wirksamer als Plazebo Ernährung Studien o Experimentelle Daten (Netsu 2008) o 3+3 Ratten; EPA (Omega-3) vs. LA (Omega-6) o EPA: Dicke Endometrioseläsion reduziert; Zystengrösse reduziert oReduktion Interleukine Ernährung Studien on=222; rAFS III-IV ; OP +: oVit., Min., Fischöl, Fermente vs. Plaz. vs. GnRH Ernährung oErgebnis: o Schmerzen: alle Gruppen effektiv; Diät besser nicht menstruationsabhängig oQoL: Diät besser Ernährung Studien on=222; rAFS III-IV ; OP +: oVit., Min., Fischöl, Fermente vs. Plaz. vs. GnRH vs. long cycle oDysmenorrhoe oGnRH, OC besser onon-menstrual pain oGnRH, OC, Diät gleich; besser als Plazebo (p<0.001) Ernährung Studien oLebensqualität oDiät besser Plazebo oDiät besser Hormontherapie Zusammenfassung Chirurgie Schmerztherapie Hormontherapie add back-Therapie Experimentelle Therapien Ernährung/Supplemente Endometriose ist eine chronische Erkrankung. und ermöglicht deshalb kaum verlässliche prognostische Perspektiven. Endometriose ist oft nicht vollständig und dauerhaft heilbar. Daher ist die Einbeziehung aller medizinischen und paramedizinischen Strategien der erfolgreichste Weg zur bestmöglichen Behandlung.
