WKrek Kapitel 3 Chemische Signale 2011

Das endokrine System des Menschen
Hypothalamus
Der Mensch hat neun
endokrine Drüsen
Zielorgane so genannter
glandotroper Hormone
sind andere endokrine
Drüsen (chemische
Koordination der Körperfunktionen)
Organe wie Dünndarm
und Nieren verfügen
über Zellen die Hormone
sezernieren
Zirbeldrüse
Hypophyse
Schilddrüse
Nebenschilddrüsen
Thymus
Nebennieren
Pankreas
Ovar
(Frau)
Hoden
(Mann)
Kapitel 40:
Glukosehomöostase
1.  Die Bauchspeicheldrüse
2.  Hormone Insulin und Glukagon
3.  Wirkungsweise und Zielorgane von Insulin
und Glukagon
4. Diabetes
Kapitel 40:
Die Bauchspeicheldrüse (Pankreas)
Hypothalamus
• 
Endokrine und exokrine
Funktionen
• 
Exokrines Gewebe
produziert
Verdauungsenzyme die in
den Dünndarm abgegeben
werden
• 
Endokrine Zellen (1-2%)
auch Langerhansschen
Inseln genannt, sezernieren
Hormone direkt ins Blut
Zirbeldrüse
Hypophyse
Schilddrüse
Nebenschilddrüsen
Thymus
Nebennieren
Pankreas
Kapitel 40:
Die Langerhansschen Inseln
Vier Zelltypen:
Alpha-Zellen: Glukagon
Beta-Zellen: Insulin
Delta-Zellen: Somastostatin
Pankreatische Polypetide-Zelle: Pankreatisches
Polypetide
Kapitel 40:
Die Langerhansschen Inseln
Kapitel 40:
Insulin und Glukagon: antagonistische Hormonpaare
wichtig für die Regulation der Gukosehomöostase
•  Somatostatin inhibiert Insulin und Glukagon Sekretion
Kapitel 40:
Insulin und Zielorgane
Kapitel 40:
Humanes Insulinmolekül
•  kleines Protein von 51 Aminosäuren
•  zusammengesetzt aus zwei Aminosäurenketten (verbunden
durch Disulfidbrücken)
Kapitel 40:
Humanes Insulinmolekül
•  synthetisiert als Preprohormon,
gespalten zum Prohormon im ER
und aktivem Insulin im Golgi
Apparat, sekretiert in Vesikel
•  Prohormon hat keine
Insulinwirkung
•  Einziges verfügbares
zuckersenkendes Hormon
•  6 Minuten Halbwertszeit (ausser
wenn gebunden zum Rezeptor)
Kapitel 40:
Sekretion von Insulin durch Beta-Zellen
(Sekretorische Vesikel)
Kapitel 40:
Glukagon
•  kleines Protein von 29 Aminosäuren
•  wird von Alpha-Zellen sezerniert
•  Gegenspieler von Insulin
Kapitel 40:
Mechanismus der Glukose-stimulierten
Insulinsekretion in Beta-Zellen
Kapitel 40:
Insulin beeinflusst:
•  Kohlenhydratmetabolismus
•  Fettmetabolismus
•  Proteinmetabolismus
Kapitel 40:
Insulin und Kohlenhydratmetabolismus
•  Insulin fördert die Aufnahme von Glukose
in Muskelzellen (Glykogenspeicher)
•  Insulin inhibiert die Glukoneogenese
•  Insulin fördert die Aufnahme von Glukose
in die Leber (Glykogenspeicher)
•  Insulin fördert die Umwandlung von
Glukose in Fett
Kapitel 40:
Insulin-stimulierte Glukoseaufnahme
von Muskelzellen
Kapitel 40:
Aktivierung des Insulinrezeptors durch Insulin
Kapitel 40:
Insulin-induzierte Relokalisierung von
Glukosetransporter an die Plasmamembran
Translokation von GLUT4
Kapitel 40:
Glukoseaufnahme im Hirn ist
insulin-unabhängig
•  Hirnzellen sind durchlässig für Glukose
•  Hirnzellen verwenden fast ausschliesslich Glukose
zur Energiegewinnung
•  wenn Glukosekonzentrations zu niedrig:
‘hypoglykämischer Schock’ (Nervosität, Ohnmacht, Koma)
Kapitel 40:
Insulin und Fettmetabolismus
•  Insulin fördert die Fettsäuresynthese aus überschüssiger
Glukose in der Leber; danach Transport von Fettsäure mittels
Lipoproteine ins Fettgewebe
Verschiedene Faktoren beeinflussen die Fettsäuresynthese:
•  Insulin fördert Glukosetransport in Leberzellen; wenn 5-6% erreicht hemmt
Glukose die Glykogensynthese; zusätzliche Glukose wird in Fettsäure
umgewandelt (über actely-CoA)
•  Insulin aktiviert die Lipoproteinlipase; spaltet das Triglycerid
in Fettsäuren; Absorption durch Fettzellen und Umwandlung in Triglycerid
•  Fördert Glukoseaufnahme in Fettzellen (Produktion von alphaGlycerolphosphate + Fettsäure=Depotfett)
•  Inhibiert Lipase und damit Abbau von gespeicherten
Fett (Triglycerid)
Kapitel 40:
Fettmoleküle
Kapitel 40:
Insulinmangel und Fettmetabolismus
•  Insulinmangel fördert Fettabbau durch fehlende Inhibition der hormonsensitiven Lipase in Fettzellen (Hydrolyse des gespeicherten Triglycerids)
•  grosse Mengen an Glycerin und freien Fettsäuren im Blut
•  Fettsäuren werden zur Energieproduktion verwendet
•  Fettsäuren im Blut verursachen, dass die Fettsäure in der Leber zu
Cholesterin und Phospholipiden umgewandelt wird (Artherosclerosis)
•  Erhöhte Fettsäurekonzentration in Leber führt über beta-Oxidation zu AcetylCoA dass als Acetacetat in das Blut abgegeben wird
•  Insulinmangel verhindert dass Acetacetat von Geweben genutzt werden kann
•  Teil des Acetacetats wird in Hydroxybutryrat und Aceton umgewandelt
•  Acetacetat, Hydroxybutryrat und Aceton:
Bildung von Ketonkörper (Koma)
Kapitel 40:
Entfernung der Bauchspeicheldrüse und Metabolismus
Kapitel 40:
Insulin und Proteinmetabolismus
•  Fördert Proteinproduktion
-  stimuliert den Transport von Aminosäuren in Zellen
-  erhöht mRNA Translation und Transkription
-  inhibiert Proteindegradation
-  Insulinmangel: Erhöhung der Proteindegradation und
Konzentration von Aminosäuren in Plasma erhöht;
Aminosäuren werden für Eneregieerzeugung verwendet;
erhöhte Harnstoffproduktion
•  Fördert Wachstum in Synergie mit
Wachstumshormon
Kapitel 40:
Insulin und Proteinmetabolismus
Kapitel 40:
Glukagon und Kohlenhydratmetabolismus
•  Abbau von Glykogenspeicher in der Leber
•  Erhöhung der Glukoneogenese in der Leber
Kapitel 40:
Glukagon stimuliert PKA Signalweg und die
Aktivierung von PhosphoenolpyruvatCarboxykinase (PEPCK)
Kapitel 40:
Blutzuckerregulation: Insulin-Glukagon Regulation
Kapitel 40:
Diabetes (Zuckerkrankheit)
•  bekannteste und am besten erforschte endokrine
Störung
•  Mangel an Insulin oder fehlende Reaktion von
Zielgeweben auf Insulin
•  Folge: hoher Blutzuckerspiegel, Nieren scheiden
Glukose aus, vorhandensein von Zucker im Urin
•  Diabetes - übermässige Harnbildung, mellitus Honigsüss
Kapitel 40:
Diabetes
Typ 1 (insulinabhängiger Diabetes)
Autoimmunkrankheit, Immunsystem greift die
Inselzellen der Bauchspeicheldrüse an;
Virusinfektionen; Therapie erfolgt durch
Insulinabgabe
Typ 2 (nicht-insulinabhängiger Diabetes)
Mangel an Insulin oder (häufiger) verringerte
Fähigkeit der Zielzellen auf Insulin zu reagieren
(Insulinresistenz)
Kapitel 40:
Anzahl von Personen mit Diabetes:
2000 und 2030 (projeziert)
Kapitel 40:
Pathophysiologie von Type 2 Diabetes
Insulinsekretion
Glucokinase und MODY2 Mutationen
activating mutant
wild type
inactivation mutant
230 mutations found: can cause either hypoglycemia
(activating Gck mutants) and hyperglycamia
(inactivating GK mutants e.g. Mody2 (heterozygous),
Permanent neonatal diabetes mellitus homozygous)
One gene two promoters:
Liver: downstream promoter (hepatic promoter)
Other Organs: upstream promoter (neuro-endocrine
promoter)
Glucokinase Aktivität
•  Low affinity for Glucose (S0.5= 7.5, active range: 4-10mM);
Hexokinase (S0.5= 0.01mM))
•  cooperativity with glucose, lack of product inhibition,
•  inhibitors of Gck only known in liver metabolism (GKRP)
Pancreas: glucose utilization sensed by glucose
Liver: glucose uptake, glycogen synthesis sensed by insulin and
glucose
Absense of glucose: Gck transcription decreases
Presense of insulin Gck transcription and activity increases
Presence of glucagon: Glucokinase transcription/ activity
decreases
Diabetische Spätschäden
(diabetisches Spätsyndrom)
•  Makroangiopathie (Erkrankungen der grossen
arteriellen Blutgefässe). Folge: Herzinfarkt
•  Mikroangiopathie (Erkrankungen der kleinen arteriellen
Blutgefässe). Folge: Retinopathie, Nephropathie
•  Polyneuropathie (Schädigung peripherer Nerven)
•  Diabetischer Fuss (arterielle Verschlusskrankheit,
Minderdurchblutung)
•  Diabetische Fettleber (durch Insulinmangel Verfettung
der Leber)
Kapitel 40:
Einfluss von Veränderung des Lebensstils auf
die Entwicklung von Diabetes
Kapitel 40:
Obesity in 2002 and 2010
Table 1 Adult obesity in 2002 and estimated level in 2010,
expressed as percent of people 15 years of age with a BMI 30.
2002
2010
Country
Males
Females Males
Females
Bangladesh
0.1
0.1
0.2
0.2
Brazil
6.9
15
12.4
24.5
China
1
1.5
4.1
3.6
India
0.9
1.1
1.7
2
Indonesia
0.2
2
0.2
3.9
Japan
1.5
1.5
2.3
1.1
Malaysia
1.6
6.8
1.7
11
Mexico
20.3
31.6
30.1
41
Nigeria
1.6
4.9
3
8.1
Pakistan
0.8
2.9
1.6
5
United States
32
37.8
44.2
48.3
World
5.7
9.4
8.0
12.3
High incomea
18.1
20.4
24.3
25.9
Upper middle income
14.0
21.1
19.7
29.0
Lower middle income
4.1
9.9
6.6
12.6
Low income
1.1
2.8
1.7
4.2
Kapitel 40:
Energiehaushalt
Kapitel 40:
Das metabolische Syndrom (Syndrom X)
Kapitel 40:
Faktoren die von Fettzellen produziert werden
Kapitel 40:
Leptin kontrolliert Appetit
Kapitel 40:
Therapieansatz - Glukoseproduktion
in der Leber
Inhibitor
Kapitel 40:
Therapieansatz - Erhöhung
der Insulinsensitivität
Kapitel 40:
GLP1 Sekretion und Metabolismus
Kapitel 40:
GLP1 Sekretion und Therapieansatz
Kapitel 40:
Aktuelle Therapien - Typ II Diabetes
Kapitel 40:
Medikamente zur Behandlung von Diabetes
Kapitel 40: