Sein oder Nicht-Sein? Kontroversen um Helicobacter pylori

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Sein oder Nicht-Sein? Kontroversen um Helicobacter pylori
Autor: Martina Bünnige | 5. Juni 2014
Lebt oft jahrzehntelang symptomlos in der Schleimhaut jedes zweiten Magens : Helicobacter pylori.
© wikimedia / Y tambe
Als der australische Arzt Barry Marshall nach Ostern 1982 zurück ins Labor kommt, erwartet ihn
eine wegweisende Überraschung. Nach zahlreichen erfolglosen Versuchen, die von seinem Kollegen
Robin Warren entdeckten schraubenförmigen Bakterien zu kultivieren, sind nun endlich Kolonien gewachsen. Die Bakterien stammen aus Biopsieproben von Gastritispatienten.
Marshall und Warren segeln mit ihrer Forschung gegen starken Wind. Bis auf wenige Ausnahmen bezweifelt
die Fachwelt grundsätzlich, dass sich im lebensfeindlichen Milieu des Magens mit pH-Werten zwischen 1 und
2 Bakterien ansiedeln könnten. Gastritis und Magengeschwüre sind laut damaliger Lehrmeinung Folgen eines
übersäuerten Magens, der mit zuviel Stress und Ernährungsfehlern erklärt und mit säurehemmenden Mitteln behandelt wurde.
Unbeirrt davon verfolgt das Team seine Spur. Als die Bakterienkulturen bei den üblichen Labortieren keine
typischen Symptome hervorrufen konnten, unternimmt Marshall einen Selbstversuch und trinkt ein Reagenzglas voll Bakterien. Als er darauf eine schwere Gastritis bekommt, die er erfolgreich mit einem Antibiotikum behandeln kann, ist eine wichtige Ursache von Entzündungen der Magenschleimhaut aufgeklärt. 2005
werden Marshall und Warren dafür mit dem Nobelpreis geehrt.
In jedem zweiten Magen
Nachdem seine Existenz im Magen lange angezweifelt wurde, ist Helicobacter pylori heute einer der am besten untersuchten chronischen Krankheitserreger, seit 1996 gibt es sogar ein eigens ihm gewidmetes Journal
(„Helicobacter“, Wiley). Medizinstudenten lernen heute selbstverständlich Helicobacter pylori, ein begei-
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ßeltes gram-negatives Bakterium, als wichtigsten Auslöser
von Gastritis Typ-B und Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren kennen. Es gilt außerdem als wichtigster Risikofaktor für Magenkrebs und das MALT-Lymphom. Die WHO
ordnet ihn seit 1997 sogar zur Gruppe I der Karzinogene.
Damit ist H. pylori das erste bekannte Bakterium, das Krebs
auslösen kann.
Schätzungen zufolge besiedelt der an sein lebensfeindliches
Milieu bestens angepasste Keim heute jeden zweiten menschlichen Magen. Damit zählt er zu den häufigsten chronischen
Infektionserregern weltweit. Doch nicht jeder Träger wird
auch krank: Zwar ist bei allen Infizierten eine chronische Entzündung der Magenschleimhaut nachweisbar, doch nur bei
etwa 10 % entwickeln sich daraus behandlungsbedürftige
Geschwüre in Zwölffingerdarm oder Magen. Bei einem von
hundert Patienten führt die unbehandelte Infektion zu Magenkrebs.
Heute Standard, bald wirkungslos? DreifachTherapie mit Antibiotika und säuresekretionshemmenden Mitteln. © wikimedia / Simplicius
Wird der Erreger im Krankheitsfall nachgewiesen, erhalten Patienten in der Regel eine Kombination aus Antibiotika und Säuresekretionshemmern. Wegen seiner gefährlichen möglichen Auswirkungen und auch angesichts
der bekannten Resistenzproblematik, die inzwischen auch H. pylori betrifft (siehe Infobox ResiNet), suchen
Forscher dringend nach Alternativen zur etablierten Therapie. Einen wichtigen Schlüssel zu einer nachhaltigen
Behandlung von H. pylori- Infektionen sehen die Forscher in den vielfältigen Wirt-Erreger-Beziehungen.
Trickreiches Pathogen
Seit den 1990er Jahren arbeiten Forschergruppen weltweit an der Entwicklung eines Impfstoffes gegen H. pylori. „Es ist ein sehr variabler Erreger in einer besonderen ökologischen Nische, insofern ist nicht zu erwarten,
dass das einfach ist“, sagt Prof. Dr. Sebastian Suerbaum, Leiter des Instituts für Medizinische Mikrobiologie
und Krankenhaushygiene an der Medizinischen Hochschule Hannover: „Das ist aber kein Grund pessimistisch
zu sein – neue Kenntnisse über Bakterien und über das Immunsystem führen über kurz oder lang zum Erfolg.“
Suerbaums Labor befasst sich intensiv mit den Pathogenitätsfaktoren, mit der Populationsgenetik und der
Evolution des Magen-Bakteriums. Seine experimentelle Arbeiten der letzten zwei Jahrzehnte förderten neben vielfältigen Anpassungen von H. pylori an seinen extremen Lebensraum sowie seine hohe Variabilität
zutage und haben dadurch international Wegweisendes zum Verständnis dieser chronischen Infektion beigetragen.
Eine zentrale Rolle für die erfolgreiche Persistenz des Bakteriums spielt die gamma-Glutamyl-Transpeptidase
(gGT). Dieses bakterielle Enzym blockiert die T-Zellen und unterbindet so die Immunantwort. Bakterielle Mutanten ohne gGT besiedeln im Mausmodell den Magen signifikant weniger. Die Transpeptidase hat außerdem
direkten Einfluss auf die Entzündungsreaktion in der Magenschleimhaut. Sie wird bei allen H. pylori-Stämmen gefunden und gilt daher als vielversprechendes Target für eine alternative Bekämpfungssstrategie.
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Bakterielles Karzinogen
Neben dem Vaculating Toxin (VacA), das Magenzellen zerstört und die Heilung der Schleimhaut hemmt, gilt die CagPathogenitätsinsel (Cag-PAI) als wichtigster Virulenzfaktor im
Zusammenhang mit Krebs. Diese Region im Genom von H.
pylori kodiert für ein Typ4 Sekretionssystem (T4SS). Mithilfe
dieser molekularen Injektionsspritze bringt das Bakterium
das Effektorprotein, CagA genannt, in die Magenepithelzellen
ein. Es greift intensiv in die Signalübertragung und andere
Zellfunktionen und gilt daher als bakterielles Onkoprotein.
Suerbaums Labor untersuchte auch die biogeographische
Verteilung dieser Cag-PAI- Gene[1,2]. Diese ist sehr uneinheitlich: Während z. B. nur etwa 70-80 % der H. pylori -Isolate in
der westlichen Welt diesen Krankheitsfaktor tragen, haben
ihn im ostasiatischen Raum so gut wie alle. Hier ist auch die
Magenkrebsrate besonders hoch. Der Besitz einer funktionellen Cag-Pathogenitätsinsel ist statistisch hoch assoziert
mit höherer Pathogenität, sowohl für Gastritis als auch
Krebs. „Doch“, ergänzt Prof. Suerbaum, „auch das Effektorprotein CagA ist sehr variabel und kann in sehr unterschiedlicher Stärke die Signalübertragung im Magenepithel stören“.
Nach chronischer Besiedlung durch H. pylori können sich Geschwüre im Magen und
Zwölffingerdarm bilden. © wikimedia / Ed
Uthman
Koevolution seit 60.000 Jahren
Infektionen mit H. pylori sind seit drei Jahrzehnten bekannt. Neuartig sind sie aber keineswegs. Zusammen
mit einem internationalen Forscherteam wies Suerbaums Labor 2003 nach, dass bereits unsere frühen
Ahnen auf ihrem Weg aus Afrika vor rund 60.000 Jahren Helicobacter pylori in sich trugen. [3,4] Die Wissenschaftler korrelierten dazu die DNA verschiedener Helicobacter-Stämme mit historischen und rezenten Migrationswegen der Menschheitsgeschichte.
Der Magenbewohner hatte viel Zeit, sich perfekt an seine extreme Nische anzupassen und den Angriffen
des Immunsystems seines einzigen Wirtes Mensch zu entgehen. „Helicobacter ist ein normaler Bestandteil
unserer Mägen, oder ist es zumindest einmal gewesen,“ ist Prof. Dr. Anne Müller überzeugt. Sie erforscht im
Institut für molekulare Krebsforschung Zürich die Wirt-Erreger-Beziehungen von H. pylori. Untersuchungen
zeigen, dass der Magenkeim zunehmend aus der menschlichen Mikrobiota verschwindet. Während es in Entwicklungsländern Populationen gibt, bei denen fast alle Menschen mit H. pylori infiziert sind, verzeichnen
Epidemiologen in Industrieländern seit Jahren eine deutlich sinkende Zahl von Infizierten. Hier haben nur
noch 20 bis 40 % der Erwachsenen und deutlich weniger Kinder H. pylori im Magen. Diesen Rückgang schreiben die Forscher dem Einsatz von Antibiotika, allgemein hohen Hygienestandards sowie einer steigenden
Zahl von Kaiserschnittgeburten zu.
Für die Gefährlichkeit von H. pylori sei vor allem der Zeitpunkt der Infektion von großer Bedeutung, erklärt
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Müller. Infiziert man sich erst als Jugendlicher oder sogar als Erwachsener, bekämpft das Immunsystem den
Eindringling besonders heftig. Eine frühkindliche Infektion hingegen schütze vor Allergien, legen epidemiologische Studien und auch ihre experimentellen Daten nahe. Prof. Müller: „Träger von Helicobacter haben ein
deutlich geringeres Allergierisiko, wenn sie den Keim bereits als Babys erworben haben. Aus unseren experimentellen Arbeiten an Mäusen wissen wir auch: Die dauerhafte Besiedlung während der Entwicklung ist eine
Voraussetzung für diesen Schutz.“
Eingriffe ins Immunsystem
Zwei Effekte, die für den Asthma-Schutz bei frühkindlicher Konfrontation mit dem Bakterium verantwortlich
sind, können die Allergie-Forscher bereits benennen: H. pylori aktiviert die sogenannten regulatorischen TZellen (Tregs) und programmiert Dentritische Zelle (DC) so um, dass sie H. pylori tolerieren. Er gilt daher als
stark immunmodulierender Keim. Dafür setzt er zwei der bereits bekannten Pathogenitätsfaktoren ein: das
VacA-Toxin und die gGT. Sie sorgen dafür, dass das Immunsystem das Bakterium nicht erkennt. Als Nebeneffekt werden aber auch die Immunantworten auf Allergene
unterdrückt.
Im Mausmodell sorgen also dieselben Faktoren von H. pylori
für den Asthmaschutz, die auch die dauerhafte Besiedlung
des Magens begünstigen und die Magenbeschwerden verursachen. Die Forscher sind überzeugt, dass die Erkenntnisse
über diese immunmodulierenden Eigenschaften des Magenspezialisten auch neue Wege zu Vorbeugung und Behandlung
von Allergien weisen - und theoretisch ebenso für die Eradikation von H. pylori. [5,6]
Das im Labor von Prof. Müller etablierte Maus-Modell eines
H. pylori-vermittelten Asthmaschutzes unterstützt experimentell die “Disappearing Microbiota”-Hypothese. Diese ist
gewissermaßen eine Konkretisierung der Hygiene-Hypothese. Kurzgefasst ist demnach der Anstieg von Asthma und Allergien in hochentwickelten Gesellschaften eine direkte Konsequenz des Niedergangs unserer ursprünglichen Mikroflora.
Im Mausmodell schützten frühkindliche Infektionen mit H pylori vor Allergien und Asthma.
© fotolia / petert2
Die Experten diskutieren allerdings heute kontrovers, ob eine konsequente Bekämpfung des Keims angesichts der inzwischen vermuteten positiven Effekte für die Entwicklung angeraten ist. Die Bedeutung der Mikroflora des Menschen, speziell des Darms oder der Lunge, wird seit einigen Jahren sehr intensiv erforscht.
Wissenschaftler beleuchten die engen Verflechtungen der Stoffwechselwege der Pro- und Eukaryonten und
wissen auch, dass es Übergange zwischen harmlosen kommensalen und pathogenen Bakterien gibt, sogenannte Pathobionten. „Ihre Funktion in ihrer ökologischen Nische zu verstehen, ist eine große Herausforderung“, unterstreicht Prof. Suerbaum.
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Wer sind „wir“?
Einer der Vordenker dieser Sichtweise ist Prof. Dr. Martin Blaser, Professor an der School of Medicine der New York University und Leiter des dort angesiedelten Human Microbiome
Program. Seiner Hypothese zufolge verändert sich unsere
gesamte Mikroflora seit Mitte des 20. Jahrhunderts, drastisch
(siehe auch Interview).
„Wer sind wir?“ betitelte er 2006 seinen Artikel, in dem er Bezug nimmt auf die Tatsache, dass 90% der Zellen in unserm
Körper mikrobiellen Ursprungs sind. Blaser betont die Bedeutung der authochtonen Mikroflora für die gesunde Physiologie des Menschen. H. pylori schließt er darin ausdrücklich
ein. Er warnt vor einer verallgemeinerten Bakterienangst, die
einen differenzierten Blick auf die Vor- und Nachteile unserer
bakteriellen Mitbewohner erschwere - und im Gegenzug die
negativen Folgen ihres Fehlens verschleiere.
Magenhormone steuern Appetit und Fettproduktion. Wird H. pylori im Mausversuch
entfernt, verfettet die Maus. © fotolia / Mirko
Raatz
Unter seiner Federführung wiesen New Yorker Forscher
2011 einen deutlichen Einfluss von H. pylori auf das Ernährungsverhalten von erwachsenen Menschen nach: Fehlte
der Magenkeim, stieg der Spiegel des Appetit regulierenden Hormons Ghrelin signifikant an. Dieses auch
„Hungerhormon“ genannte Eiweiß steigert den Appetit und regt außerdem die Fettproduktion an. Auch sein
Gegenspieler Leptin wird durch die An- oder Abwesenheit von H. pylori beeinflusst. Die Experten vermuten
daher auch einen Zusammenhang zwischen dem Schwinden des alten Magenmitbewohners und der signifikant zunehmenden Fettleibigkeit von Kindern und Jugendlichen. [7]
Guter böser Keim?
Inzwischen sind einige Faktoren bekannt, die das Risiko erhöhen, mit einem Helicobacter eine behandlungsbedürftige Gastritis und Magenkrebs zu bekommen. Diese gravierenden negativen Effekte betreffen vor
allem Erwachsene. Prof. Müller:„Ungünstig wäre, wenn H. pylori ganz verschwände, da er dann nicht mehr
von frühester Kindheit an erworben werden kann und uns vor Allergien schützt. Seine positiven Effekte
überwiegen jedoch nur bis ins frühe Erwachsenenalter. Danach dominieren die negativen Auswirkungen der
Helicobacter-Infektion.“
Prof. Suerbaum gibt zu bedenken: „Weltweit verursacht H. pylori 550.000 bis 600.000 neue Magenkrebsfällen pro Jahr mit hoher Todesrate. Alle Diskussionen über mögliche positive Wirkungen von H. pylori auf den
Menschen müssen dazu in Beziehung gesetzt werden und dürfen kein Grund für Passivität sein.“ Einen Impfstoff gegen Helicobacter pylori hält er deshalb für unerlässlich.
Noch vor nicht allzulanger Zeit galt der Magen für Lebewesen als so unwirtlich wie der Mond. Mit der kürzlichen Entdeckung, dass neben H. pylori noch eine Vielzahl weiterer Bakterien im Magen nachgewiesen
werden können (ob sie dort wirklich ein stabiles Mikrobiom bilden und sich vermehren, ist bislang unklar),
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gewinnt die auch Forschung an dem ersten bekannten Magenbakterium noch einen weiteren spannenden
Aspekt hinzu. Die Experten erwarten, dass die Zusammensetzung des neu entdeckten Magenmikrobioms
möglicherweise auch die krankmachenden Eigenschaften von H. pylori beeinflussen könnte. [8,9]
Seit 2001 überwacht das Nationale Referenzzentrum (NRZ) für Helicobacter pylori am Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene des Universitätsklinikums Freiburg Resistenzentwicklung des
Magenkeims. Mit der multizentrischen Studie ResiNet identifiziert es relevante Risikofaktoren sowie
zeitliche Trends. Ein Hauptrisikofaktor für Resistenzen sind vorherige Antibiotikabehandlungen.
Die Primärresistenzraten von H. pylori liegen zurzeit zwischen 7 % (Clarithromycin) und 31 % (Metronidazol). Bereits nach einer erfolglosen Therapie stiegen die Resistenzraten deutlich, nach zwei Anläufen
liegen sie bei bis zu 80 %. Parallel dazu stiegen die Doppel- und Dreifachresistenzen stark an.
Zwischen 2006 und 2011 ist ein signifikanter Anstieg sowohl der Chinolon-Resistenz (21 % auf 29 %) als
auch gegen die Dreifach-Therapie mit Metronidazol/ Clarithromycin/Amoxicillin (13 % auf 19 %) messbar.
Quelle: Epidemiologisches Bulletin 3/2013 des Robert-Koch-Instituts. www.rki.de/DE/Content/Infekt/
EpidBull/Archiv/2013/Ausgaben/03_13.pdf
Zitate und weiterführende Literatur:
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