Thomas Hawranek - Arzneimittelunverträglichkeit

PRAKTISCHE
ASPEKTE BEI
ARZNEIMITTELUNVERTRÄGLICHKEIT
Thomas Hawranek
Allergieambulanz
Univ.-Klinik für Dermatologie und
Venerologie der Paracelsus PMU
Salzburg
WAS SOLLTE MAN ÜBER
MEDIKAMENTENALLERGIE WISSEN ?
• Begriffe
– Allergie - Pseudoallergie
– Soforttyp- - Spättyp-Allergie
• Gefahrensignale erkennen
– Blasen, Pusteln, Vaskulitis …
• Gefährliche Syndrome kennen
– DRESS, SJS/TEN, AGEP
• „Gefährliche“ Medikamente kennen
– Antiepileptika, Allopurinol, Sulfonamide …
• Kreuzreaktionen
EPIDEMIOLOGIE
• USA
–  jährl. 106 000 an UAW
– 2,2 Mio jährl. stat. wegen UAW
• meist Haut mitbetroffen
– leicht wahrgenommen
– innere Organe „underreported“
– ausgeprägtes maculopap. AME → LFP↑ in
20%
Häufigste Auslöser allergischer
UAW
• innerhalb der kutanen
allergischen/pseudoallergischen UAW
– Antibiotika ca. 50%
• v.a. ß-Laktame,
Sulfonamide
– NSAR ca. 20%
– ZNS-wirsame Med. ca.
10%
• v.a. Antikonvulsiva
– Kardiovaskuläre Med.
ca. 6%
• bezogen auf die
Exposition mit dem
Arzneimittel
–
–
–
–
Gold
TMP/Sulfonamid
Cephalosporine
ACE-Hemmer
RISIKOFAKTOREN
• Patientenabhängig
– Pharmakogenetik
(Metabolisierungstyp)
– Immunogenetische
Faktoren (HLA-Typ)
– Weibliches Geschlecht
– Hohes Alter
(Polymedikation)
• Arzneimittelbezogen
– Chemische Ähnlichkeit zu
bereits bestehenden
Sensibilisierungen
– Reaktivität des
Arzneimittels
– Entstehung reaktiver
Metabolite
– Applikationsart
• kutan > p.o. > i.v.
– Begleitmedikation
(pharmakologische
Interferenzen)
– Dosis (niedrig > hoch)
– Therapiedauer (kurz >
lang)
– Therapiefrequenz
(intermittierend)
• Zugrunde liegende Faktoren
– Virusinfektionen
– Lymphoproliferative
Erkrankungen
– Autoimmunerkrankungen
DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE
• Immunreaktion gegen Medikament od.
Metabolit od. (sehr selten) Zusatzstoff
– IgE, T-Zellen …
– sehr spezifisch
– abhängig von der Struktur
– gelegentlich gefährlich (fulminant)
• Kreuzreaktionen: strukturell (z.B.
Penicilline)
DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE
• oft synonym Intoleranz/Unverträglichkeit
• Keine Sensibilisierung notwendig, Symptome bei
Erstkontakt möglich
• Ähnliche Sy wie Allergie
– Urticaria, Ödeme, Anaphylaxie
(Mastzelldegranulation)
– Asthma + Polyposis nasi (erhöhte
Leukotriensynthese)
• Keine Immunreaktion gegen das Medikament, aber
Aktivierung immunologischer Effektorzellen (Mastzellen,
Basophile …)
• Kreuzreaktionen: nicht strukturell, sondern über
Wirkprinzip (z.B. NSAR)
Pseudoallergie oder Allergie?
• IgE eher bei
– Penicillinen, Cephalosporinen
– Pyrazolonen
– Quinolonen
– (rekombinanten) Proteinen
Pseudoallergie oder Allergie?
• Prostaglandinsynthesehemmer (ASS,
Diclofenac, Ibuprofen …)
• Röntgenkontrastmittel
• …..
• gelegentlich auch immunologisch
• Hauttests, Serologie, LTT negativ!
PATHOGENESE
• Hapten-Hypothese
– Med. od. deren Metaboliten zu klein für
Immunantwort → Bindung an körpereigene
Proteine
• „Danger“-Modell
– nicht „fremd“/“nicht fremd“ entscheidend
– zu Beginn der Immunreaktion
Gefahrensignale (z.B. oxidativer Zellstress)
• durch Medikament selbst
• durch z.B. glz. bestehende Infektion
SOFORTTYP-REAKTION
• Minuten bis 1 h
• anaphylaktische = anaphylaktoide
Symptomatik
• pathophysiologische Endstrecke gleich =
Symptome gleich: Urtikaria, Angioödeme,
Asthma, hypotone Kreislaufdysregulation
u.a. → potentiell gefährlich!
VERZÖGERTE REAKTION
• frühestens nach mehreren Stunden
• verschiedene pathophysiologische
Mechanismen = vielfältige klinische
Symptomatik
• z.B. IgE-Spätphasenreaktion
(anaphylaktisch), Typ II-Reaktionen
(cytotoxisch → Hämolyse), Typ IIIReaktionen (Immunkomplexe → z.B.
Vaskulitis) …
SPÄTREAKTION
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•
ab ca. 8. Tag
klassisches „maculopapulöses“ AME
pustulöses AME
bullöses AME
systemische Kontaktdermatitis
fixes AME
Antikonvulsiva-Hypersensitivitäts –
Syndrom (DRESS)
ANAMNESE
• RAST
• HAUTTESTS
– Prick
– i.c. – Test
– Epikutantest
• LTT, BRT, CAST …..
optimal nach 4 – 12 Wochen
PROVOKATIONSTEST
•
•
•
•
golden standard
hohe negative und positive Aussagekraft
Nutzen/Risiko – Abwägung
Grenzen der Provokationstestung:
– falsch +:
• vorbestehende Symptomatik (chron. rez. Urtikaria,
Erythrodermie, Inkubation von Infekten), psychische Sy,
andere AM-NW, unbekannte Ursachen
– falsch -:
• zu niedrige Dosis, zu kurze Exposition, zu kurzes
Zeitintervall, falsches Testpräparat, Fehlen von Kofaktoren
(virale Infekte, Anstrengung, UV-Licht, Begleitmedikation),
Antihistaminika/syst. Steroide/Antidepressiva
ALLGEMEINE ANAMNNESTISCHE
ANHALTSPUNKTE AUFGRUND KLINISCHER
ERFAHRUNGSWERTE
• Antibiotika > Analgetika > Antiepileptika >
Antihypertensiva
• Intervalltherapie > durchgehende Therapie
• letztverabreichtes Medikament oft
wahrscheinlicher
• bei Erstanwendung Mindest-Therapiedauer
von 5 – 7 Tagen
• Hypersensitivitätssyndrom nach 1 – 8
Wochen
• Jahrelange Einnahme schützt nicht vor
Intoleranz
• topisch > i.v. > p.o.
GEFAHRENZEICHEN BEI
SPÄTREAKTION
• Grosses Ausdehnung des Exanthems (bis
Erythrodermie)
• Induration, Blasen (u.a. Nikolski), Pusteln
• Schmerzhaftigkeit der Haut
• Schleimhautbeteiligung
• Gesichtsödem
• Lymphknotenschwellungen, Fieber,
Allgemeinsymptome (Leber, Niere, Lunge,
Pankreas …)
1. GROSSE AUSDEHNUNG
Konfluenz
2. BLASEN
SJS, TEN
• Definitionen:
– Erythema exsudativum multiforme maior
(EEMM)*
– Stevens-Johnson – Syndrom (SJS)**
– Toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN)
[alter Name: „medikamentöses Lyell-Syndrom“]
– Übergangsform SJS/TEN
*
**
infektgetriggert
Arzneimittelreaktionen
KLINIK
• Erythema exsudativum multiforme maior
– Kokarden im Hand-/Fußbereich + erosive SHVeränderungen
• Stevens-Johnson – Syndrom
– stammbetonte bzw. generalisierte, atypische
Kokarden und Maculae
• < 10%: SJS
• 10 – 30%: SJS/TEN – Übergangsform
• > 30%: TEN
DIAGNOSTIK
• klinisch
• Nikolski-Zeichen
bei TEN positiv
• golden standard:
Histologie
– subepidermale Blasenbildung mit
nekrotischen Keratinozyten
Nikolski
SJS/TEN: MEDIKAMENTE
• kurze Einnahme:
–
–
–
–
–
Aminopenicilline
Cephalosporine
Chinolone
Cotrimoxazol
Chlormezanon
• längere Einnahme:
– Carbamazepin
– Allopurinol
– NSAR vom OxicamTyp
– Phenobarbital
– Phenytoin
– Sulfonamide
– Nevirapin
3. AUSGEDEHNTE PUSTELN
AGEP
(Akute generalisierte exanthematische Pustulose)
• Dutzende, nicht follikuläre Pusteln auf einem
ausgedehnten ödematösen Erythem v.a. in
Körperfalten und Beugen
• akutes Auftreten + spontane Abheilung < 15
Tagen
• Histologie: subkorneale und/oder
intraepidermale Pusteln + perivaskuläre
Neutrophile
• Fieber > 38°C
• Neutrophilie
AGEP
(Akute generalisierte exanthematische Pustulose)
• Differentialdiagnosen
– Psoriasis pustulosa generalisata Zumbusch
• positive Psoriasisanamnese
• langsame Entwicklung
• Histologie
– Sneddon-Wilkinson – Syndrom
• größere Pusteln mit Hypopyonbildung
• langsame Entwicklung
– pustulöses DRESS, Varizellen, Furunkulose,
Follikulitis, Akne, Impetigo …..
AGEP: MEDIKAMENTE
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•
Ampicillin
Chinolone
Makrolide
Diltiazem
Chloroquin
Pristinamycin (F)
Sulfonamide
Terbinafin
4. VASKULITIS
5. ALLGEMEINSYMPTOME
HYPERSENSITIVITÄTSSYNDROM
• aromatische Antikonvulsiva
– obwohl chemisch-strukturell unterschiedlich
– Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital (auch bzgl.
gen. mac.-pap. AME 40 – 58% Kreuzreaktivität)
• Häufigkeit 1:1000 – 1:10000 Behandlungen
• ca. 1 – 8 Wo nach Beginn der Einnahme:
– Fieber, Lkn, Organbeteiligung (Hepatitis, Nephritis,
Pneumonitis), Eosinophilie, Agranulocytose, Anämie
• = DRESS („drug related eosinophilia with
systemic symptoms“)
– schließt auch andere Med. ein (v.a. Sulfonamide)
SCHWERE, VERZÖGERT AUFTRETENDE
MEDIKAMENTEN ALLERGISCHE NW
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DRESS
SJS
TEN
AGEP (acute generalized exanthematous
pustulosis)
Hepatitis
Interstitielle Nephritis
Interstitielle Lungenerkrankung
Pankreatitis …..
10%
6%
45%
5%
?
?
?
?
GEFAHRENZEICHEN LABOR
• AKUTREAKTION
– Tryptase im Serum
(bis zu 6-12 Stunden
nach Ereignis)
– ev. später noch z.A.
einer Mastocytose
• SPÄTREAKTION
– Diff.BB mit Frage
Eosinophilie?
– GOT, GPT, GT, AP
wegen ?
Leberbeteiligung
(prognostisch wichtig)
– (CRP↑, Kreatinin)
Bei Spätreaktionen sind oft Laboruntersuchungen notwendig
um den Schweregrad zu erfassen !!
PROBLEM PENICILLINALLERGIE
• 8-15% der Patienten berichten
Penicillinallergie
• bei 1/3 lässt sich in Hauttest (früher) oder
Provokation verifizieren (Amoxicillin >
Ampicillin > Penicillin G)
• Nachteil: oft Ausweichpräparate schlechter
wirksam mit höherer NW-Rate und
höheren Kosten
PROBLEM PENICILLINALLERGIE
• Spätreaktionen gegen Aminopenicilline
(Amoxicillin, Ampicillin)
– großteils seiten- (= amino-) ketten –
spezifische Sensibilisierung → können (nach
Sicherung in Exposition) NichtAminopenicilline wie Penicillin G und V
erhalten
PROBLEM PENICILLINALLERGIE
• Kreuzreaktionen zwischen frühen Cephalosporinen und
Penicillinen
– alte Arbeiten (60er – 70er): bis zu ca. 10%
• ev. Verunreinigungen mit Penicillinen
• nicht berücksichtigt: 3faches Risiko eines
Penicillinallergikers, gegen jegliches Med. zu
reagieren
• ungenauer Gebrauch des Terminus „allergic
reaction“
– Cave unkontrollierte Gabe von Cephalosporinen bei
bekannter Penicillinallergie (letale Fälle beschrieben)
– Carbapeneme: Kreuzreaktionen mit Penicillinen
möglich, mit Cephalosporinen nicht bekannt