PRAKTISCHE ASPEKTE BEI ARZNEIMITTELUNVERTRÄGLICHKEIT Thomas Hawranek Allergieambulanz Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie der Paracelsus PMU Salzburg WAS SOLLTE MAN ÜBER MEDIKAMENTENALLERGIE WISSEN ? • Begriffe – Allergie - Pseudoallergie – Soforttyp- - Spättyp-Allergie • Gefahrensignale erkennen – Blasen, Pusteln, Vaskulitis … • Gefährliche Syndrome kennen – DRESS, SJS/TEN, AGEP • „Gefährliche“ Medikamente kennen – Antiepileptika, Allopurinol, Sulfonamide … • Kreuzreaktionen EPIDEMIOLOGIE • USA – jährl. 106 000 an UAW – 2,2 Mio jährl. stat. wegen UAW • meist Haut mitbetroffen – leicht wahrgenommen – innere Organe „underreported“ – ausgeprägtes maculopap. AME → LFP↑ in 20% Häufigste Auslöser allergischer UAW • innerhalb der kutanen allergischen/pseudoallergischen UAW – Antibiotika ca. 50% • v.a. ß-Laktame, Sulfonamide – NSAR ca. 20% – ZNS-wirsame Med. ca. 10% • v.a. Antikonvulsiva – Kardiovaskuläre Med. ca. 6% • bezogen auf die Exposition mit dem Arzneimittel – – – – Gold TMP/Sulfonamid Cephalosporine ACE-Hemmer RISIKOFAKTOREN • Patientenabhängig – Pharmakogenetik (Metabolisierungstyp) – Immunogenetische Faktoren (HLA-Typ) – Weibliches Geschlecht – Hohes Alter (Polymedikation) • Arzneimittelbezogen – Chemische Ähnlichkeit zu bereits bestehenden Sensibilisierungen – Reaktivität des Arzneimittels – Entstehung reaktiver Metabolite – Applikationsart • kutan > p.o. > i.v. – Begleitmedikation (pharmakologische Interferenzen) – Dosis (niedrig > hoch) – Therapiedauer (kurz > lang) – Therapiefrequenz (intermittierend) • Zugrunde liegende Faktoren – Virusinfektionen – Lymphoproliferative Erkrankungen – Autoimmunerkrankungen DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE • Immunreaktion gegen Medikament od. Metabolit od. (sehr selten) Zusatzstoff – IgE, T-Zellen … – sehr spezifisch – abhängig von der Struktur – gelegentlich gefährlich (fulminant) • Kreuzreaktionen: strukturell (z.B. Penicilline) DD ALLERGIE - PSEUDOALLERGIE • oft synonym Intoleranz/Unverträglichkeit • Keine Sensibilisierung notwendig, Symptome bei Erstkontakt möglich • Ähnliche Sy wie Allergie – Urticaria, Ödeme, Anaphylaxie (Mastzelldegranulation) – Asthma + Polyposis nasi (erhöhte Leukotriensynthese) • Keine Immunreaktion gegen das Medikament, aber Aktivierung immunologischer Effektorzellen (Mastzellen, Basophile …) • Kreuzreaktionen: nicht strukturell, sondern über Wirkprinzip (z.B. NSAR) Pseudoallergie oder Allergie? • IgE eher bei – Penicillinen, Cephalosporinen – Pyrazolonen – Quinolonen – (rekombinanten) Proteinen Pseudoallergie oder Allergie? • Prostaglandinsynthesehemmer (ASS, Diclofenac, Ibuprofen …) • Röntgenkontrastmittel • ….. • gelegentlich auch immunologisch • Hauttests, Serologie, LTT negativ! PATHOGENESE • Hapten-Hypothese – Med. od. deren Metaboliten zu klein für Immunantwort → Bindung an körpereigene Proteine • „Danger“-Modell – nicht „fremd“/“nicht fremd“ entscheidend – zu Beginn der Immunreaktion Gefahrensignale (z.B. oxidativer Zellstress) • durch Medikament selbst • durch z.B. glz. bestehende Infektion SOFORTTYP-REAKTION • Minuten bis 1 h • anaphylaktische = anaphylaktoide Symptomatik • pathophysiologische Endstrecke gleich = Symptome gleich: Urtikaria, Angioödeme, Asthma, hypotone Kreislaufdysregulation u.a. → potentiell gefährlich! VERZÖGERTE REAKTION • frühestens nach mehreren Stunden • verschiedene pathophysiologische Mechanismen = vielfältige klinische Symptomatik • z.B. IgE-Spätphasenreaktion (anaphylaktisch), Typ II-Reaktionen (cytotoxisch → Hämolyse), Typ IIIReaktionen (Immunkomplexe → z.B. Vaskulitis) … SPÄTREAKTION • • • • • • • ab ca. 8. Tag klassisches „maculopapulöses“ AME pustulöses AME bullöses AME systemische Kontaktdermatitis fixes AME Antikonvulsiva-Hypersensitivitäts – Syndrom (DRESS) ANAMNESE • RAST • HAUTTESTS – Prick – i.c. – Test – Epikutantest • LTT, BRT, CAST ….. optimal nach 4 – 12 Wochen PROVOKATIONSTEST • • • • golden standard hohe negative und positive Aussagekraft Nutzen/Risiko – Abwägung Grenzen der Provokationstestung: – falsch +: • vorbestehende Symptomatik (chron. rez. Urtikaria, Erythrodermie, Inkubation von Infekten), psychische Sy, andere AM-NW, unbekannte Ursachen – falsch -: • zu niedrige Dosis, zu kurze Exposition, zu kurzes Zeitintervall, falsches Testpräparat, Fehlen von Kofaktoren (virale Infekte, Anstrengung, UV-Licht, Begleitmedikation), Antihistaminika/syst. Steroide/Antidepressiva ALLGEMEINE ANAMNNESTISCHE ANHALTSPUNKTE AUFGRUND KLINISCHER ERFAHRUNGSWERTE • Antibiotika > Analgetika > Antiepileptika > Antihypertensiva • Intervalltherapie > durchgehende Therapie • letztverabreichtes Medikament oft wahrscheinlicher • bei Erstanwendung Mindest-Therapiedauer von 5 – 7 Tagen • Hypersensitivitätssyndrom nach 1 – 8 Wochen • Jahrelange Einnahme schützt nicht vor Intoleranz • topisch > i.v. > p.o. GEFAHRENZEICHEN BEI SPÄTREAKTION • Grosses Ausdehnung des Exanthems (bis Erythrodermie) • Induration, Blasen (u.a. Nikolski), Pusteln • Schmerzhaftigkeit der Haut • Schleimhautbeteiligung • Gesichtsödem • Lymphknotenschwellungen, Fieber, Allgemeinsymptome (Leber, Niere, Lunge, Pankreas …) 1. GROSSE AUSDEHNUNG Konfluenz 2. BLASEN SJS, TEN • Definitionen: – Erythema exsudativum multiforme maior (EEMM)* – Stevens-Johnson – Syndrom (SJS)** – Toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) [alter Name: „medikamentöses Lyell-Syndrom“] – Übergangsform SJS/TEN * ** infektgetriggert Arzneimittelreaktionen KLINIK • Erythema exsudativum multiforme maior – Kokarden im Hand-/Fußbereich + erosive SHVeränderungen • Stevens-Johnson – Syndrom – stammbetonte bzw. generalisierte, atypische Kokarden und Maculae • < 10%: SJS • 10 – 30%: SJS/TEN – Übergangsform • > 30%: TEN DIAGNOSTIK • klinisch • Nikolski-Zeichen bei TEN positiv • golden standard: Histologie – subepidermale Blasenbildung mit nekrotischen Keratinozyten Nikolski SJS/TEN: MEDIKAMENTE • kurze Einnahme: – – – – – Aminopenicilline Cephalosporine Chinolone Cotrimoxazol Chlormezanon • längere Einnahme: – Carbamazepin – Allopurinol – NSAR vom OxicamTyp – Phenobarbital – Phenytoin – Sulfonamide – Nevirapin 3. AUSGEDEHNTE PUSTELN AGEP (Akute generalisierte exanthematische Pustulose) • Dutzende, nicht follikuläre Pusteln auf einem ausgedehnten ödematösen Erythem v.a. in Körperfalten und Beugen • akutes Auftreten + spontane Abheilung < 15 Tagen • Histologie: subkorneale und/oder intraepidermale Pusteln + perivaskuläre Neutrophile • Fieber > 38°C • Neutrophilie AGEP (Akute generalisierte exanthematische Pustulose) • Differentialdiagnosen – Psoriasis pustulosa generalisata Zumbusch • positive Psoriasisanamnese • langsame Entwicklung • Histologie – Sneddon-Wilkinson – Syndrom • größere Pusteln mit Hypopyonbildung • langsame Entwicklung – pustulöses DRESS, Varizellen, Furunkulose, Follikulitis, Akne, Impetigo ….. AGEP: MEDIKAMENTE • • • • • • • • Ampicillin Chinolone Makrolide Diltiazem Chloroquin Pristinamycin (F) Sulfonamide Terbinafin 4. VASKULITIS 5. ALLGEMEINSYMPTOME HYPERSENSITIVITÄTSSYNDROM • aromatische Antikonvulsiva – obwohl chemisch-strukturell unterschiedlich – Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital (auch bzgl. gen. mac.-pap. AME 40 – 58% Kreuzreaktivität) • Häufigkeit 1:1000 – 1:10000 Behandlungen • ca. 1 – 8 Wo nach Beginn der Einnahme: – Fieber, Lkn, Organbeteiligung (Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis), Eosinophilie, Agranulocytose, Anämie • = DRESS („drug related eosinophilia with systemic symptoms“) – schließt auch andere Med. ein (v.a. Sulfonamide) SCHWERE, VERZÖGERT AUFTRETENDE MEDIKAMENTEN ALLERGISCHE NW • • • • • • • • DRESS SJS TEN AGEP (acute generalized exanthematous pustulosis) Hepatitis Interstitielle Nephritis Interstitielle Lungenerkrankung Pankreatitis ….. 10% 6% 45% 5% ? ? ? ? GEFAHRENZEICHEN LABOR • AKUTREAKTION – Tryptase im Serum (bis zu 6-12 Stunden nach Ereignis) – ev. später noch z.A. einer Mastocytose • SPÄTREAKTION – Diff.BB mit Frage Eosinophilie? – GOT, GPT, GT, AP wegen ? Leberbeteiligung (prognostisch wichtig) – (CRP↑, Kreatinin) Bei Spätreaktionen sind oft Laboruntersuchungen notwendig um den Schweregrad zu erfassen !! PROBLEM PENICILLINALLERGIE • 8-15% der Patienten berichten Penicillinallergie • bei 1/3 lässt sich in Hauttest (früher) oder Provokation verifizieren (Amoxicillin > Ampicillin > Penicillin G) • Nachteil: oft Ausweichpräparate schlechter wirksam mit höherer NW-Rate und höheren Kosten PROBLEM PENICILLINALLERGIE • Spätreaktionen gegen Aminopenicilline (Amoxicillin, Ampicillin) – großteils seiten- (= amino-) ketten – spezifische Sensibilisierung → können (nach Sicherung in Exposition) NichtAminopenicilline wie Penicillin G und V erhalten PROBLEM PENICILLINALLERGIE • Kreuzreaktionen zwischen frühen Cephalosporinen und Penicillinen – alte Arbeiten (60er – 70er): bis zu ca. 10% • ev. Verunreinigungen mit Penicillinen • nicht berücksichtigt: 3faches Risiko eines Penicillinallergikers, gegen jegliches Med. zu reagieren • ungenauer Gebrauch des Terminus „allergic reaction“ – Cave unkontrollierte Gabe von Cephalosporinen bei bekannter Penicillinallergie (letale Fälle beschrieben) – Carbapeneme: Kreuzreaktionen mit Penicillinen möglich, mit Cephalosporinen nicht bekannt