pJIA - Roche

RoACTEMRA zur Behandlung
der polyartikulären juvenilen
idiopathischen Arthritis (pJIA)
Wichtige Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit,
um Ärzte und medizinisches Fachpersonal bei der Beurteilung des Nutzens
und der Risiken einer Therapie mit RoACTEMRA bei Patienten mit polyartikulärer
juveniler idiopathischer Arthritis zu unterstützen.
Indikationen und Anwendung
RoACTEMRA ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung von Patienten im Alter
von 2 Jahren und älter mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) (Rheumafaktorpositiv oder -negativ und erweiterte Oligoarthritis) angezeigt, die nur unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit MTX angesprochen haben. RoACTEMRA kann als Monotherapie
verabreicht werden, falls eine Methotrexat-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Fortsetzung der
Therapie mit Methotrexat unangemessen erscheint.
Die Wirksamkeit von RoACTEMRA zur Behandlung der aktiven pJIA wurde in einer dreiteiligen
Studie untersucht. Teil I bestand aus einer 16-wöchigen, aktiven Einleitungsphase der Behandlung mit RoACTEMRA, gefolgt von Teil II, einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden,
placebokontrollierten Absetzphase, gefolgt von Teil III, einer 64-wöchigen, offenen Phase.
Information zur Patientenberatung und Laborüberwachung
– rote oder geschwollene Hautblasen, Hautrisse oder Wunden
– sehr starke Müdigkeit oder Abgeschlagenheit
• Überempfindlichkeitsreaktionen:
Informieren Sie die Patienten und die Eltern/gesetzlichen Vertreter von Patienten mit pJIA,
dass schwerwiegende allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie unter Anwendung von
RoACTEMRA berichtet wurden. Bei Patienten, bei denen während einer vorherigen Behandlung mit RoACTEMRA allergische Reaktionen auftraten, können diese Reaktionen schwerer und
eventuell tödlich ausfallen. Die meisten allergischen Reaktionen treten während der Infusion
oder innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe von RoACTEMRA auf, sie können jedoch jederzeit auftreten. Eine tödlich verlaufene anaphylaktische Reaktion während der Behandlung mit
RoACTEMRA wurde nach der Markteinführung berichtet.
Die Patienten und die Eltern/gesetzlichen Vertreter von Patienten mit pJIA sollten vor Beginn
der Behandlung über die potenziellen Risiken und Nutzen von RoACTEMRA aufgeklärt werden.
Weisen Sie den Patienten und dessen Eltern/gesetzliche Vertreter an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn er Anzeichen oder Symptome bemerkt, die auf eine systemische allergische
Reaktion hinweisen, um eine schnelle Beurteilung und geeignete Behandlung sicherzustellen.
Anzeichen und Symptome einer systemischen allergischen Reaktion können beinhalten:
Potenzielle Risiken, die mit einer Behandlung mit RoACTEMRA einhergehen
– Hautausschlag, Juckreiz oder Quaddeln
Information zur Patientenberatung
• Infektionen:
Bei Patienten, die immunsuppressive Wirkstoffe wie RoACTEMRA erhalten, wurden schwerwiegende und manchmal tödliche Infektionen berichtet. Informieren Sie die Patienten und die Eltern/
gesetzlichen Vertreter von Patienten mit pJIA darüber, dass RoACTEMRA die Widerstandsfähigkeit des Patienten gegen Infektionen verringern kann.
Weisen Sie den Patienten und dessen Eltern/gesetzliche Vertreter an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn bei ihm Anzeichen oder Symptome einer Infektion auftreten, um eine rasche Abklärung und angemessene Behandlung sicherzustellen. Anzeichen und Symptome einer Infektion
können beinhalten:
– Fieber
– anhaltenden Husten
– Gewichtsverlust
– Halsschmerzen
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– Atemgeräusche
– Kurzatmigkeit oder Schwierigkeiten beim Atmen
– Schwellung der Lippen, Zunge oder des Gesichts
– Brustschmerzen
– Benommenheit oder Ohnmacht
– starke Bauchschmerzen oder Erbrechen
– niedriger Blutdruck
Überwachen Sie den Patienten/die Patientin sorgfältig auf jegliche Anzeichen und Symptome
einer Überempfindlichkeitsreaktion, insbesondere einer Anaphylaxie. Wenn es zu einer anaphylaktischen Reaktion oder einer anderen Überempfindlichkeitsreaktion kommt, muss die Verabreichung von RoACTEMRA sofort abgebrochen werden und eine angemessene Behandlung
eingeleitet werden.
• Impfungen:
Informieren Sie die Patienten und die Eltern/gesetzlichen Vertreter von Patienten mit pJIA darüber, dass Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe nicht während einer Behandlung mit RoACTEMRA verabreicht werden sollten. Die Patienten sollten alle gemäß den aktuellen
Impfempfehlungen notwendigen Impfungen erhalten, bevor eine Behandlung mit RoACTEMRA
begonnen wird. Der Zeitraum zwischen der Impfung mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der
Behandlung mit RoACTEMRA sollte entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen in Bezug auf
Immunsuppressiva gewählt werden.
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• Fragen Sie den Patienten/die Patientin oder die Eltern/gesetzlichen Vertreter von Patienten mit pJIA vor der Anwendung von RoACTEMRA, ob er/sie
– eine Infektion hat, wegen einer Infektion behandelt wird oder wiederkehrende Infektionen in
der Anamnese hat
– Anzeichen einer Infektion, wie Fieber, Husten oder Kopfschmerzen oder ein Gefühl des Unwohlseins hat
– Herpes zoster oder eine andere Hautinfektion mit offenen Wunden hat
– eine allergische Reaktion gegen vorherige Arzneimittel, einschließlich RoACTEMRA, hatte
– eine Frau im gebärfähigen Alter ist, die schwanger oder sexuell aktiv sein könnte. Frauen im
gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und während 3 Monaten danach eine
wirksame Kontrazeption betreiben. RoACTEMRA sollte nicht während der Schwangerschaft
angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich
– Diabetes mellitus oder andere Grunderkrankungen hat, die ihn oder sie für eine Infektion
prädisponieren können
– Tuberkulose (TB) hat oder engen Kontakt mit jemandem hatte, der an TB leidet
Wie auch für andere Therapien mit Biologika empfohlen wird, müssen Patienten mit pJIA
vor Beginn der Behandlung mit RoACTEMRA auf eine latente Tuberkulose (TB) untersucht
werden. Patienten mit latenter TB-Infektion sollten mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden, bevor eine Behandlung mit RoACTEMRA eingeleitet wird.
–
andere Biologika zur Behandlung der pJIA anwendet, oder Atorvastatin, Calciumkanal­
blocker, Theophyllin, Antikoagulanzien (z. B. Phenprocoumon oder Warfarin), Phenytoin, Ciclosporin oder Benzodiazepine erhält
Laborüberwachung
Die Alaninaminotransferase (ALAT)- und Aspartataminotransferase (ASAT)-Werte und neutrophile
Granulozyten und Thrombozyten müssen zum Zeitpunkt der zweiten Infusion und danach gemäß
guter klinischer Praxis kontrolliert werden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Laborwerte).
Lipidwerte müssen 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung mit RoACTEMRA kontrolliert
werden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Laborwerte).
Klinisches Ansprechen
Potenzieller Nutzen einer Behandlung mit RoACTEMRA
In der CHERISH-Studie kam es bei 48,1 % (39/81) der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, im Vergleich zu 25,6 % (21/82) der mit RoACTEMRA behandelten Patienten zu einem JIA
ACR-30-Flare in Woche 40 im Vergleich zu Woche 16 (primärer Endpunkt). Diese Anteile waren
statistisch signifikant unterschiedlich (p = 0,0024).
Der Prozentsatz der Patienten, die ein JIA ACR-30-/50-/70-Ansprechen hatten, ist in unten stehender Tabelle dargestellt.
CHERISH:
JIA ACR-Ansprechraten in Woche 40 im Vergleich zu Baseline (% Patienten)
– eine virale Hepatitis oder eine andere Lebererkrankung hat oder hatte
– intestinale Geschwüre oder Divertikulitis hatte
– vor kurzem eine Impfung erhalten hat oder eine Impfung benötigt
– Krebs oder kardiovaskuläre Risikofaktoren, wie erhöhten Blutdruck, erhöhte Cholesterin­
werte, oder eine mäßige bis schwere Nierenfunktionsstörung hat.
Ansprechrate
RoACTEMRA (n = 82)
Placebo (n = 81)
JIA ACR-30
74,4 %*
54,3 %
JIA ACR-50
73,2 %*
51,9 %
JIA ACR-70
64,6%*
42,0 %
* p < 0,01, RoACTEMRA vs. Placebo
Die Anzahl aktiver Gelenke war im Vergleich zu Baseline bei Patienten, die RoACTEMRA erhielten, im Vergleich zu Placebo signifikant verringert (p = 0,0435), genauso wie die durch den Arzt
beurteilte Krankheitsaktivität (p = 0,0031).
Die bereinigte mittlere Veränderung des Schmerzempfindens auf der visuellen Analogskala (VAS)
war nach 40-wöchiger Behandlung mit RoACTEMRA auf einer Skala von 0 – 100 mm um 32,4 mm
verringert, im Vergleich zu einer Verringerung um 22,3 mm bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Diese Verringerung des Schmerzes unter Behandlung mit RoACTEMRA im Vergleich
zu Placebo war von hoher statistischer Signifikanz (p = 0,0076).
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Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Infektionen
Bei Patienten, die immunsuppressive Wirkstoffe wie RoACTEMRA erhalten, wurden schwerwiegende und manchmal tödliche Infektionen berichtet. Eine Behandlung mit RoACTEMRA darf
bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht begonnen werden. Falls bei einem Patienten eine
schwerwiegende Infektion auftritt, muss die Anwendung von RoACTEMRA unterbrochen werden, bis diese Infektion unter Kontrolle gebracht wurde. Bei Patienten mit wiederkehrenden oder
chronischen Infektionen oder Grunderkrankungen (z. B. Divertikulitis, Diabetes und interstitieller
Lungenerkrankung) in der Anamnese, die diese Patienten für Infektionen anfällig machen, sollte
der Arzt bei der Erwägung einer Anwendung von RoACTEMRA Vorsicht walten lassen.
Bei Patienten, die aufgrund einer aktiven pJIA eine Therapie mit Biologika erhalten, wird besondere Aufmerksamkeit in Bezug auf ein frühzeitiges Erkennen schwerwiegender Infektionen
empfohlen, da Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung aufgrund der Unterdrückung
der Akut-Phase-Reaktion abgeschwächt sein können. Die Wirkung von RoACTEMRA auf das
C-reaktive Protein (CRP), auf neutrophile Granulozyten und auf Anzeichen und Symptome einer
Infektion sollte berücksichtigt werden, wenn ein Patient auf eine mögliche Infektion untersucht
wird. Patienten (darunter auch kleine Kinder mit pJIA, die möglicherweise ihre Symptome nicht
so gut mitteilen können) und Eltern/gesetzliche Vertreter von Patienten mit pJIA, müssen darüber
informiert werden, dass sie ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal umgehend kontaktieren müssen, falls Symptome auftreten, die mit einer Infektion in Verbindung gebracht werden
können, um eine rasche Abklärung und angemessene Behandlung sicherzustellen.
Tuberkulose
Wie auch für andere Therapien mit Biologika empfohlen wird, müssen Patienten mit pJIA vor
Beginn der Behandlung mit RoACTEMRA auf eine latente Tuberkulose (TB) untersucht werden.
Patienten mit latenter TB sollten mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt
werden, bevor eine Behandlung mit RoACTEMRA eingeleitet wird. Verschreibende Ärzte sollten insbesondere bei schwerkranken und immunsupprimierten Patienten daran denken, dass
beim Tuberkulin-Hauttest und dem Tuberkulose-Interferon-gamma-Bluttest das Risiko falschnegativer Ergebnisse besteht.
Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat einzuholen, falls während oder nach einer
Behandlung mit RoACTEMRA Anzeichen/Symptome (z. B. anhaltender Husten, Auszehrung/
Gewichtsverlust, leichtes Fieber) auftreten, die auf eine Infektion mit Tuberkulose hindeuten.
Virale Reaktivierung
Unter immunsupprimierenden, biologischen Therapien wurde über virale Reaktivierung (z. B.
Hepatitis-B-Virus) berichtet. Patienten, die positiv auf Hepatitis getestet wurden, wurden von den
klinischen Prüfungen mit RoACTEMRA ausgeschlossen.
Komplikationen einer Divertikulitis
Bei Patienten mit intestinalen Ulzerationen oder Divertikulitis in der Anamnese sollte RoACTEMRA
mit Vorsicht angewendet werden. Patienten, die sich mit Symptomen vorstellen, die potenziell
mit der Komplikation einer Divertikulitis in Verbindung gebracht werden können, wie abdominale
Schmerzen, Blutungen und/oder ungeklärte Veränderungen der Stuhlgewohnheiten mit Fieber,
sollten umgehend untersucht werden, um eine Divertikulitis, die mit einer gastrointestinalen Perforation verbunden sein könnte, frühzeitig zu diagnostizieren.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in Zusammenhang mit der Infusion
von RoACTEMRA beobachtet. Diese Reaktionen können bei Patienten, die während vorangegangener Infusionen Überempfindlichkeitsreaktionen hatten, schwerer und potenziell tödlich
verlaufen, auch wenn sie eine medikamentöse Vorbehandlung mit Corticosteroiden und Antihistaminika erhielten. Geeignete Mittel zur Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion müssen während der Behandlung mit RoACTEMRA zum sofortigen Gebrauch bereitstehen. Wenn
eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeits­re­aktion/
schwerwiegende infusionsbedingte Reaktion auftritt, muss die Anwendung von RoACTEMRA
sofort abgebrochen und die Behandlung mit RoACTEMRA dauerhaft beendet werden. Eine tödlich verlaufene anaphylaktische Reaktion während der Behandlung mit RoACTEMRA wurde nach
der Markteinführung berichtet.
Aktive Lebererkrankungen und Leberfunktionsstörungen
Die Behandlung mit RoACTEMRA, vor allem in Verbindung mit Methotrexat, kann mit einer Erhöhung der Lebertransaminasen verbunden sein. Daher sollte man bei der Erwägung, einen Patienten/eine Patientin mit aktiver Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörungen zu behandeln,
Vorsicht walten lassen.
Laborwerte
• Neutrophile Granulozyten
Nach Behandlung mit RoACTEMRA 8 mg/kg und/oder 10 mg/kg kam es zu einem Rückgang der
Anzahl neutrophiler Granulozyten. Patienten, die zuvor mit einem TNF-Inhibitor behandelt wurden, können ein erhöhtes Neutropenierisiko haben.
Bei Patienten, die noch nicht mit RoACTEMRA behandelt wurden und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 2 x 109/l haben, wird ein Beginn der Behandlung nicht empfohlen. Bei
Patienten, die eine ANC von < 0,5 x 109/l entwickeln, wird eine Weiterbehandlung nicht empfohlen.
Eine schwere Neutropenie kann mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen verbunden sein. Bei neutropenischen Patienten wurden Infektionen berichtet.
Neutrophile Granulozyten müssen zum Zeitpunkt der zweiten Infusion
und danach gemäß guter klinischer Praxis kontrolliert werden.
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Niedrige absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC)
Niedrige Thrombozytenzahl
Laborwert (Zellen x 109/l)
Vorgehen
Laborwert (Zellen x 103/Mikroliter)
Vorgehen
ANC > 1
Dosis von RoACTEMRA beibehalten
50 bis 100
ANC 0,5 bis 1
Unterbrechung der Anwendung von RoACTEMRA
Wenn die ANC auf > 1 x 109/l ansteigt, Wiederaufnahme
den Anwendung von RoACTEMRA
ANC < 0,5
Absetzen von RoACTEMRA
Die Entscheidung, RoACTEMRA bei Patienten mit abnormalen Laborwerten abzusetzen, sollte auf der Grundlage
einer medizinischen Untersuchung jedes einzelnen Patienten erfolgen.
Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten
MTX, falls angemessen
Unterbrechung der Anwendung von RoACTEMRA
Wenn die Thrombozytenanzahl auf > 100 x 103/
Mikroliter ansteigt, Wiederaufnahme der Anwendung von RoACTEMRA
< 50
Absetzen von RoACTEMRA
Die Entscheidung, RoACTEMRA aufgrund abnormaler Laborwerte abzusetzen, sollte auf der
Grundlage einer medizinischen Untersuchung jedes einzelnen Patienten erfolgen.
• Thrombozyten
Nach Behandlung mit RoACTEMRA 8 mg/kg und/oder 10 mg/kg kam es zu einem Abfall der
Thrombozytenanzahl.
Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenanzahl (d. h. Thrombozytenanzahl von unter 100 x 103/
Mikroliter) sollte man vor Beginn einer Behandlung mit RoACTEMRA Vorsicht walten lassen. Bei
Patienten, die eine Thrombozytenanzahl von < 50 x 103/Mikroliter entwickeln, wird eine Weiter­
behandlung nicht empfohlen.
Thrombozyten müssen zum Zeitpunkt der zweiten Infusion und danach gemäß guter klinischer
Praxis kontrolliert werden.
• Lebertransaminasen
In klinischen Prüfungen wurden bei der Behandlung mit RoACTEMRA häufig vorübergehende
oder intermittierende, leichte bis mäßige Erhöhungen der Lebertransaminasen, ohne die Entwicklung einer Leberschädigung, beobachtet. Wenn RoACTEMRA zusammen mit potenziell
hepatotoxischen Arzneimitteln (z. B. MTX) verabreicht wurde, wurde ein häufigeres Auftreten dieser Erhöhungen beobachtet. Wenn klinisch indiziert, sollten weitere Leberfunktionstests, einschließlich der Bilirubin-Bestimmung, erwogen werden.
Bei Patienten mit einer Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALAT) oder Aspartataminotransferase (ASAT) auf das > 1,5-Fache des oberen Normalwerts (> 1,5 x ULN = Upper Limit of Normal)
ist bei einer Behandlung mit RoACTEMRA Vorsicht geboten. Bei Patienten mit ALAT oder ASAT
> 5 x ULN vor Behandlungsbeginn wird eine Behandlung nicht empfohlen.
Die ALAT- und ASAT-Werte müssen zum Zeitpunkt der zweiten Infusion und danach gemäß guter
klinischer Praxis kontrolliert werden. Bei einer ALAT- oder ASAT-Erhöhung auf > 3 bis 5 x ULN
sollte die Behandlung mit RoACTEMRA unterbrochen werden.
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Neurologische Störungen
Leberenzymabweichungen
Laborwert
Vorgehen
> 1 bis 3 x ULN
Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten
MTX, falls angemessen
Im Falle anhaltender Erhöhungen innerhalb dieser
Bandbreite Unterbrechung von RoACTEMRA, bis
ALAT/ASAT sich normalisiert haben.
> 3 bis 5 x ULN
Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten
MTX, falls angemessen
Unterbrechung der Anwendung von RoACTEMRA
bis < 3 x ULN und Befolgen der oben stehenden
Empfehlungen für Werte > 1 bis 3 x ULN
> 5 x ULN
Absetzen von RoACTEMRA
Die Entscheidung, RoACTEMRA aufgrund abnormaler Laborwerte abzusetzen, sollte auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung jedes einzelnen Patienten erfolgen.
• Lipide
Erhöhungen der Lipidwerte, wie z. B. Gesamtcholesterin, Low-Density Lipoprotein (LDL), HighDensity Lipoprotein (HDL) und Triglyceride, wurden bei Patienten, die mit RoACTEMRA behandelt wurden, beobachtet.
Ärzte müssen aufmerksam auf Symptome achten, die möglicherweise auf den Beginn einer demyelinisierenden Erkrankung des zentralen Nervensystems hindeuten könnten. Das Risikopotenzial für das Auftreten einer Demyelinisierung des zentralen Nervensystems durch RoACTEMRA
ist bislang unbekannt.
Maligne Erkrankungen
Immunmodulierende Arzneimittel können das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen.
Impfungen
Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit RoACTEMRA
verabreicht werden, da die klinische Sicherheit noch nicht nachgewiesen wurde. Es wird empfohlen, dass Patienten mit pJIA alle gemäß den aktuellen Impfempfehlungen notwendigen Impfungen
erhalten, bevor eine Behandlung mit RoACTEMRA begonnen wird. Der Zeitraum zwischen der
Impfung mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Behandlung mit RoACTEMRA sollte entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen in Bezug auf Immunsuppressiva gewählt werden.
Kardiovaskuläres Risiko
Bei Patienten mit pJIA sollten Risikofaktoren (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie) im Rahmen der
üblichen Therapiestandards überwacht und behandelt werden.
Kombination mit TNF-Inhibitoren
RoACTEMRA wurde nicht in Kombination mit TNF-Inhibitoren oder anderen biologischen Therapien bei Patienten mit pJIA untersucht. Die Anwendung von RoACTEMRA zusammen mit anderen
biologischen Wirkstoffen wird nicht empfohlen.
4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung mit RoACTEMRA muss eine Bewertung der Lipidwerte erfolgen. Die Patienten sollten gemäß lokaler Therapieleitlinien für Hyperlipidämien behandelt
werden.
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Nebenwirkungen
Im Allgemeinen waren die Nebenwirkungen bei Patienten mit pJIA vergleichbar mit denen, die bei
Patienten mit RA beobachtet wurden.
Infektionen
Bezogen auf eine Exposition von 184,4 Patientenjahren unter Behandlung mit RoACTEMRA zur
Therapie von pJIA, lag die Infektionsrate bei 163,7 pro 100 Patientenjahre. Die Rate schwerwiegender Infektionen war bei Patienten mit einem Körpergewicht von < 30 kg, die mit 10 mg/kg
RoACTEMRA (12,2 pro 100 Patientenjahre) im Vergleich zu Patienten mit einem Körpergewicht
von ≥ 30 kg, die mit 8 mg/kg RoACTEMRA behandelt wurden (4,0 pro 100 Patientenjahre) numerisch höher.
Infusionsreaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen werden definiert als Ereignisse, die während oder innerhalb von 24
Stunden nach einer Infusion auftreten. Bezogen auf eine Exposition von 184,4 Patientenjahren
unter Behandlung mit RoACTEMRA zur Therapie von pJIA, kam es bei 11 Patienten (5,9 %) zu
infusionsbedingten Reaktionen während der Infusion und bei 38 Patienten (20,2 %) zu einer Reaktion innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion. Die häufigsten Nebenwirkungen während
der Infusion waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Hypotonie und die innerhalb von 24 Stunden
nach der Infusion waren Schwindel und Hypotonie. Insgesamt waren die Nebenwirkungen, die
während oder bis zu 24 Stunden nach der Infusion beobachtet wurden, vergleichbar zu denen,
die bei rheumatoider Arthritis (RA) und systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA) auftraten. Während des klinischen Programms wurden keine klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet.
Neutrophile Granulozyten
Während routinemäßiger Laboruntersuchungen wurde, bezogen auf eine Exposition von 184,4
Patientenjahren unter Behandlung mit RoACTEMRA zur Therapie von pJIA, bei 3,7 % der Patienten eine Verringerung der neutrophilen Granulozyten auf unter 1 x 109/l beobachtet. Es
gab keinen klaren Zusammenhang zwischen der Abnahme der neutrophilen Granulozyten auf
unter 1 x 109/l und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen.
Thrombozyten
Während routinemäßiger Laboruntersuchungen wurde, bezogen auf eine Exposition von 184,4
Patientenjahren unter Behandlung mit RoACTEMRA zur Therapie von pJIA, bei 1 % der Patienten ein Abfall der Thrombozytenzahl auf ≤ 50 x 103/Mikroliter beobachtet, ohne dass damit in
Zusammenhang stehende Blutungen auftraten.
Erhöhung der Lebertransaminasen
Während routinemäßiger Laboruntersuchungen wurde, bezogen auf eine Exposition von 184,4
Patientenjahren unter Behandlung mit RoACTEMRA zur Therapie von pJIA, bei 3,7 % der Patienten Erhöhungen der ALAT und bei < 1 % der Patienten Erhöhungen der ASAT auf ≥ 3 x ULN
beobachtet.
Lipidwerte
Während routinemäßiger Laboruntersuchungen lag, bezogen auf eine Exposition von 184,4 Patientenjahren unter Behandlung mit RoACTEMRA zur Therapie von pJIA, der höchste CholesterinWert nach Baseline bei einem Patienten (0,5 %) zwischen > 1,5 x ULN und 2 x ULN und der LDLWert bei einem Patienten (0,5 %) zwischen > 1,5 x ULN und 2 x ULN.
Immunogenität
Ein Patient in der Gruppe 10 mg / kg < 30 kg entwickelte positive Antikörper gegen RoACTEMRA,
ohne dass es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion kam, und beendete die Studie daraufhin.
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Arzneimittelwechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 10 mg/kg RoACTEMRA und von 10 bis
25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.
Zur Anwendung von RoACTEMRA mit TNF-Antagonisten oder anderen biologischen Therapien
bei Patienten mit pJIA liegen keine Erfahrungen vor. RoACTEMRA wird nicht zur gleichzeitigen
Anwendung mit anderen Biologika empfohlen.
Interaktionen mit CYP450-Substraten
Die Bildung der hepatischen CYP450-Enzyme wird durch Zytokine, wie IL-6, das die chronische
Entzündung stimuliert, unterdrückt. Daher ist zu erwarten, dass die Bildung von CYP450-Enzymen normalisiert wird, wenn eine wirksame Behandlung zur Zytokinhemmung, wie RoACTEMRA,
eingeleitet wird.
In-vitro-Studien mit kultivierten menschlichen Hepatozyten zeigten, dass IL-6 einen Rückgang
der CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Enzyme bewirkte. RoACTEMRA normalisiert
die Expression dieser Enzyme.
Wenn eine Therapie mit RoACTEMRA begonnen oder beendet wird, sollten Patienten, die Arzneimittel einnehmen, für welche die Dosis individuell angepasst wird und die durch CYP450,
CYP3A4, CYP1A2 oder CYP2C9 metabolisiert werden (z. B. Atorvastatin, Calciumkanalblocker,
Theophyllin, Antikoagulanzien (z. B. Phenprocoumon oder Warfarin), Phenytoin, Ciclosporin oder
Benzodiazepine), überwacht werden, da Dosiserhöhungen erforderlich sein könnten, um die therapeutische Wirkung zu erhalten. Aufgrund seiner relativ langen Eliminationshalbwertszeit (t1/2)
kann die Wirkung von RoACTEMRA auf die CYP450-Enzymaktivität mehrere Wochen nach dem
Ende der Therapie persistieren.
Anwendung bei speziellen Patientengruppen
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von RoACTEMRA wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von RoACTEMRA bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ro­
ACTEMRA wurde bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Bei diesen Patienten muss die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.
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Leberfunktionsstörungen
RoACTEMRA wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es kann daher
keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Verwendung von RoACTEMRA bei Schwangeren vor.
Eine tierexperimentelle Studie hat bei einer hohen Dosierung ein erhöhtes Risiko für Spontanaborte/embryonal-fetalen Tod gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung (und während 3 Monaten danach) eine wirksame Kontrazeption betreiben.
RoACTEMRA sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies
ist unbedingt erforderlich.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob RoACTEMRA beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von RoACTEMRA in die Milch wurde in Tierstudien nicht untersucht. Die Entscheidung weiterzustillen oder abzustillen und die Behandlung mit RoACTEMRA abzubrechen oder
weiterzuführen, sollte auf der Basis des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der
Therapie mit RoACTEMRA für die Patientin getroffen werden.
Fertilität
Die nicht klinischen Daten zu RoACTEMRA geben, soweit verfügbar, keinen Hinweis auf eine
Wirkung auf die Fertilität.
Dosierung und Anwendung
Die empfohlene Dosierung beträgt bei pJIA-Patienten mit einem Mindestgewicht von 30 kg
8 mg/kg einmal alle 4 Wochen und bei Patienten, die weniger als 30 kg wiegen, 10 mg/kg einmal
alle 4 Wochen. Die Dosierung sollte bei jeder Verabreichung anhand des Körpergewichts des
Patienten berechnet werden. Eine Änderung der Dosierung sollte nur bei einer andauernden
Veränderung des Gewichts des Patienten erfolgen.
• RoACTEMRA kann (falls eine Methotrexat-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Weiterbehandlung mit Methotrexat unangemessen erscheint) als Monotherapie oder in Kombination mit
Methotrexat verabreicht werden.
• RoACTEMRA wurde nicht in Kombination mit TNF-Antagonisten oder anderen biologischen
Therapien bei Patienten mit pJIA untersucht. Die Anwendung von RoACTEMRA zusammen
mit anderen biologischen Wirkstoffen wird nicht empfohlen.
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Allgemeine Dosierungshinweise
• Bei abnormalen Laborwerten wird eine Unterbrechung der Behandlung mit RoACTEMRA
empfohlen.
• Eine Reduktion der Dosis von RoACTEMRA aufgrund abnormaler Laborwerte wurde bei Patienten mit pJIA nicht untersucht.
– Falls angemessen, sollte die Dosierung von gleichzeitig verabreichtem Methotrexat und/oder
anderer Arzneimittel modifiziert oder abgebrochen und die Anwendung von RoACTEMRA
unterbrochen werden, bis die klinische Situation untersucht wurde.
• Die Entscheidung, RoACTEMRA aufgrund abnormaler Laborwerte abzusetzen, sollte auf der
Grundlage einer medizinischen Untersuchung des einzelnen Patienten erfolgen.
Allgemeine Hinweise zur Verabreichung
RoACTEMRA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss durch medizinisches
Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen verdünnt werden.
Patienten mit < 30 kg Körpergewicht
Patienten mit
30 kg Körpergewicht
• Entnehmen Sie aus einem 50-ml-Infusions- • Entnehmen Sie aus einem 100-ml-Infusionsbeutel mit steriler, pyrogenfreier 0,9 %iger
beutel mit steriler, pyrogenfreier 0,9 %iger
Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) jene MenNatriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) jene Menge, die dem Volumen des benötigten Konge, die dem Volumen des benötigten Konzentrats von RoACTEMRA, welches für die
zentrats von RoACTEMRA, welches für die
Dosis des Patienten/der Patientin benötigt
Dosis des Patienten/der Patientin benötigt
wird, entspricht.
wird, entspricht.
• Die benötigte Menge RoACTEMRA Konzen- • Die benötigte Menge RoACTEMRA Konzentrat (0,5 ml/kg) sollte aus der Durchstechtrat (0,4 ml/kg) sollte aus der Durchstechflaflasche entnommen und in den 50-ml-Infusche entnommen und in den 100-ml-Infusisionsbeutel gegeben werden. Dies sollte ein
onsbeutel gegeben werden. Dies sollte ein
finales Volumen von 50 ml ergeben.
finales Volumen von 100 ml ergeben.
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• Spritzen Sie RoACTEMRA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aus den einzelnen
Durchstechflaschen langsam in den Infusionsbeutel. Zur Mischung der Lösung drehen Sie den
Infusionsbeutel vorsichtig um, um eine Schaumbildung zu vermeiden.
• Parenteral zu verabreichende Arzneimittel müssen vor der Anwendung optisch auf Partikel und
Verfärbung untersucht werden. Nur Lösungen, die klar bis opaleszent, farblos bis blassgelb
und frei von sichtbaren Partikeln sind, dürfen verdünnt werden.
• Die verdünnte Lösung von RoACTEMRA zur Infusion kann unter Lichtschutz bei 2 °C – 8 °C
oder (wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vor­
genommen wurde) bei Raumtemperatur bis zu 24 Stunden gelagert werden. Infusionslösungen
von RoACTEMRA enthalten keine Konservierungsstoffe, deshalb darf unverbrauchtes Konzentrat in den Durchstechflaschen nicht weiterverwendet werden.
• Die verdünnte Lösung von RoACTEMRA muss vor der Infusion Raumtemperatur erreichen.
• Die Infusion muss über 60 Minuten und mit einem Infusionssystem verabreicht werden. Nicht
als intravenösen Stoß oder Bolus verabreichen.
• RoACTEMRA darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über denselben i.v.-Zugang
verabreicht werden. Es wurden keine physikalischen oder biochemischen Kompatibilitäts­
untersuchungen durchgeführt, um die gleichzeitige Verabreichung von RoACTEMRA mit anderen Arzneimitteln zu untersuchen.
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RoACTEMRA (Tocilizumab) – wichtige Informationen zur Sicherheit
Anwendungsgebiete
RoACTEMRA ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung von Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit polyartikulärer
juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) (Rheumafaktor-positiv oder -negativ und erweiterte Oligoarthritis) angezeigt, die nur unzureichend
auf eine vorangegangene Behandlung mit MTX angesprochen haben. RoACTEMRA kann als Monotherapie verabreicht werden, falls eine
Methotrexat-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Fortsetzung der Therapie mit Methotrexat unangemessen erscheint.
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Aktive, schwere Infektionen.
Infektionen
Bei Patienten, die immunsuppressive Wirkstoffe wie RoACTEMRA erhalten, wurden schwerwiegende und manchmal tödliche Infektionen
berichtet. Eine Behandlung mit RoACTEMRA darf bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht begonnen werden. Falls bei einem Patienten
eine schwerwiegende Infektion auftritt, muss die Anwendung von RoACTEMRA unterbrochen werden, bis diese Infektion unter Kontrolle
gebracht wurde. Bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen oder Grunderkrankungen (z. B. Divertikulitis, Diabetes und
interstitielle Lungenerkrankung) in der Anamnese, die diese Patienten für Infektionen anfällig machen, sollte der Arzt bei der Erwägung einer
Anwendung von RoACTEMRA Vorsicht walten lassen.
Bei Patienten, die aufgrund einer aktiven pJIA eine Therapie mit Biologika erhalten, wird besondere Aufmerksamkeit in Bezug auf ein
frühzeitiges Erkennen schwerwiegender Infektionen empfohlen, da Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung aufgrund der Unterdrückung der Akut-Phase-Reaktion abgeschwächt sein können. Die Wirkung von RoACTEMRA auf das C-reaktive Protein (CRP), auf
neutrophile Granulozyten und auf Anzeichen und Symptome einer Infektion sollte berücksichtigt werden, wenn ein Patient auf eine mögliche
Infektion untersucht wird. Patienten (darunter auch kleine Kinder mit pJIA, die möglicherweise ihre Symptome nicht so gut mitteilen können)
und Eltern/gesetzliche Vertreter von Patienten mit pJIA, müssen darüber informiert werden, dass sie ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal umgehend kontaktieren müssen, falls Symptome auftreten, die mit einer Infektion in Verbindung gebracht werden können, um eine
rasche Abklärung und angemessene Behandlung sicherzustellen.
Tuberkulose
Wie auch für andere Therapien mit Biologika empfohlen wird, müssen Patienten mit pJIA vor Beginn der Behandlung mit RoACTEMRA auf
eine latente Tuberkulose (TB) untersucht werden. Patienten mit latenter TB-Infektion sollten mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie
behandelt werden, bevor eine Behandlung mit RoACTEMRA eingeleitet wird. Verschreibende Ärzte sollten insbesondere bei schwerkranken
und immunsupprimierten Patienten daran denken, dass beim Tuberkulin-Hauttest und dem Tuberkulose-Interferon-gamma-Bluttest das
Risiko falsch-negativer Ergebnisse besteht. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat einzuholen, falls während oder nach
einer Behandlung mit RoACTEMRA Anzeichen/Symptome (z. B. anhaltender Husten, Auszehrung/Gewichtsverlust, leichtes Fieber) auftreten, die auf eine Infektion mit Tuberkulose hindeuten.
Virale Reaktivierung
Unter immunsupprimierenden, biologischen Therapien wurde über virale Reaktivierung (z. B. Hepatitis-B-Virus) berichtet. Patienten, die
positiv auf Hepatitis getestet wurden, wurden von den klinischen Prüfungen mit RoACTEMRA ausgeschlossen.
Komplikationen einer Divertikulitis
Bei Patienten mit intestinalen Ulzerationen oder Divertikulitis in der Anamnese sollte RoACTEMRA mit Vorsicht angewendet werden. Patienten, die sich mit Symptomen vorstellen, die potenziell mit der Komplikation einer Divertikulitis in Verbindung gebracht werden können, wie
abdominale Schmerzen, Blutungen und/oder ungeklärte Veränderungen der Stuhlgewohnheiten mit Fieber, sollten umgehend untersucht
werden, um eine Divertikulitis, die mit einer gastrointestinalen Perforation verbunden sein könnte, frühzeitig zu diagnostizieren.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in Zusammenhang mit der Infusion von RoACTEMRA beobachtet. Diese Reaktionen können bei Patienten, die während vorangegangener Infusionen Überempfindlichkeitsreaktionen hatten, schwerer und potenziell tödlich
verlaufen, auch wenn sie eine medikamentöse Vorbehandlung mit Corticosteroiden und Antihistaminika erhielten. Geeignete Mittel zur
Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion müssen während der Behandlung mit RoACTEMRA zum sofortigen Gebrauch bereitstehen.
Wenn eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion/schwerwiegende infusionsbedingte
Reaktion auftritt, muss die Anwendung von RoACTEMRA sofort abgebrochen und die Behandlung mit RoACTEMRA dauerhaft beendet
werden.
Aktive Lebererkrankung und Leberfunktionsstörungen
Die Behandlung mit RoACTEMRA, vor allem in Verbindung mit Methotrexat (MTX), kann mit einer Erhöhung der Lebertransaminasen verbunden sein. Daher sollte man bei der Erwägung, einen Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörungen zu behandeln,
Vorsicht walten lassen.
Erhöhung der Lebertransaminasen
In klinischen Prüfungen wurden bei der Behandlung mit RoACTEMRA häufig vorübergehende oder intermittierende, leichte bis mäßige Erhöhungen der Lebertransaminasen, ohne die Entwicklung einer Leberschädigung, beobachtet. Wenn RoACTEMRA zusammen mit potenziell
hepatotoxischen Arzneimitteln (z. B. MTX) verabreicht wurde, wurde ein häufigeres Auftreten dieser Erhöhungen beobachtet. Wenn klinisch
indiziert, sollten weitere Leberfunktionstests, einschließlich der Bilirubin-Bestimmung, erwogen werden.
Bei Patienten mit einer Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALAT) oder der Aspartataminotransferase (ASAT) auf das > 1,5-Fache des
oberen Normalwertes (> 1,5 x ULN) sollte man vor einer Behandlung mit RoACTEMRA Vorsicht walten lassen. Bei Patienten mit ALAT oder
ASAT > 5 x ULN vor Behandlungsbeginn wird eine Behandlung nicht empfohlen.
Die ALAT- und ASAT-Werte müssen zum Zeitpunkt der zweiten Infusion und danach gemäß guter klinischer Praxis kontrolliert werden. Bei
einer ALAT- oder ASAT-Erhöhung um > 3 bis 5 x ULN sollte die Behandlung mit RoACTEMRA unterbrochen werden.
Hämatologische Abweichungen
Nach Behandlung mit RoACTEMRA 8 mg/kg und/oder 10 mg/kg kam es zu einem Rückgang der Anzahl neutrophiler Granulozyten und der
Thrombozyten. Patienten, die zuvor mit einem TNF-Inhibitor behandelt wurden, können ein erhöhtes Neutropenierisiko haben.
Bei Patienten, die noch nicht mit RoACTEMRA behandelt wurden und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 2 x 109/l haben,
wird ein Beginn der Behandlung nicht empfohlen. Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenanzahl (z. B. Thrombozytenanzahl von unter
100 x 103/Mikroliter) sollte man bei der Überlegung, eine Behandlung mit RoACTEMRA zu beginnen, Vorsicht walten lassen. Bei Patienten, die
eine ANC von < 0,5 x 109/l oder eine Thrombozytenanzahl von < 50 x 103/Mikroliter entwickeln, wird eine Weiterbehandlung nicht empfohlen.
Eine schwere Neutropenie kann mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen verbunden sein. Bei neutropenischen Patienten
wurden Infektionen berichtet.
Neutrophile Granulozyten und Thrombozyten müssen zum Zeitpunkt der zweiten Infusion und danach gemäß guter klinischer Praxis kontrolliert werden.
Lipidwerte
Erhöhungen der Lipidwerte, wie z. B. Gesamtcholesterin, Low Density Lipoprotein (LDL), High Density Lipoprotein (HDL) und Triglyceride,
wurden bei Patienten, die mit RoACTEMRA behandelt wurden, beobachtet. 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung mit RoACTEMRA
muss eine Kontrolle und Bewertung der Lipidwerte erfolgen. Die Patienten sollten gemäß lokaler Therapieleitlinien für Hyperlipidämien
behandelt werden.
Neurologische Störungen
Ärzte müssen aufmerksam auf Symptome achten, die möglicherweise auf den Beginn einer demyelinisierenden Erkrankung des zentralen
Nervensystems hindeuten könnten. Das Risikopotenzial für das Auftreten einer Demyelinisierung des zentralen Nervensystems durch RoACTEMRA ist bislang unbekannt.
Maligne Erkrankungen
Immunmodulierende Arzneimittel können das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen.
Impfungen
Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit RoACTEMRA verabreicht werden, da die klinische Sicherheit noch nicht nachgewiesen wurde. Es wird empfohlen, dass Patienten mit pJIA alle gemäß den aktuellen Impfempfehlungen notwendigen
Impfungen erhalten, bevor eine Behandlung mit RoACTEMRA begonnen wird. Der Zeitraum zwischen der Impfung mit Lebendimpfstoffen
und dem Beginn der Behandlung mit RoACTEMRA sollte entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen in Bezug auf Immunsuppressiva
gewählt werden.
Kardiovaskuläres Risiko
Patienten mit pJIA haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, die Risikofaktoren (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie) müssen
im Rahmen der üblichen Therapiestandards überwacht und behandelt werden.
Kombination mit TNF-Inhibitoren
RoACTEMRA wurde nicht in Kombination mit TNF-Inhibitoren oder anderen biologischen Therapien bei Patienten mit pJIA untersucht. Die
Anwendung von RoACTEMRA zusammen mit anderen biologischen Wirkstoffen wird nicht empfohlen.
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Verwendung von RoACTEMRA bei Schwangeren vor. Eine tierexperimentelle Studie hat bei einer
hohen Dosierung ein erhöhtes Risiko für Spontanaborte/embryonal-fetalen Tod gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht
bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und während 3 Monaten danach eine wirksame Kontrazeption
betreiben. RoACTEMRA sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob RoACTEMRA beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von RoACTEMRA in die Milch wurde
in Tierstudien nicht untersucht. Die Entscheidung weiterzustillen oder abzustillen und die Behandlung mit RoACTEMRA abzubrechen oder
weiterzuführen sollte auf der Basis des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie mit RoACTEMRA für die Frau
getroffen werden.
Fertilität
Die nicht klinischen Daten zu RoACTEMRA, soweit verfügbar, geben keinen Hinweis auf eine Wirkung auf die Fertilität.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 1,17 mmol (oder 26,55 mg) Natrium pro maximaler Dosis von 1.200 mg. Dies ist bei Personen unter natriumkontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät zu berücksichtigen. Dosierungen von weniger als 1.025 mg dieses Arzneimittels enthalten
weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium und sind daher nahezu „natriumfrei“.
Für vollständige Informationen zu allen eventuellen Nebenwirkungen beachten Sie bitte die Fachinformation
oder die Gebrauchsinformation, die auf der Internetseite der EMA verfügbar sind (www.ema.europa.eu).
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