Was sind Mitochondrien - Naturheilzentrum

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1. Was sind Mitochondrien?
Mitochondrien sind hochstrukturierte Zellorganellen, die eine annähernd ellipsoide, und
gelegentlich auch kugelförmige Struktur aufweisen. Diese Körperchen haben eine Länge von
2-4 m, eine Dicke von 1 m und kommen in wechselnder Anzahl in allen sauerstoffverbrauchenden Geweben vor. Gewebe mit besonders hohem Substratdurchsatz und
Sauerstoffverbrauch sind besonders reich an Mitochondrien. Ein Beispiel hierfür ist der
Herzmuskel.
 Folie „Mitochondrium“
1.1 Aufbau und Bedeutung
(Genom und Vererbung im Extrakapitel)
Alle Mitochondrien besitzen eine Doppelmembran, die eine glatte Außenmembran und eine
faltenreiche Innenmembran unterscheiden lässt.
Die Außenmembran grenzt das Mitochondrium vom Zytosol der Zelle ab, sie enthält eine
Reihe von Poren und ist somit für viele Substanzen gut durchgängig.
Sehr viel strukturierter hingegen ist die mitochondriale Innenmembran, man erkennt an ihr
zahlreiche Einfaltungen, die als Cristae bezeichnet werden. Diese Cristae tragen zu einer
erheblichen Vergrößeung der Membranoberfläche bei. Die Stärke der Einfaltungen und auch
ihre Anzahl hängt von der jeweiligen Stoffwechsellage der Zelle ab.
Zwischen Innen- und Außenmembran befindet sich der Intercristae-Raum und die
Innenmembran umschließt die sog. Matrix. Diese vier Funktionsräume der Organelle
kommunizieren miteinender.
Die Innenmembran ist – im Gegensatz zur Außenmembran- für die meisten Verbindungen
impermeabel,so dass besondere Transportprozesse benötigt werden :z.B.
 Adeninnukleotid-Translokase
 Malat/Succinat ........
Es gibt jedoch auch solche Substanzen, die frei permeabel sind, wie z.B. Ornithin oder Glycerolphosphat.
Die Innenmembran ist auch Träger wichtiger Enzyme, so dass in ihr der weitaus größte Teil
der Energiegewinnung des Organismus stattfindet.
Daher werden die Mitochondrien auch als Kraftwerke der Zelle bezeichnet, denn ihre
Hauptaufgabe besteht in der Synthese und Bereitstellung von ATP.
 Mitochondriale Stoffwechselleistungen sind:
1. Atmungskette und oxidative Phosphorylierung
2. Citratzyklus
3. Fettsäureabbau ( ß-Oxidation )
4. Teile des Harnstoffzyklus
5. Porphyrinsynthese ( Häm ; Cytochrome)
6. oxidative Decarboxylierung
7. Ketonkörperbildung
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2. Was sind mitochondriale Erkrankungen?
Der Begriff der „Mitochondriale Erkrankung“ oder sog. „Mitochondriopathien“ ist nicht
eindeutig definiert und unterliegt kenntnissabhängigen Wandlungen.
Die „Deutsche Gesellschaft für Neurologie definiert mitochondriale Erkrankunge als klinisch,
biochemisch und genetisch heterogene Erkrankungen, die auf Störungen des mitochondrialen
Energiestoffwechsels beruhen.
Sind diese Organellen nicht mehr in der Lage, die dem Zellbedarf entsprechende Energie zu
produzieren, kommt es zu einer kompensatorischen Vermehrung der defekten Mitochondrien.
Erst wenn eine suffiziente Energiebereitstellung nicht mehr gewährleistet werden kann, treten
die ersten Krankheitssymptome auf.
Ein Charakteristikum der Mitochondriopathien ist das Auftreten von multiplen Symptomen
verschiedener Organsysteme, wobei sich ein bevorzugter Befall von Organsystemen mit
hohem Energiestoffwechsel zeigt, wie z.B : Gehirn ,Herzmuskel, Retina
 Präedilektionsstellen und Symptome mitochondrialer Erkrankungen.
In Analogie zu der Variabilität der klinischen Symptome weisen Mitochondriopathien ein
heterogenes Spektrum bezüglich Manifestationsalter, Progressionsgeschwindigkeit und
Prognose auf.
Der überwiegende Teil der Erkrankungen ist genetisch determiniert und sporadische Fälle
mitochondrialer Erkrankungen sind häufiger anzutreffen als Patienten mit maternalen
autosomalen Erbgängen.
 Korrelation von mitochondrialen Defekten und Alter
Die Suche nach den mitochondriealen Ursachen gestaltet sich Schwieriger als von den
Forschergruppen bisher angenommen. Bislang ist es gelungen einigen Syndromen spezifische
Änderungen der mt DNA oder der nukleären DNA zuzuordnen. Leider ist trotz dieser
Fortschritte bisher keine kausale Therapie für eine der Erkrankungen bekannt.
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3. Das mitochondriale Genom
3.1. Allgemein
 Folie „mt Plasmid“
Mitochondrien besitzen eine eigene genetische Information.Im Gegensatz zum nukl. Genom
kommt das mt Genom in einer hohen Kopienzahl in jeder Zelle vor. Diese ist semiautonom
und stellt weniger als 1% der gesamten DNA der Zelle, ist aber dennoch lebensnotwendig
( Endosymbiontenhypothese erwähnen!!!)
Die mitochondriale DANN besteht aus aus einem doppelsträngigen DNA-Molekül, das 16569
bp umfasst.und eine Supercoilstruktur aufweist. Im Matrixraum trifft man auf mehrere
solcherDNA-Plasmide. Sie sind i.d.R. identisch und werden bei der Teilung der Organelle
zufällig auf die Tochterorganellen verteilt.
Das mitochondriale Genom codiert für insgesamt 13 Untereinheiten von 4 verschiedenen
Atmungskettenkomplexen, weiterhin für die rRNAs, und 22 tRNAs. Alle anderen für die
Funktion des Mitochondriums wichtigen Proteine sind kernkodiert. Sie werden Zytoplasma
der Zelle synthetisiert und anschließend in die Zellorganelle transportiert. Zu diesen nukleär
kodierten Proteinen zählen auch alle nicht mt kodierten Enzymuntereinheiten der Atmungskettenkomplexe. Sie werden im Mitochondrium mit den mt kodierten und hergestellten
Untereinheiten zu den endgültigen Enzymkomplexen zusammengefügt.
Die mitochondriale DNA kann in zwei Stränge unterteilt werden:
1. ein guaninreicher, innerer „Heavy-Strand“
er ist für die Kodierung von 12 Atmungskettenptoteinen, der rRNA und von
14 tRNAszuständig
2. ein äußerer, cytosinreicher „Light-Strand“
er beinhaltet die übrigen 8 mitochondrialen tRNA Gene und eines von 13
mt DNA kodierten Proteinen der oxidativen Phosphorylierung.
Die einzelnen für Protein- und rRNA kodierenden DNA-Sequenzen sind durch
zwischengeschaltete tRNA Gene voneinander getrennt. Im Gegensatz zur nukleären DNA
existieren keine Introns und mit Ausnahme des Displacement-Loops auch keine längeren
nichtkodierenden Genabschnitte .Der D-Loop enthält wichtige Regulationsstrukturen für die
Transkription und die Regulation. Im mt Genom sind außerdem keine stabilisierenden und
schützenden Histone nachweisbar und der genetische unterscheidet sich teilweise von dem
des Kerns.
 Tab. „gen. Code des Mitochondriums“
.
Besonders Interessant ist die maternale Vererbung des Mitochondriums, so können Söhne und
Töchter Träger einer mitochondrialen Mutation sein, aber nur Töchter sind Konduktorinen.
Somit werden Keimbahnmutationen entlang der maternalen Linie vererbt, während
somatische Mutationen nicht weitergegeben werden und mit dem Tod vergehen.
 Mitochondrien des Spermiums liegen im Schwanzteil, dieser wird abgestoßen!!!!!
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3.2. Replikation und Transkription
Die Replikation der mtDNA beginnt mit dem H.Strang und geht vom Startpunkt im D-Loop
aus. (In diesem Bereich bildet sich eine Tripel-DNA-Struktur aus, die vom Ursprung in
Replikationsrichtung reicht,dabei Paart sich ein kurzes 7S-DNA-Molekül mit dem L-Strang.
Um den H-Strang zu replizieren, wird die 7S-DNA durch eine bestimmte Polymerase
verlängert.) Die Neusynthese erfolgt im Uhrzeigersinn, bis die Initiationssequenz des LStranges freigesetzt ist., der nun in Gegenrichtun gebenfalls repliziert werden kann.
Die Transkription geht ebenfalls vom D-Loop aus, wo beide Stränge einen separaten
Promotor besitzen. Anders als im Kerngenom wird im Mitochondrium ein, den ganzen Strang
umfassendes RNA-Molekül transkribiert. Die entstehende RNA wird im Anschluß in die
einzelnen mRNAs, rRNAs und die dazwischenliegenden tRNAs gespalten. Die Spaltung
muss sehr sorgfältig geschehen, da sich das 5`-Ende der mRNAs meist unmittelbar an das 3`Ende der tRNAs anschließt. Die tRNAs und rRNAs falten sich in ihre räumliche Endstruktur
und stehen dann für die Proteinbiosynthese zur verfügung.Die mRNAs werden mit Hilfe der
Ribosomen zu Proteinen translatiert.
3.3. Translation
Bei Proteinbedarf wird im Mitochondrium die Transkription initiiert. Die entstehenden
mRNA Moleküle gelangen zu den in der Matrix liegenden mitochondrialen Robosomen.Hier
wird die mRNA translatiert und in eine dem mt Kode entsprechende AS-Sequenz umgesetzt.
Obwohl sich die Translationsvorgänge im Zytoplasma und der Matrix prinzipiell gleichen,
gibt es einige mitochondriale Besonderheiten:
1. kleine mt rRNAs
2. Fehlen der in eukaryotischen und prokaryotischen Zellen üblichen mRNAErkennungs- und Bindungsignale für die Ribosomen.
3. modifizierter genetischer Kode
3.4. mitochondriale tRNAs
Wie auch bei den zytosolischen tRNAs handelt es sich um kleine ,70 bis 90 Nukleotide lange
RNA-Moleküle.
Der modifizierte genetische Code erfordert spezielle mitochondriale tRNAs, daraus kann man
folgern, dass die genetische Information von Kern und Mitochondrium inkompatibel ist.
Als äußerst ökonomisches System braucht das Mitochondrium für die Verschlüsselung der 20
Aminosäuren nur 22 tRNAs, während im Zellzytoplasma dafür 31 verschiedene tRNAs
existieren.
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3.5. Mutationen der mt DNA
Typisch für Mutationen der mt DNA ist das Auftreten heteroplasmatischer DNA. Veränderte
und normale DNA-Plasmide existieren nebeneinander, unterschreitet der Anteil der WildtypDNA eine gewisse Schwelle, so kommt es zur Störung der mitochondrialen Funktion und zu
Erkrankung der betroffenen Person (Shwellenhypothese). Gleichzeitig schwankt auch die
Verteilung der von gesunden bzw. kranken Mitochondrien von Gewebe zu Gewebe und sogar
von Zelle zu Zelle, so dass bei einigen Patienten ist die Mutation nur in einigen Geweben
nachweisbar ist.
Als Ursache hierfür gilt die ungleichmäßige Verteilung der Mitochondrien von der Ausgangszelle auf die Tochterzellen während der Embryogenese bzw. bei späteren Teilungen.
Einige der DNA-Mutationen werden maternal vererbt, die übrigen Krankheitsfälle beruhen
auf Spontanmutationen bzw. nukleäre DNA Schädigungen.
Die kompakte Struktur, der fehlende Histonschutz ein ineffizienter Reperatur- und
Fehlerkennungsmechanismus und der Einfluss von entlang der benachbarten Atmungskette
entstehenden Sauerstoffradikale macht das Genom des Mitochondriums verletzbar, was sich
in einer 10 – 20 fachen höheren Mutationsrate als in der chromosomalen DNA niederschlägt.
So neigen mitochondriale Erkrankungen mit vortschreitendem Alter zur Progression. Dies ist
sicherlich auch mit der Kumulation geschädigter DNA im Alter zu sehen, welche mit einer
sinkenden Enzymaktivität einhergeht.
 Diese Entwicklung fällt aber bei bereits bestehender Erkrankung weit mehr ins Gewicht als
dies bei gesunden Personen der Fall ist.
 nochmals „Korrelationsfolie“ auflegen
 In letzter Zeit wurden zunehmend nukleäre DNA Veränderungen bei verschiedenen mt
Erkrankungen gefunden. Dabei fielen den Forschern zwei verschiedene Prinzipien der
Funktionsstörung auf:
1. es gibt Gendefekte, die über die direkte Funktionsstörungen eines nuklearen Proteins
zu einem mt Funktionsverlust führen.
2. zum zweiten gibt es Veränderungen der Kern-DNA , die über eine Behinderung der
Kern-Mitochondrien.Kommunikation zu sekundären mtDNA Störungen führen
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4. Grundlagen des Energiestoffwechsels
 ATP ist die Währung für anabole und katabole Prozesse.
Alle energieabhängigen Prozesse der Zelle sind mit der Spaltung von ATP zu ADP und
anorganischen Phosphat verbunden. Andererseits sind alle enrgieliefernden Schritte mit der
Biosynthese von ATP zu ADP bzw. AMP und Phosphat gekoppelt.
Eine ähnliche Funktion wie ATP bei der Kopplung anaboler und kataboler Prozesse übt
NADH aus, das auch als Träger aktiver Elektronen bezeichnet werden kann. Es stellt
praktisch einen Kurzschluss in diesem System dar, wenn die bei katabolen Prozessen
freigesetzten Elektronen nicht auf Sauerstoff zur ATP Gewinnung übertragen werden
können, sondern in einem Transferprozess auf NAD+ übergeben werden. Dieses dient nach
Zwischenübertragung auf NADP+ direkt als Elektronendonator (NADPH/H*+) bei anabolen
Reaktionen dient  Fettsäure- und Steroidsynthese!!
Während die Elektronenausbeute, in Form von NADH+H*+, bei katabolen Prozessen
Vorausgesagt werden kann, gilt dies nicht für die ATP-Ausbeute beim Substratabbau, die
durch biologische Adaptationen bestimmt wird.
ATP ist die Währung der Zelle, mit der sie die Kosten für anabole Prozesse bezahlt, und mit
der sie bei katabolen Prozessen ausbezahlt wird. Die Einheit dieser Währung ist das ATPÄquivalent, d.h. die Stoffwechselenergie der Umwandlung von ATP in ADP und umgekehrt.
 Fettsäureaktivierung kostet 2 ATP
Da das NADH/H*+ die Bildung von 3 mol ATP pro mol NADH/H*+ bewirkt, beträgt sein
ATP-Äquivalent 3.
Der Wert für FADH2 beträgt dagegen 2 ATP-Äquivalente.
Ankaufswert und Verkaufswert (bei seiner Oxidation freiwerdenden Menge, und für Synthese
benötigte Menge an ATP-Äquivalenten) einer Verbindung ist fast immer unterschiedlich.
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6. Atmungskette
6.1. Bedeutung der Atmungskette
 Folie „Ablauf der Atmungskette“
Als Atmungskette bezeichnet man die Sequenz von Enzymen und Überträgern, die für den
Transport der Reduktionsäquivalente von NADH+H *+. Die Atmungskette ist die einzig
biologisch verwirklichte Methode, Stoffwechselenergie in größerem Umfang nutzbar zu
machen.
Formal handelt es sich hierbei um die stark exergone Knallgasrkt. Von Wasserstoff mit
Sauerstoff unter Bildung von Wasser.
H2 + ½ O2  H2O G=-235 kj/mol
Während die Knallgasreaktion 57 kcal/mol geliefert, werden in der Atmungskette 52 kcal/mol
freigesetzt.
21 kcal davon dienen der ATP-Synthese
31 kcal davon
 der Wirkungsgrad liegt bei 0,4
In der Atmungskette verläuft die Wasserbildung jedoch über ein Kaskadensystem von
Redoxpartnern unterschiedlicher Redoxpotentiale, die in den Transport von Wasserstoff bzw.
Elektronen eingeschaltet sind. Die einzelnen Redoxsysteme sind dabei nach steigendem
Redoxpoential angeordnet (das System mit dem negatieveren Potential wird oxidiert, das
System mit dem positiveren Potential wird reduziert).  Multienzymkomplexe
6.2. Wasserstoffliefernde Substrate
Die Atmungskette wird von den Coenzymen NADH+H*+ und FAD2 mit Wasserstoff
beliefert.
 NADH+H*+ stammt aus





dem Citratzyklus (größter Teil)
der ß-Oxidation der FS
der oxidativen Desaminierung von AS
der Pyruvat-Decarboxylierung
aerobe Glycolyse
FAD2 ist Bestandteil verschiedener mt Dehydrogenasen, es überträgt die Wasserstoffatome
von
 Succinat
 Acyl-CoA
 Glycerin- 3- P (Glycerol-3-P , -Glycerolphosphat)
!!! da NADH+H*+ die Mitochondrienmembran nicht durchdringen kann, sind spezielle „H2Transportsubstrate“ notwendig, auf die der Wasserstoff übertragen werden kann; diese
müssen in ihrer reduzierten Form die Mitochondrienmembran passieren können!!!
1.
2.
3.
4.
Oxalacetat
Fumarat
Acetoacetat
Dihydroxyaceton- P




Malat
Succinat
ß-Hydroxybutyrat
Glycerin-3-P
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Im Mitochondrium werden die Transportmetabolite wieder dehhydriert ( oxidiert ), und
mitochondriales NADH+H*+ entsteht.Eine Ausnahme bildet die Glycerol-3-PDehydrogenase, die FAD als prosthetische Gruppe besitzt.
6.3. Ablauf der Atmungskette
1. der Hauptweg der Atmungskette beginnt demnach mit dem NADH+H*+ (wurde von
einem Substrat mit Wasserstoff beladen), da dessen Redoxpotential mit -369 mV am
höchsten ist.
Vom NADH+H*+ werden die Elektronen UND die Protonen des Wasserstoffs auf ein
Flavinmononukleotid übertragen. Anschließend werden die Elektronen und Protonen
von einem Hilfssubstrat der Atmungskette, dem Ubichinon ( Coenzym Q)
übernommen.
 Ubichinon befindet sich aufgrund seines lipophilen Charakters – ist ein mt Lipidfrei beweglich in der Lipidphase der mt Membran.
Das FMN ist Bestandteil des Komplex I, dem größten Multienzymkomplex der
Atmungskette (23-30 Untereinheiten  7 davon mt kodiert). Dieser Komplex wird
auch als NADH+H*+ - Ubochinon – Reduktase bezeichnet. Es katalysiert die
Reaktion:
NADH+H*+ + Ubichinon  NAD+ + Ubichinol
Eine seiner Untereinheiten enthält FMN, außerdem kommen noch einige EisenSchwefel-Zentren vor. Das Eisen macht beim Elektronentransport entsprechende
Wertigkeitsänderungen durch. Über die Funktion der anderen Untereinheiten ist noch
wenig bekannt.
2. Vom Ubichinol aus erfolgt in der Atmungskette nur noch ein Elektronentransport,
wobei Eisen eine besondere Rolle spielt, es kommt in verschiedenen an diesem
Elektronentransport beteiligten Cytochromen vor ( Hämoproteine ) und macht bei der
Elektronen übertragung einen entsprechenden Wertigkeitswechsel durch:

Fe³ Fe²

Oxidation
3. Beim Ubichinon mündet auch der Wasserstoff des Succinats, des Acyl-CoA und des
Glycerin-3-P, deren Dehydrogenasen FAD als Coenzym enthalten.
Die Succinat-Dehydrogenase ist zusätzlich im Komplex II enthalten ( und auch
Bestandteil des Citratzyklus ).
Der Komplex II ist die Succinat – Ubichinon – Reduktase aus 4 Untereinheiten. [0 mt]
(Eisen-Schwefel-Protein/ Zentrum).
Succinat + Ubichinon  Fumarat + Ubichinol

Reduktionsmittel
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4. Das reduzierte Ubichinon wird durch Komplex III ( Ubichinol – Cytochrom cReduktase, 11 Untereinheiten  1 mt kodiert)) reduziert. Dabei werden nur die
Elektronen übertragen und 2 Protonen des Wasserstoffs werden frei.
CAVE!!! Ubichinon ist ein 2 –Elektronen- Carrier und übergibt die Elektronen an
zwei Cytochrom b+c1 – Moleküle ( 1-Elektronen-Carrier) !!!
Komplex III ist die sog. Ubochinol- Cytochron c- Oxidoreduktase und katalysiert die
Übertragung der Elektronen von Ubichinol auf Cytochrom c. Es enthält die
Cytochrome b und c1, sowie Häm als prosthetische Gruppe.
5. Das reduzierte Cytochrom c wird vom Komplex IV wieder oxidiert.
Komplex IV ist die Cytochrom c-Oxidase und besteht aus 13 Untereinheiten, davon
sind 3 mt kodiert.Bestandteile sind:
 Cytochrom a1 + a 3
 2 Hämgruppen
 2 Kupferatome ( nehmen mit Valenzwechsel an Reaktion teil)
Es katalysiert die Übertragung der Elektronen auf Sauerstoff und wird deshalb auch nach
Warburg als Atmungsferment bezeichnet.
2e- + ½ O2  O²
+ 2 H+ H2O
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7. oxidative Phosphorylierung
Der Elektronentransport in der Atmungskette ist über den Aufbau eines Protonengradienten
an die Synthese von ATP gekoppelt. Diesen Vorgang bezeichnet man als OxPhos. Die
OxPhos ist eine Energiekonservierungsreaktion, in Form energiereicher PhosphorsäureAnhydritbindungen..
7.1. Aufbau eines Protonengradienten
 Folie „Aufbau und Membranorientierung des Komplex V“
Der Elektronentransport über die Komplexe I, III und IV wird von einem Protonenfluss
durch die innere Mitochondrienmembran aus dem Matrix-Raum (M-Raum) in den
Intermembran-Raum (C-Raum) begleitet. Diese Komplexe wirken also nicht nur als
Elektronentransporter, sondern auch als Protonenpumpen, wobei die hierfür notwendige
Energie den jeweiligen exergonen Redoxreaktionen entstammt.
Dadurch wird ein elektrochemischer (Protonen-)Gradient aufgebaut, der dann zur Synthese
von ATP verwendet wird. Die Vorraussetzung dafür ist, dass sie innere Mitochondrienmembran undurchlässig für frei diffundierende Protonen ist, denn nur so kann der Gradient
aufgebaut werden. Die Energiekonservierung erfolgt also primär in Form einer energetisierten
Membran.
Für die Synthese eines ATP werden ~ 3 transportierte H*+- Ionen benötigt. Es werden jedoch
mehr als 3 H*+/ATP durch die Membran transportiert, da die H*+-Ionen einerseits bei der
Bildung von Wasser aus Molekularem Sauerstoff eingesetzt werden, und andererseits noch
andere Transportprozesse, wie z.B. der Phosphat-Transporter, von dem H*+- Ionen
Gradienten angetrieben werden.
Bemessen an der Kraft der Ionenpumpen entsteht das
1. ATP  bei der Oxidation des NAD(P)+H*+ durch Komplex I
2. ATP  Bei der Oxidation des Ubichinol durch Komplex III
3. ATP  bei der Oxidation des Cytochrom c durch Komplex IV
die Atmungskette liefert also maximal 3ATP pro oxidiertem H2 bzw. verbrauchtem ½ O2
Da die Wasserstoffatome des FAD auf der Stufe des Ubichinons in die Atmungskette
eingeschleust werden, liefern die durch FAD dehydrierten Substrate nur 2 ATP.
!!! P/O-Quotient: das Verhältnis von gewonnenem ATP zu verbrauchtem Sauerstoff !!!

 für Substrate, die durch NAD+ dehydriert werden  3
 für Substrate, die durch FAD dehydriert werden  2
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7.2.ATP-Synthese
 Folie „Hypothetischer Mechanismus der ATP-Bildung“
Die eigentliche ATP-Synthese erfolgt an einem integralen Proteinkomplex der inneren
Mitochondrienmembran, der als Komplex V, ATP-Synthase oder F0/F1-ATPase bezeichnet
wird. Durch diesen Komplex fließen die Protonen aus dem C-Raum in den M-Raum zurück,
was mit einer Synthese von ATP aus ADP gekoppelt ist. Die ATP-Synthase entspricht einer
also einer „rückwärtslaufenden, ATP getriebenen H+- Ionenpumpe“.
Neben der ATP-Synthese wird auch der erforderliche Transport von anorganischem Phosphat
sowie der Austausch von ATP/ADP mittels ATP/ADP-Transporter (ATP-Translokase) durch
den Protonengradienten angetrieben.
In elektronenmikroskopischen Bildern hat die ATP-Synthase als pilzähnliches Gebilde, bei
dem der Fuß fest in die mt Innenmembran integriert ist und der Hut in Richtung des
Matrixraums zeigt.
Der aus der Membran herausragende Teil des Enzymkomplexes wird auch als F1-Teil
bezeichnet, er sitzt auf der Innenmembran im M-Raum und besteht aus 5 unterschiedlichen
Proteinen  und Der F1-Teil ist isoliert eine sehr reaktive ATPase.
Der in die Membran integrierte teil ist der F0-Teil, er enthält ein
 Oligomycin-Bindungsprotein
 Inhibitorprotein
 und eine Reihe weiterer Untereinheiten
Funktionell bildet dieser Anteil einen regulierten Protonenkanal.
Nur der vollständige Komplex ist in der Lage den Protonengradienten auszunutzen.
Reaktionsmechanismus (Hypothese)
Der F1-Teil verfügt über 3 katalytische Zentren, die aus den - Paaren bestehen. Eine aus
den Proteinen  sowie einem weiteren Protein aus dem F0-Teil gebildete Struktur liegt
zentral zu den 3 katalytischen Zentren. Diese Struktur rotiert relativ zu diesen Zentren,
wodurch diese unterschiedliche katalytische Eigenschaften erlangen. So können sie in der
Konformation T (tight), L (loose) oder O (Open) vorliegen.
Die Triebkraft für diese Rotation wird dem Protonengradienten entnommen.
Im Ausgangszustand enthält die T-Seite ATP, die L-Seite ATP und anorganisches Phosphat
und die O-Seite wird gerade mit ADP und anorganischem Phosphat beladen.
Unter der Gradientenbedingten Energetisierung und Rotation wandelt sich
 L  in T
 O  in L
 T  in O
ATP wird von der O-Seite abgegeben, in der T-Seite erfolgt die Bildung von ATP;
anschließend erneute Beladung der jetzigen O-Seite mit ADP und anorganischem Phosphat,
und de Rotation erfolgt erneut …...


12



7.3. Regulation der Atmungskette
Die Atmungskette ist ein Fließgleichgewicht, das durch die Konzentration aller beteiligten
Substrate bzw. Cosubstrate beeinflusst wird.
Unter physiologischen Bedingungen wird die Gesamtreaktion, d.h. auch die Sauerstoffaufnahme, durch die ATP-Konzentration begrenzt.
Mit steigendem ADP-Angebot, steigt die ATP-Produktion, bis die maximale Geschwindigkeit
erreicht ist. Wird also viel Energie verbraucht, so steigt der ADP-Spiegel an wodurch die
Atmungskette angekurbelt wird.
 Geschwindigkeitsbestimmng
Durch ATP und NAD*+ wird die Atmungskette gehemmt.
Bei extrem hohen ATP-Konzentrationen kann die Atmungskette sogar „rückwärts“ laufen.
 Tab. „Substanzen und Einfluss auf die Atmungsgeschwindigkeit“
(es gibt auch Hemmstoffe der Atmungskette: Einteilung in sog. Entkoppler und Hemmer im
engeren Sinne)
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8. ß-Oxidation der Fettsäuren
8.1. Bedeutung der ß-Oxidation
der Scrittweise Abbau der Fettsäuren wird als ß-Oxidation bezeichnet. Das Prinzio ist eine
Spaltung der Fettsäuren in Acetyl-CoA Einheiten, die dann im Citratzyklus weiter umgesetzt
werden. Palmitylsäure liefert z.B. bei vollszändigem Abbau 8 Moleküle Acetyl-CoA
8.2. Fettsäureaktivierung
 Folie „Fettsäureaktivierung“
Die Aktivierung von Fettsäuren entspricht der Bildung von Acyl-CoA-Verbindungen.
Fettsäuren sind relativ reaktionsträge und müssen deshalb vor der Reaktion durch Bildung
einer energiereichen Bindung aktiviert werden.
Fettsäure
Acyl-Adenylat
------------------------------->
|
|
|

Acyl-CoA
Die Thiokinase ist an der äußeren mt Membran im Zytoplasma lokalisiert.
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8.3. Fettsäuretransport
 Folie „ Carnitin als Carrier“
Die Enzyme der ß-Oxidation sind im mitochondrialen Matrixraum lokalisiert. Der größte Teil
der für die ß-Oxidation benötigten Acyl-CoA Verbindungen werden jedoch im Zytosol
gebildet und können die mitochondriale Innenmembran nicht passieren.
Daher muss ein Transportsystem eingeschaltet werden:
 Mit der Carnitin –Acyltransferase 1 ( Carnitin-Palmitoyltransferase ) wird der
Thioester durch Kopplung an L-Carnitin zum Acyl-Carnitin umgeestert und CoA
freigesetzt.
 Acyl-Carnitin kann mit Hilfe der Carnitin-Acylcarnitin-Translokase, die innere
Mitochondrienmembran passieren.
 Auf der Innenseite der mitochondrialen Innenmembran findet der Umgekehrte
Vorgang statt. Der Fettsäurerest des Acyl-Carnitins wird durch die
Carnitin-Acyltransferase 2 auf Coenzym A übertragen. Dabei entsteht Acyl-CoA und
freies Carnitin wird regeneriert.
 Carnitin kommt in den meisten Organen vor. Die Muskelzelle, deren Kapazität zur ßOxidation besonders beträchtlich ist, hat einen besonders hohen Carnitin-Gehalt.
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8.4. Fettsäureabbau / ß-Oxidation
 Folie „Zyklus der -Oxidation“
Die ß-Oxidation wird durch Enzyme katalysiert, die im Matrixraum lokalisiert sind, daher
sind sie mit den Enzymen der Atmungskette eng benachbart.
Erythrozyten und Nervenzellen sind zur ß-Oxidation nicht fähig.
(1) Acyl-CoA wird FAD abhängig zu einer  ungesättigten FS (trans-) oxidiert.
Enzym: Acyl-CoA-Dehydrogenase ( Coenzym: FAD)
(2) Durch Wasseranlagerung entsteht Hydroxy-Acyl-CoA
Enzym: Enoyl-CoA-Hydratase
(3) Oxidation der Hydroxylgruppe ( NAD+ abhängig) zur Ketogruppe, so dass Keto-Acyl-CoA entsteht.
Enzym: 3-Hydroxy.Acyl-CoA-Dehydrogenase ( Coenzym:NAD+)
(4) Die C-C Bindung zwischen dem  undC-Atom wird nun durch ein Molekül
CoA thiolytisch gespalten (SH-Gruppe im CoA enthalten). Dabei entsteht Acetyl-CoA
und ein um 2 C-Atome verkürztes Acyl-CoA (Cn-2).
Enzym: 3-Ketithiolase
Das um 2 C-Atome verkürzte Acyl-CoA kann den Zyklus erneut durchlaufen.
Geradzahlige FS können auf diese Weise vollständig in Acetyl-CoA-Einhieten zerlegt
werden, bei ungeradzahligen FS entsteht außerdem eine Propionyl-CoA-Einheit, ein C3Körper.
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8.5. Wasserstoffakzeptoren bei der Oxidation
1. Oxidationsschritt: FAD
2. Oxidationsschritt: NAD+
Die bei den dehydrierenden Schritten 1+3 entstehenden reduzierten Coenzyme können an der
benachbarten Atmungskette der ATP-Synthese dienen und werden dabei rückoxidiert.
8.6. Energiebilanz der Oxidation
 FADH2 liefert bei der Oxidation in der Atmungskette 2 ATP
 NADH+H*+ liefert bei der Oxidation in der Atmungskette 3 ATP
 Ein Acetyl-CoA liefert bei der Endoxidation in Citratzyklus und Atmungskette
12 ATP
 Die Endoxidation liefert also wie bei beim Glucoseumsatz die größere Energiemenge.
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8.7. Abbau ungeradzahliger FS
Bei der letzten Spaltung der ungeradzahligen FS entsteht Propionyl-CoA.
Propionyl-CoA wird über Malonyl-CoA in Succinyl-CoA umgesetzt. Es ist also eine
glukogene Verbindung.
-------------------------------->
Propionyl-CoA
Succinyl-CoA ( Citrarzyklus)
D-Methyl-Malonyl-CoA
|
|
|
|

L-Methyl-Malony-CoA
(1) Propionyl-CoA wird unter Mitwirkung von Biotin (Vit. H) zu D-Methyl-MalonylCoA carboxyliert. Carboxybiotin wird dabei zu Biotin umgewandelt. (CO2-Fixierung).
Enzym : Propionyl-CoA-Carboxylase
(2) Da das D-Methyl-Malonyl-CoA im Stoffwechsel nicht umgesetzt werden kann, wird
es in L-Methyl-Malonyl-CoA umgewandelt
Enzym:Racemase
(3) L-Methyl-Malonyl-CoA kann durch eine intramolekulare Umlagerung in SuccinylCoA umgewandelt werden
Enzym: Methyl-Malonyl-CoA-Isomerase (Cobalaminabhängig)
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6. Pyruvat-Dehydrogenaserkt. & Co.
 Folie als Überblick welche Stoffwechselwege erklärt werden und kurzer Anriss derer,
die nicht erklärt werden aber dennoch für 2.Teil nützlich sind

Das Pyruvat entsteht beim Glucoseabbau und bei anderen Stoffwechselwegen.

Vor der Einschleusung in den Citratzyklus muss es in aktivierte Essigsäure , also
Acetyl-CoA, überführt werden

Diese Umwandlung erfolgt in den Mitochondrien an einem Multienzymkomplex, der
Pyruvat-Dehydrogenase

Der Citratzyklus ist die Endstrecke der Substratoxidation

Bereitstellung energiereicher Verbindungen durch den oxidativen Abbau von AcetylCoA

Lieferung von Substraten für verschiedene Biosynthesen

Fast alle katabolen Stoffwechselprozesse führen zur Bildung von Acetyl-CoA
 Abbau von Glucose und Lactat
 Abbau von AS
 Abbau von Fettsäuren in der ß-Oxidation
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Bei vollständigem Umlauf wird im Citratzyklus der Acetylrest zu CO2 zu H2O
oxidiert.
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Die Hauptaufgabe des Citratzyklus besteht darin, die Kooperation mit der eng
benachbarten Atmungskette die Versorgung des Organismus mit energiereichen
Verbindungen (ATP) sicherzustellen.
Diverse Enzyme des Zitratzyklus können durch NADH+H*+ und Acetycl-CoA u.
andere Verbindungen gehemmt werden.
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