1 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 1 Million I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstichflasche Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, enthält
1 Million I.E. des rekombinanten Interferon alfa-2b.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis
B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBVDNA und HBeAg), erhöhte ALT (GPT)-Werte und histologisch nachgewiesene aktive
Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.
Chronische Hepatitis C: Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch
nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virus C-Replikation
haben, wie z.B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCVRNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind.
2
Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis C wird durch die
Kombination mit Ribavirin gesteigert.
Haarzellenleukämie: Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.
Chronische myeloische Leukämie:
Monotherapie: Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abltranslokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.
Klinische Erfahrungen zeigen, daß bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein
hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht
werden kann. Ein zytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch
< 34 % Ph+ Leukämie-Zellen im Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert
ist durch ≥ 34 %, jedoch < 90 % Ph+-Zellen im Knochenmark.
Kombinationstherapie: Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit
Cytarabin (Ara-C) während der ersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der
starken zytogenetischen Ansprechrate (Major response) sowie eine signifikante Erhöhung der
Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren im Vergleich zur Interferon alfa-2b -Monotherapie.
Multiples Myelom: Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen InduktionsChemotherapie eine objektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins).
Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, daß eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa2b die Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht
endgültig bewiesen.
Follikuläre Lymphome: Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich
zu geeigneter Kombinations-Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche
Behandlungsschemata. Eine große Tumormasse liegt vor, wenn mindestens eines der
folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulky disease”), Beteiligung von 3 oder
mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust > 10 %, Fieber
> 38°C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabel hinausgehende
Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom, orbitale oder
epidurale Beteiligung, seröser Erguß oder Leukämie.
Karzinoid: Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und
”Karzinoidsyndrom”.
3
Malignes Melanom: Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen
Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z.B Patienten mit primärem oder
rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Für die Verabreichung von Alfatronol können entweder Einmalinjektionsspritzen aus Glas oder
Plastik verwendet werden.
Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung mit dieser Erkrankung
eingeleitet werden.
Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Nebenwirkungen
auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend
abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger
anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Alfatronol, auch nach
entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung
mit Alfatronol abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt
befürwortet.
Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis
10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis
6 Monaten und wird subkutan injiziert.
Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten
< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.
Die Behandlung ist abzubrechen, wenn schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende
Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.
Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der
Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Alfatronol-Therapie
abzubrechen.
Chronische Hepatitis C: Alfatronol wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in
der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin
angewendet. (Siehe Ribavirin-Fachinformation zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den
Richtlinien für die Dosierungsänderung bei der Kombinationstherapie).
Rückfall-Patienten:
Alfatronol wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.
4
Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.
Nicht vorbehandelte Patienten:
Die Wirksamkeit von Alfatronol wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin
erhöht. Alfatronol ist allein nur in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder
wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin:
Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige
Behandlung vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol zusammen mit Ribavirin
über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.
Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit VirusGenotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der
Behandlung, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen,
fortzusetzen.
Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke)
sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.
In klinischen Studien wurde festgestellt, daß Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein
virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze),
auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate
nach Absetzen der Therapie) zeigten.
Alfatronol alleine:
Die optimale Therapiedauer mit Alfatronol alleine ist noch nicht vollständig evaluiert worden,
jedoch wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.
Es wird empfohlen, daß Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Alfatronol alleine behandelt werden
und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, die
einen negativen HCV-RNA-Nachweis haben.
5
Haarzellenleukämie: Die empfohlene Dosis ist 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich
(jeden 2. Tag) subkutan verabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nichtsplenektomierte Patienten. Bei den meisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die
Normalisierung eines oder mehrerer hämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis
zweiten Behandlungsmonats mit Alfatronol. Bis zur Besserung aller drei hämatologischer
Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin) kann es sechs Monate
oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen
Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.
Chronische Myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis von Alfatronol beträgt 4 bis
5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziert wird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie
Alfatronol 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan zusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich
subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter
Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximal tolerierbare Alfatronol-Dosis
(4 bis 10 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen Remission zu verabreichen.
Die Alfatronol-Behandlung muß nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden,
wenn nicht wenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende
Zellreduktion erreicht wurde.
Multiples Myelom: Erhaltungstherapie: Bei Patienten, die sich nach einer initialen
Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapie eingesetzt werden, und zwar mit
einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag).
Follikuläre Lymphome: Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer
Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von
18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden
empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für CHVP (Kombination von
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).
Karzinoid: Die übliche Dosis liegt bei 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der
Woche (jeden 2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener
Erkrankung kann eine tägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung
ist während und nach der Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann solange fortgesetzt
werden, wie der Patient auf die Interferon alfa-2b-Behandlung anspricht.
Malignes Melanom: Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von
20 Millionen I.E./m2 täglich für 5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen
intravenös verabreicht; die entsprechende Interferon alfa-2b-Dosis wird zu einer 0,9 %igen
Kochsalzlösung hinzugefügt und als 20minütige Infusion verabreicht (siehe 6.6). Für die
Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche
(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen und wird subkutan verabreicht.
6
Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende Nebenwirkungen
auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder bei einem
ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg von mehr als dem 5fachen des Normalwertes, ist die
Behandlung solange zu unterbrechen, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die
Interferon alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung
zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die
Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das
10fache der Normalwerte, so ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.
Obwohl die optimale (minimale) Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht
bekannt ist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei
Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe
Vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuffizienz des Herzens, vor
kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen
Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht
werden
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe 4.4)
Vorbestehende schwere psychische Begleiterkrankung oder aus der Vorgeschichte bekannte
schwere psychische Störungen
Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose
Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter
immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige
Steroidvorbehandlung
Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte
Patienten nach Transplantation
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche
Therapiemaßnahmen beherrschen läßt.
-
-
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Für alle Patienten:
7
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,
Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Alfatronol
selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und
es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge
erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine
Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der AlfatronolTherapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Alfatronol
Leberfunktionsstörungen entwickelt, muß engmaschig kontrolliert werden und die
Behandlung muß abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.
Während der Gabe von Alfatronol und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem
Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.
Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Alfatronol stehen, ständig auf eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge
eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.
Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber
einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Paracetamol wurde mit Erfolg zur Beseitigung der Symptome Fieber und Kopfschmerzen
eingesetzt, die unter der Behandlung mit Alfatronol auftreten können. Die empfohlene
Paracetamol-Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g und sollte 30 Minuten vor Gabe von Alfatronol
verabreicht werden. Die maximale Dosierung von Paracetamol beträgt viermal täglich 1 g.
Alfatronol muß bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen
aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist,
vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muß auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
(z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon-alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten,
Dyspnoe
oder
andere
respiratorische
Symptome
entwickelt,
ist
einer
8
Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung
Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient
engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alpha
abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen
einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei
Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alpha
behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alpha-Behandlung und eine
Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen
Nebenwirkungen einherzugehen.
Nebenwirkungen am Auge (siehe 4.8) scheinen nach einer mehrmonatigen Behandlung
aufzutreten, aber auch schon nach kürzeren Behandlungsperioden wurde darüber berichtet.
Bei jedem Patienten, der unter Therapie mit Alfatronol über Änderungen der Sehschärfe bzw.
des Gesichtsfeldes, oder über andere ophthalmologische Symptome berichtet, wird eine
Augenuntersuchung empfohlen. Um Netzhautveränderungen von solchen diabetischer oder
hypertonischer Ätiologie abzugrenzen, wird bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw.
Hypertonie eine Augenuntersuchung vor der Behandlung mit Interferon empfohlen.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen,
Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Alfatronol-Behandlung bei einigen
Patienten beobachtet worden. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Alfatronol zu
unterbrechen. Die potentielle Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen sollte vom
verschreibenden Arzt bedacht werden.
Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Verwirrtheit und andere psychische Störungen sind
selten beobachtet worden. Stärkere Bewußtseinsstörungen und Koma wurden bei einigen,
meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese
Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur
völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen
von Alfatronol Krampfanfälle auf.
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein
Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder
Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn
sie mit Alfatronol behandelt werden. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit kardialen
Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und
während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird.
Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf
konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der
Alfatronol-Behandlung zwingen.
9
Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen berichtet wurde, ist Alfatronol bei Patienten mit
Psoriasis nur dann anzuwenden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Vorläufige Ergebnisse dürften darauf hinweisen, daß eine Therapie mit Interferon-alpha mit erhöhten
Abstoßungsraten (Leber- und Nierentransplantate) verbunden ist.
Während der Behandlung mit alpha-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern
berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer
Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung
autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Die Behandlung mit Alfatronol ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn
sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine
Leberdekompensation hinweisen könnte.
Chronische Hepatitis C:
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Monotherapie: Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit
Alfatronol behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypooder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Alfatronol angewendet
wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich
durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen
beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Alfatronol, der den Schilddrüsenveränderungen
zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor
Beginn der Behandlung mit Alfatronol der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt
werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der
üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Alfatronol kann dann eingeleitet
werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich
einstellen läßt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Symptome
entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel
zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit
Alfatronol unter der Bedingung fortgesetzt werden, daß man durch medikamentöse Therapie
konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Alfatronol kann eine unter der
Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.
Begleitende Chemotherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen
Chemotherapeutika (wie z.B. Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu
einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregrad und Dauer) führen, das aufgrund des
10
begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den am
häufigsten
beobachteten
potentiell
lebensbedrohlichen
Nebenwirkungen
oder
Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung
und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muß für die Applikation
von Alfatronol und der begleitend verabreichten Chemotherapie eine Dosisanpassung mit
Vorsicht vorgenommen werden (siehe 4.5).
Labortests: Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen
(komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme,
Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als
auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Alfatronol
durchzuführen.
Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in
der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des
Behandlungszeitraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Alfatronol-Behandlung die
GPT(ALT)-Spiegel um das 2- oder mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Alfatronol
fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz
auftreten. Leberfunktionsbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT),
Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen
überwacht werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die
Leberfunktion und die Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase
wöchentlich und während der Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.
Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe 4.6 und
5.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit
Alfatronol verabreicht werden.
Die Wechselwirkungen zwischen Alfatronol und anderen Arzneimitteln sind noch nicht
vollständig evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Alfatronol gleichzeitig mit anderen
potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.
11
Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muß bei einer
Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen,
berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin.
Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muß daher der Xanthin-Blutspiegel
kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.4).
Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen Chemotherapeutika (wie z.B.
Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko
(Schweregrad und Dauer) führen (siehe 4.4).
(Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu beachten, wenn Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden
soll).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte
Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben. Deshalb dürfen gebärfähige Frauen
nur dann Alfatronol erhalten, wenn sie während des Behandlungszeitraums eine wirksame
Methode der Kontrazeption praktizieren. Alfatronol ist bei fertilen Männern mit Vorsicht
einzusetzen.
Für Interferon alfa-2b liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangerschaften vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Die Relevanz
dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Alfatronol ist während der Schwangerschaft
nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Feten rechtfertigt.
12
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die
Muttermilch sezerniert werden. In Anbetracht der potentiellen Nebenwirkungen von
Alfatronol beim Stillen eines Säuglings muß man sich entweder dafür entscheiden, das Stillen
einzustellen oder das Arzneimittel abzusetzen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für
die Mutter berücksichtigen sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Sie unter Umständen während der Behandlung
mit Alfatronol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und daß daher
empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu
vermeiden.
4.8
Nebenwirkungen
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind, bezüglich der
mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, ebenfalls zu beachten, wenn
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
angewendet werden soll.
Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen
verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden, zählten zu den am häufigsten geschilderten
Nebenwirkungen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome
Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung
oder Absetzen der Therapie zurück und waren dosisabhängig. Bei Patienten, die wegen einer
Hepatitis behandelt wurden, waren diese Erscheinungen leicht bis mäßig ausgeprägt.
Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Übelkeit.
Gelegentlich treten auf (Aufzählung nach abnehmender Häufigkeit): Erbrechen, Diarrhoe,
Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Alopezie,
(unspezifische)
grippeähnliche
Symptome,
Rückenschmerzen,
Depression,
Selbstmordversuche, allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen,
Reizbarkeit,
Schlaflosigkeit,
Verwirrtheit,
Konzentrationsstörungen und Hypotonie.
Selten wurden folgende Nebenwirkungen beschrieben: Schmerzen im Abdomen, Hautausschläge,
Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Parästhesien, Herpes simplex, Pruritus,
13
Augenschmerzen, Angstzustände, Psychosen einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten,
Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie,
Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden,
Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, Hypästhesie, ungewöhnliche
Geschmackswahrnehmungen, dünnflüssiger Stuhl, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie,
Polyneuropathie, mitunter schwerwiegende Rhabdomyolyse, Hörstörungen und Niereninsuffizienz. In
seltenen Fällen wurde auch über das Auftreten eines Hyper- oder Hypothyreoidismus berichtet.
Hepatotoxizität, auch mit letalem Ausgang, wurde in seltenen Fällen beobachtet.
Sehr selten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechterndem
Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Pankreatitis, Herzischämie und Myokardinfarkt nach
Markteinführung von Interferon alfa-2b berichtet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen,
bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder
einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe 4.4). Bei Patienten,
bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine
vorübergehende reversible Kardiomyopathie selten berichtet.
In Einzelfällen wurden bei Patienten unter Therapie mit Interferon alpha einschließlich
Alfatronol (rekombinantes Interferon alfa-2b) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
oder Injektionslösung Netzhautblutungen, Cotton-Wool Herde und Verschluß der
Netzhautarterien bzw. -venen beobachtet (siehe 4.4).
Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von
mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der
Granulozyten- und Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der
Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins
und des Serumharnstoffspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man
als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von
viraler DNAp.
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Doch wie bei allen pharmakologisch
wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall eine symptomatische Behandlung mit
häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
14
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Cytokine und Immunmodulatoren,
Interferone, Interferon-alfa-2b, ATC-Code: L03A B05
Bei Alfatronol handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem
Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das
rekombinante Interferon alfa-2b ist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht
von etwa 19.300 Dalton. Es wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein
gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen
Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
Die Aktivität von Alfatronol wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten
Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert
man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines
internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der
Weltgesundheitsorganisation als Standard festgesetzt wurde.
Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von
etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder
verschiedene synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert.
Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alpha, beta und gamma. Diese drei
Hauptgruppen sind wiederum in sich nicht homogen und können mehrere verschiedene
Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als 14 genetisch verschiedene humane alphaInterferone wurden identifiziert. Alfatronol wurde als rekombinantes Interferon alfa-2b
klassifiziert.
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische
Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man
aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische
Proteine zu sein. Sie besitzen eine Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was
auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine
Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, läßt
sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation
erzielen.
Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, daß das Interferon, sobald es an die
Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die
Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, daß dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich
15
ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der
Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte
immunmodulierende Wirkungen wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen
und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser
Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.
Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen
Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen
Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus
eine signifikante immunmodulierende Aktivität.
Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die
Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, daß es in die Stoffwechselvorgänge der
Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch
zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu
verlassen.
Chronische Hepatitis B:
Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten
Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, daß die Therapie zu einem Verschwinden von SerumHCV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei
erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine
signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität beobachtet.
Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer
chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung
konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b
behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden
beobachtet.
Chronische Hepatits C:
Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen
Phase-III-Studien an 2.089 Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die
Studien verglichen die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit
Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (d.h. sowohl virologische
als auch histologische Verbesserung) 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien
ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive
HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die
übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein
16
anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen
ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
In diesen Studien wurde eine Gesamtzahl von 345 Interferon alpha-Rückfall-Patienten über
24 Wochen behandelt; 173 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b, 172 Patienten mit Interferon alfa-2b alleine (Tabelle 1) behandelt. Eine Gesamtzahl
von 1.744 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten wurden in diesen Studien über
24 oder 48 Wochen behandelt, 505 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit
Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten wurden mit Interferon alfa-2b alleine
über 48 Wochen (Tabelle 2) behandelt.
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit bei RückfallPatienten um etwa das 10fache und bei nicht vorbehandelten Patienten annähernd um das 3fache
verglichen mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b alleine. Diese
Steigerung der Wirksamkeit umfaßte den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch
PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch
noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.
Tabelle 1:
Langzeitansprechen auf die Therapie
(Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
p-Wert
Ribavirin +
Interferon
Interferon alfa-2b
alfa-2b
24 Wochen
24 Wochen
N=173
N=172
48,6 %
4,7 %
< 0,0001
-2,6
-0,7
< 0,001
Virologisches
Ansprechen
Histologisches
Ansprechena
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Tabelle 2:
Langzeitansprechen auf die Behandlung
17
(Nicht vorbehandelte Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
A
B
C
p-Wert
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b
B vs C A vs C A vs B
Ribavirin
Ribavirin
24 Woche
n
48 Wochen
48 Wochen
(N=505)
(N=503)
(N=505)
Virologisches
Ansprechen
33 %
41 %
16 %
< 0,00 < 0,00
1
1
0,008
Histologisches
Ansprechena
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,00 < 0,00
1
1
0,013
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b im
Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die
am ehesten auf die Kombination von Ribavirin plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene
mit HCV–Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders
signifikant.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Alfatronol wurde an gesunden Probanden getestet, die
5 Millionen I.E./m2 und 10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2
intramuskulär bzw. als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach
subkutaner
und
intramuskulärer
Verabreichung
gemessenen
mittleren
Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stunden nach Gabe der
niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die
Eliminationshalbwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw.
6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der
18
Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt
sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende
ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder
intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der
Infusion nicht mehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.
Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der
Nachweisgrenze.
Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von
Patienten durchgeführt, die Alfatronol im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von
Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die
antivirale Aktivität des Interferons "neutralisieren". Die klinische Häufigkeit, mit der
systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %,
während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer
waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit
oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher. Bei Hepatitis-Patienten war ein
Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer
zurückzuführen war.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Obwohl Interferon im allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden
Toxizitätstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon
alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und
Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte
bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die
100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.
Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im
Menstruationszyklus beobachtet (siehe 4.4).
Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, daß das rekombinante Interferon alfa-2b bei
Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf
die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den
Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte
man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen
19
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen
nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und
30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der
mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Von hohen
Dosen anderer Formen von Interferonen der alpha- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, daß
sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.
Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen
Auswirkungen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und Albuminlösung vom
Menschen.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Nach Zubereitung: Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurden
für 24 Stunden bei 25°C gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu gebrauchen. Wird es nicht sofort
angewendet, liegen die Aufbrauchfristen und die Aufbewahrungsbedingungen vor der
20
Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger
als 24 Stunden bei 2°C–8°C sein.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C–8°C lagern. Nicht einfrieren. Für Transportzwecke und/oder zur Vereinfachung der
ambulanten Anwendung kann das nicht zubereitete Produkt für einen Zeitraum bis zu
4 Wochen vor Anwendung bei bis zu 25°C aufbewahrt werden. Falls das Produkt während
dieses 4-Wochen-Zeitraumes nicht für den Gebrauch zubereitet wird, kann es nicht wieder zur
weiteren Lagerung im Kühlschrank aufbewahrt werden, sondern ist zu verwerfen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
2 ml Durchstichflasche, Typ I-Flintglas:
-
1 Durchstichflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 1 Ampulle mit Wasser
für Injektionszwecke, 1 Injektionsspritze, 2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
6.6
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung von Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, zur parenteralen
Anwendung: Alfatronol ist als Pulver in den Stärken 1 Million I.E. für den Gebrauch als Einzeldosis
erhältlich. Diese werden in den Durchstichflaschen mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke zubereitet.
Die zur parenteralen Applikation zubereiteten Lösungen sind isotonisch.
Unter Verwendung einer sterilen Injektionssspritze und Injektionsnadel, ist in die
Durchstichflasche von Alfatronol 1 ml Wasser für Injektionszwecke zu geben. Durch
vorsichtiges Schütteln wird das Pulver vollständig gelöst. Die geeignete Dosis wird dann mit
einer sterilen Injektionsspritze entnommen und injiziert.
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln sollte die zubereitete Lösung vor der Applikation visuell auf
nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen geprüft werden.
Herstellung von Alfatronol zur intravenösen Infusion: Die Infusionslösung darf erst
unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Durch Zugabe von 1 ml Wasser für
Injektionszwecke in die Durchstichflasche wird das lyophilisierte Alfatronol-Pulver gelöst.
Die für die Dosis entsprechend berechnete Interferonmenge wird dann aus der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 100 ml 0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung
gegeben und schließlich über die Dauer von 20 Minuten infundiert. Die Endkonzentration an
Interferon in der physiologischen Kochsalzlösung darf nicht weniger als 1 x 105 I.E./ml
betragen.
21
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INFUNDIERT WERDEN.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
22
DER
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 3 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstichflasche Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, enthält
3 Millionen I.E. des rekombinanten Interferon alfa-2b.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis
B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBVDNA und HBeAg), erhöhte ALT (GPT)-Werte und histologisch nachgewiesene aktive
Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.
Chronische Hepatitis C: Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch
nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virus C-Replikation
haben, wie z.B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCVRNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind.
23
Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis C wird durch die
Kombination mit Ribavirin gesteigert.
Haarzellenleukämie: Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.
Chronische myeloische Leukämie:
Monotherapie: Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abltranslokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.
Klinische Erfahrungen zeigen, daß bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein
hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht
werden kann. Ein zytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch
< 34 % Ph+ Leukämie-Zellen im Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert
ist durch ≥ 34 %, jedoch < 90 % Ph+-Zellen im Knochenmark.
Kombinationstherapie: Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit
Cytarabin (Ara-C) während der ersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der
starken zytogenetischen Ansprechrate (Major response) sowie eine signifikante Erhöhung der
Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren im Vergleich zur Interferon alfa-2b -Monotherapie.
Multiples Myelom: Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen InduktionsChemotherapie eine objektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins).
Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, daß eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa2b die Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht
endgültig bewiesen.
Follikuläre Lymphome: Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich
zu geeigneter Kombinations-Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche
Behandlungsschemata. Eine große Tumormasse liegt vor, wenn mindestens eines der
folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulky disease”), Beteiligung von 3 oder
mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust > 10 %, Fieber
> 38°C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabel hinausgehende
Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom, orbitale oder
epidurale Beteiligung, seröser Erguß oder Leukämie.
Karzinoid: Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und
”Karzinoidsyndrom”.
24
Malignes Melanom: Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen
Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z.B Patienten mit primärem oder
rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Für die Verabreichung von Alfatronol können entweder Einmalinjektionsspritzen aus Glas oder
Plastik verwendet werden.
Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung mit dieser Erkrankung
eingeleitet werden.
Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Nebenwirkungen
auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend
abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger
anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Alfatronol, auch nach
entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung
mit Alfatronol abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt
befürwortet.
Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis
10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis
6 Monaten und wird subkutan injiziert.
Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten
< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.
Die Behandlung ist abzubrechen, wenn schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende
Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.
Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der
Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Alfatronol-Therapie
abzubrechen.
Chronische Hepatitis C: Alfatronol wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in
der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin
angewendet. (Siehe Ribavirin-Fachinformation zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den
Richtlinien für die Dosierungsänderung bei der Kombinationstherapie).
Rückfall-Patienten:
Alfatronol wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.
25
Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.
Nicht vorbehandelte Patienten:
Die Wirksamkeit von Alfatronol wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin
erhöht. Alfatronol ist allein nur in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder
wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin:
Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige
Behandlung vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol zusammen mit Ribavirin
über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.
Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit VirusGenotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der
Behandlung, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen,
fortzusetzen.
Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke)
sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.
In klinischen Studien wurde festgestellt, daß Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein
virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze),
auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate
nach Absetzen der Therapie) zeigten.
Alfatronol alleine:
Die optimale Therapiedauer mit Alfatronol alleine ist noch nicht vollständig evaluiert worden,
jedoch wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.
Es wird empfohlen, daß Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Alfatronol alleine behandelt werden
und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, die
einen negativen HCV-RNA-Nachweis haben.
26
Haarzellenleukämie: Die empfohlene Dosis ist 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich
(jeden 2. Tag) subkutan verabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nichtsplenektomierte Patienten. Bei den meisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die
Normalisierung eines oder mehrerer hämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis
zweiten Behandlungsmonats mit Alfatronol. Bis zur Besserung aller drei hämatologischer
Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin) kann es sechs Monate
oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen
Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.
Chronische Myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis von Alfatronol beträgt 4 bis
5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziert wird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie
Alfatronol 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan zusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich
subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter
Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximal tolerierbare Alfatronol-Dosis
(4 bis 10 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen Remission zu verabreichen.
Die Alfatronol-Behandlung muß nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden,
wenn nicht wenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende
Zellreduktion erreicht wurde.
Multiples Myelom: Erhaltungstherapie: Bei Patienten, die sich nach einer initialen
Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapie eingesetzt werden, und zwar mit
einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag).
Follikuläre Lymphome: Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer
Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von
18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden
empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für CHVP (Kombination von
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).
Karzinoid: Die übliche Dosis liegt bei 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der
Woche (jeden 2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener
Erkrankung kann eine tägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung
ist während und nach der Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann solange fortgesetzt
werden, wie der Patient auf die Interferon alfa-2b-Behandlung anspricht.
Malignes Melanom: Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von
20 Millionen I.E./m2 täglich für 5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen
intravenös verabreicht; die entsprechende Interferon alfa-2b-Dosis wird zu einer 0,9 %igen
Kochsalzlösung hinzugefügt und als 20minütige Infusion verabreicht (siehe 6.6). Für die
Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche
(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen und wird subkutan verabreicht.
27
Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende Nebenwirkungen
auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder bei einem
ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg von mehr als dem 5fachen des Normalwertes, ist die
Behandlung solange zu unterbrechen, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die
Interferon alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung
zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die
Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das
10fache der Normalwerte, so ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.
Obwohl die optimale (minimale) Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht
bekannt ist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei
Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe
Vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuffizienz des Herzens, vor
kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen
Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht
werden
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe 4.4)
Vorbestehende schwere psychische Begleiterkrankung oder aus der Vorgeschichte bekannte
schwere psychische Störungen
Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose
Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter
immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige
Steroidvorbehandlung
Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte
Patienten nach Transplantation
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche
Therapiemaßnahmen beherrschen läßt.
-
-
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Für alle Patienten:
28
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,
Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Alfatronol
selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und
es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge
erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine
Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der AlfatronolTherapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Alfatronol
Leberfunktionsstörungen entwickelt, muß engmaschig kontrolliert werden und die
Behandlung muß abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.
Während der Gabe von Alfatronol und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem
Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.
Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Alfatronol stehen, ständig auf eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge
eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.
Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber
einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Paracetamol wurde mit Erfolg zur Beseitigung der Symptome Fieber und Kopfschmerzen
eingesetzt, die unter der Behandlung mit Alfatronol auftreten können. Die empfohlene
Paracetamol-Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g und sollte 30 Minuten vor Gabe von Alfatronol
verabreicht werden. Die maximale Dosierung von Paracetamol beträgt viermal täglich 1 g.
Alfatronol muß bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen
aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist,
vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muß auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
(z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon-alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten,
Dyspnoe
oder
andere
respiratorische
Symptome
entwickelt,
ist
einer
29
Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung
Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient
engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alpha
abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen
einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei
Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alpha
behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alpha-Behandlung und eine
Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen
Nebenwirkungen einherzugehen.
Nebenwirkungen am Auge (siehe 4.8) scheinen nach einer mehrmonatigen Behandlung
aufzutreten, aber auch schon nach kürzeren Behandlungsperioden wurde darüber berichtet.
Bei jedem Patienten, der unter Therapie mit Alfatronol über Änderungen der Sehschärfe bzw.
des Gesichtsfeldes, oder über andere ophthalmologische Symptome berichtet, wird eine
Augenuntersuchung empfohlen. Um Netzhautveränderungen von solchen diabetischer oder
hypertonischer Ätiologie abzugrenzen, wird bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw.
Hypertonie eine Augenuntersuchung vor der Behandlung mit Interferon empfohlen.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen,
Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Alfatronol-Behandlung bei einigen
Patienten beobachtet worden. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Alfatronol zu
unterbrechen. Die potentielle Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen sollte vom
verschreibenden Arzt bedacht werden.
Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Verwirrtheit und andere psychische Störungen sind
selten beobachtet worden. Stärkere Bewußtseinsstörungen und Koma wurden bei einigen,
meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese
Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur
völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen
von Alfatronol Krampfanfälle auf.
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein
Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder
Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn
sie mit Alfatronol behandelt werden. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit kardialen
Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und
während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird.
Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf
konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der
Alfatronol-Behandlung zwingen.
30
Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen berichtet wurde, ist Alfatronol bei Patienten mit
Psoriasis nur dann anzuwenden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Vorläufige Ergebnisse dürften darauf hinweisen, daß eine Therapie mit Interferon-alpha mit erhöhten
Abstoßungsraten (Leber- und Nierentransplantate) verbunden ist.
Während der Behandlung mit alpha-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern
berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer
Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung
autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Die Behandlung mit Alfatronol ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn
sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine
Leberdekompensation hinweisen könnte.
Chronische Hepatitis C:
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Monotherapie: Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit
Alfatronol behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypooder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Alfatronol angewendet
wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich
durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen
beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Alfatronol, der den Schilddrüsenveränderungen
zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor
Beginn der Behandlung mit Alfatronol der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt
werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der
üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Alfatronol kann dann eingeleitet
werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich
einstellen läßt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Symptome
entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel
zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit
Alfatronol unter der Bedingung fortgesetzt werden, daß man durch medikamentöse Therapie
konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Alfatronol kann eine unter der
Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.
Begleitende Chemotherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen
Chemotherapeutika (wie z.B. Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu
einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregrad und Dauer) führen, das aufgrund des
31
begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den am
häufigsten
beobachteten
potentiell
lebensbedrohlichen
Nebenwirkungen
oder
Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung
und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muß für die Applikation
von Alfatronol und der begleitend verabreichten Chemotherapie eine Dosisanpassung mit
Vorsicht vorgenommen werden (siehe 4.5).
Labortests: Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen
(komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme,
Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als
auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Alfatronol
durchzuführen.
Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in
der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des
Behandlungszeitraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Alfatronol-Behandlung die
GPT(ALT)-Spiegel um das 2- oder mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Alfatronol
fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz
auftreten. Leberfunktionsbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT),
Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen
überwacht werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die
Leberfunktion und die Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase
wöchentlich und während der Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.
Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe 4.6 und
5.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit
Alfatronol verabreicht werden.
Die Wechselwirkungen zwischen Alfatronol und anderen Arzneimitteln sind noch nicht
vollständig evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Alfatronol gleichzeitig mit anderen
potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.
32
Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muß bei einer
Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen,
berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin.
Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muß daher der Xanthin-Blutspiegel
kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.4).
Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen Chemotherapeutika (wie z.B.
Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko
(Schweregrad und Dauer) führen (siehe 4.4).
(Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu beachten, wenn Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden
soll).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte
Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben. Deshalb dürfen gebärfähige Frauen
nur dann Alfatronol erhalten, wenn sie während des Behandlungszeitraums eine wirksame
Methode der Kontrazeption praktizieren. Alfatronol ist bei fertilen Männern mit Vorsicht
einzusetzen.
Für Interferon alfa-2b liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangerschaften vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Die Relevanz
dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Alfatronol ist während der Schwangerschaft
nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Feten rechtfertigt.
33
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die
Muttermilch sezerniert werden. In Anbetracht der potentiellen Nebenwirkungen von
Alfatronol beim Stillen eines Säuglings muß man sich entweder dafür entscheiden, das Stillen
einzustellen oder das Arzneimittel abzusetzen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für
die Mutter berücksichtigen sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Sie unter Umständen während der Behandlung
mit Alfatronol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und daß daher
empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu
vermeiden.
4.8
Nebenwirkungen
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind, bezüglich der
mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, ebenfalls zu beachten, wenn
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
angewendet werden soll.
Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen
verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden, zählten zu den am häufigsten geschilderten
Nebenwirkungen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome
Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung
oder Absetzen der Therapie zurück und waren dosisabhängig. Bei Patienten, die wegen einer
Hepatitis behandelt wurden, waren diese Erscheinungen leicht bis mäßig ausgeprägt.
Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Übelkeit.
Gelegentlich treten auf (Aufzählung nach abnehmender Häufigkeit): Erbrechen, Diarrhoe,
Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Alopezie,
(unspezifische)
grippeähnliche
Symptome,
Rückenschmerzen,
Depression,
Selbstmordversuche, allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen,
Reizbarkeit,
Schlaflosigkeit,
Verwirrtheit,
Konzentrationsstörungen und Hypotonie.
Selten wurden folgende Nebenwirkungen beschrieben: Schmerzen im Abdomen, Hautausschläge,
Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Parästhesien, Herpes simplex, Pruritus,
34
Augenschmerzen, Angstzustände, Psychosen einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten,
Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie,
Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden,
Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, Hypästhesie, ungewöhnliche
Geschmackswahrnehmungen, dünnflüssiger Stuhl, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie,
Polyneuropathie, mitunter schwerwiegende Rhabdomyolyse, Hörstörungen und Niereninsuffizienz. In
seltenen Fällen wurde auch über das Auftreten eines Hyper- oder Hypothyreoidismus berichtet.
Hepatotoxizität, auch mit letalem Ausgang, wurde in seltenen Fällen beobachtet.
Sehr selten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechterndem
Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Pankreatitis, Herzischämie und Myokardinfarkt nach
Markteinführung von Interferon alfa-2b berichtet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen,
bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder
einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe 4.4). Bei Patienten,
bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine
vorübergehende reversible Kardiomyopathie selten berichtet.
In Einzelfällen wurden bei Patienten unter Therapie mit Interferon alpha einschließlich
Alfatronol (rekombinantes Interferon alfa-2b) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
oder Injektionslösung Netzhautblutungen, Cotton-Wool Herde und Verschluß der
Netzhautarterien bzw. -venen beobachtet (siehe 4.4).
Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von
mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der
Granulozyten- und Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der
Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins
und des Serumharnstoffspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man
als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von
viraler DNAp.
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Doch wie bei allen pharmakologisch
wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall eine symptomatische Behandlung mit
häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
35
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Cytokine und Immunmodulatoren,
Interferone, Interferon-alfa-2b, ATC-Code: L03A B05
Bei Alfatronol handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem
Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das
rekombinante Interferon alfa-2b ist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht
von etwa 19.300 Dalton. Es wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein
gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen
Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
Die Aktivität von Alfatronol wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten
Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert
man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines
internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der
Weltgesundheitsorganisation als Standard festgesetzt wurde.
Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von
etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder
verschiedene synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert.
Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alpha, beta und gamma. Diese drei
Hauptgruppen sind wiederum in sich nicht homogen und können mehrere verschiedene
Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als 14 genetisch verschiedene humane alphaInterferone wurden identifiziert. Alfatronol wurde als rekombinantes Interferon alfa-2b
klassifiziert.
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische
Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man
aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische
Proteine zu sein. Sie besitzen eine Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was
auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine
Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, läßt
sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation
erzielen.
Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, daß das Interferon, sobald es an die
Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die
Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, daß dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich
36
ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der
Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte
immunmodulierende Wirkungen wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen
und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser
Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.
Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen
Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen
Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus
eine signifikante immunmodulierende Aktivität.
Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die
Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, daß es in die Stoffwechselvorgänge der
Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch
zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu
verlassen.
Chronische Hepatitis B:
Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten
Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, daß die Therapie zu einem Verschwinden von SerumHCV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei
erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine
signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität beobachtet.
Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer
chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung
konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b
behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden
beobachtet.
Chronische Hepatits C:
Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen
Phase-III-Studien an 2.089 Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die
Studien verglichen die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit
Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (d.h. sowohl virologische
als auch histologische Verbesserung) 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien
ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive
HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die
übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein
37
anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen
ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
In diesen Studien wurde eine Gesamtzahl von 345 Interferon alpha-Rückfall-Patienten über
24 Wochen behandelt; 173 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b, 172 Patienten mit Interferon alfa-2b alleine (Tabelle 1) behandelt. Eine Gesamtzahl
von 1.744 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten wurden in diesen Studien über
24 oder 48 Wochen behandelt, 505 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit
Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten wurden mit Interferon alfa-2b alleine
über 48 Wochen (Tabelle 2) behandelt.
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit bei RückfallPatienten um etwa das 10fache und bei nicht vorbehandelten Patienten annähernd um das 3fache
verglichen mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b alleine. Diese
Steigerung der Wirksamkeit umfaßte den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch
PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch
noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.
Tabelle 1:
Langzeitansprechen auf die Therapie
(Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
p-Wert
Ribavirin +
Interferon
Interferon alfa-2b
alfa-2b
24 Wochen
24 Wochen
N=173
N=172
48,6 %
4,7 %
< 0,0001
-2,6
-0,7
< 0,001
Virologisches
Ansprechen
Histologisches
Ansprechena
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Tabelle 2:
Langzeitansprechen auf die Behandlung
38
(Nicht vorbehandelte Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
A
B
C
p-Wert
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b
B vs C A vs C A vs B
Ribavirin
Ribavirin
24 Woche
n
48 Wochen
48 Wochen
(N=505)
(N=503)
(N=505)
Virologisches
Ansprechen
33 %
41 %
16 %
< 0,00 < 0,00
1
1
0,008
Histologisches
Ansprechena
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,00 < 0,00
1
1
0,013
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b im
Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die
am ehesten auf die Kombination von Ribavirin plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene
mit HCV–Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders
signifikant.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Alfatronol wurde an gesunden Probanden getestet, die
5 Millionen I.E./m2 und 10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2
intramuskulär bzw. als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach
subkutaner
und
intramuskulärer
Verabreichung
gemessenen
mittleren
Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stunden nach Gabe der
niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die
Eliminationshalbwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw.
6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der
39
Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt
sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende
ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder
intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der
Infusion nicht mehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.
Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der
Nachweisgrenze.
Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von
Patienten durchgeführt, die Alfatronol im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von
Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die
antivirale Aktivität des Interferons "neutralisieren". Die klinische Häufigkeit, mit der
systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %,
während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer
waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit
oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher. Bei Hepatitis-Patienten war ein
Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer
zurückzuführen war.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Obwohl Interferon im allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden
Toxizitätstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon
alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und
Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte
bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die
100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.
Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im
Menstruationszyklus beobachtet (siehe 4.4).
Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, daß das rekombinante Interferon alfa-2b bei
Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf
die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den
Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte
man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen
40
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen
nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und
30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der
mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Von hohen
Dosen anderer Formen von Interferonen der alpha- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, daß
sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.
Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen
Auswirkungen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und Albuminlösung vom
Menschen.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Nach Zubereitung: Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurden
für 24 Stunden bei 25°C gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu gebrauchen. Wird es nicht sofort
angewendet, liegen die Aufbrauchfristen und die Aufbewahrungsbedingungen vor der
41
Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger
als 24 Stunden bei 2°C–8°C sein.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C–8°C lagern. Nicht einfrieren. Für Transportzwecke und/oder zur Vereinfachung der
ambulanten Anwendung kann das nicht zubereitete Produkt für einen Zeitraum bis zu
4 Wochen vor Anwendung bei bis zu 25°C aufbewahrt werden. Falls das Produkt während
dieses 4-Wochen-Zeitraumes nicht für den Gebrauch zubereitet wird, kann es nicht wieder zur
weiteren Lagerung im Kühlschrank aufbewahrt werden, sondern ist zu verwerfen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
2 ml Durchstichflasche, Typ I-Flintglas:
1 Durchstichflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 1 Ampulle mit Wasser
für Injektionszwecke, 1 Injektionsspritze, 2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
6 Durchstichflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und 6 Ampullen mit
Wasser für Injektionszwecke
6.6
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung von Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, zur parenteralen
Anwendung: Alfatronol ist als Pulver in den Stärken 3 Millionen I.E. für den Gebrauch als Einzeldosis
erhältlich. Diese werden in den Durchstichflaschen mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke zubereitet.
Die zur parenteralen Applikation zubereiteten Lösungen sind isotonisch.
Unter Verwendung einer sterilen Injektionssspritze und Injektionsnadel, ist in die
Durchstichflasche von Alfatronol 1 ml Wasser für Injektionszwecke zu geben. Durch
vorsichtiges Schütteln wird das Pulver vollständig gelöst. Die geeignete Dosis wird dann mit
einer sterilen Injektionsspritze entnommen und injiziert.
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln sollte die zubereitete Lösung vor der Applikation visuell auf
nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen geprüft werden.
Herstellung von Alfatronol zur intravenösen Infusion: Die Infusionslösung darf erst
unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Durch Zugabe von 1 ml Wasser für
Injektionszwecke in die Durchstichflasche wird das lyophilisierte Alfatronol-Pulver gelöst.
Die für die Dosis entsprechend berechnete Interferonmenge wird dann aus der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 100 ml 0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung
gegeben und schließlich über die Dauer von 20 Minuten infundiert. Die Endkonzentration an
42
Interferon in der physiologischen Kochsalzlösung darf nicht weniger als 1 x 105 I.E./ml
betragen.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INFUNDIERT WERDEN.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
43
DER
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 5 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstichflasche Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, enthält
5 Millionen I.E. des rekombinanten Interferon alfa-2b.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis
B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBVDNA und HBeAg), erhöhte ALT (GPT)-Werte und histologisch nachgewiesene aktive
Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.
Chronische Hepatitis C: Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch
nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virus C-Replikation
haben, wie z.B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCVRNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind.
44
Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis C wird durch die
Kombination mit Ribavirin gesteigert.
Haarzellenleukämie: Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.
Chronische myeloische Leukämie:
Monotherapie: Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abltranslokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.
Klinische Erfahrungen zeigen, daß bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein
hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht
werden kann. Ein zytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch
< 34 % Ph+ Leukämie-Zellen im Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert
ist durch ≥ 34 %, jedoch < 90 % Ph+-Zellen im Knochenmark.
Kombinationstherapie: Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit
Cytarabin (Ara-C) während der ersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der
starken zytogenetischen Ansprechrate (Major response) sowie eine signifikante Erhöhung der
Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren im Vergleich zur Interferon alfa-2b -Monotherapie.
Multiples Myelom: Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen InduktionsChemotherapie eine objektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins).
Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, daß eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa2b die Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht
endgültig bewiesen.
Follikuläre Lymphome: Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich
zu geeigneter Kombinations-Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche
Behandlungsschemata. Eine große Tumormasse liegt vor, wenn mindestens eines der
folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulky disease”), Beteiligung von 3 oder
mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust > 10 %, Fieber
> 38°C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabel hinausgehende
Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom, orbitale oder
epidurale Beteiligung, seröser Erguß oder Leukämie.
Karzinoid: Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und
”Karzinoidsyndrom”.
45
Malignes Melanom: Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen
Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z.B Patienten mit primärem oder
rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Für die Verabreichung von Alfatronol können entweder Einmalinjektionsspritzen aus Glas oder
Plastik verwendet werden.
Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung mit dieser Erkrankung
eingeleitet werden.
Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Nebenwirkungen
auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend
abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger
anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Alfatronol, auch nach
entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung
mit Alfatronol abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt
befürwortet.
Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis
10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis
6 Monaten und wird subkutan injiziert.
Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten
< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.
Die Behandlung ist abzubrechen, wenn schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende
Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.
Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der
Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Alfatronol-Therapie
abzubrechen.
Chronische Hepatitis C: Alfatronol wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in
der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin
angewendet. (Siehe Ribavirin-Fachinformation zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den
Richtlinien für die Dosierungsänderung bei der Kombinationstherapie).
Rückfall-Patienten:
Alfatronol wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.
46
Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.
Nicht vorbehandelte Patienten:
Die Wirksamkeit von Alfatronol wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin
erhöht. Alfatronol ist allein nur in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder
wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin:
Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige
Behandlung vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol zusammen mit Ribavirin
über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.
Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit VirusGenotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der
Behandlung, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen,
fortzusetzen.
Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke)
sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.
In klinischen Studien wurde festgestellt, daß Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein
virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze),
auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate
nach Absetzen der Therapie) zeigten.
Alfatronol alleine:
Die optimale Therapiedauer mit Alfatronol alleine ist noch nicht vollständig evaluiert worden,
jedoch wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.
Es wird empfohlen, daß Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Alfatronol alleine behandelt werden
und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, die
einen negativen HCV-RNA-Nachweis haben.
47
Haarzellenleukämie: Die empfohlene Dosis ist 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich
(jeden 2. Tag) subkutan verabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nichtsplenektomierte Patienten. Bei den meisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die
Normalisierung eines oder mehrerer hämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis
zweiten Behandlungsmonats mit Alfatronol. Bis zur Besserung aller drei hämatologischer
Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin) kann es sechs Monate
oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen
Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.
Chronische Myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis von Alfatronol beträgt 4 bis
5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziert wird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie
Alfatronol 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan zusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich
subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter
Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximal tolerierbare Alfatronol-Dosis
(4 bis 10 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen Remission zu verabreichen.
Die Alfatronol-Behandlung muß nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden,
wenn nicht wenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende
Zellreduktion erreicht wurde.
Multiples Myelom: Erhaltungstherapie: Bei Patienten, die sich nach einer initialen
Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapie eingesetzt werden, und zwar mit
einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag).
Follikuläre Lymphome: Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer
Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von
18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden
empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für CHVP (Kombination von
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).
Karzinoid: Die übliche Dosis liegt bei 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der
Woche (jeden 2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener
Erkrankung kann eine tägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung
ist während und nach der Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann solange fortgesetzt
werden, wie der Patient auf die Interferon alfa-2b-Behandlung anspricht.
Malignes Melanom: Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von
20 Millionen I.E./m2 täglich für 5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen
intravenös verabreicht; die entsprechende Interferon alfa-2b-Dosis wird zu einer 0,9 %igen
Kochsalzlösung hinzugefügt und als 20minütige Infusion verabreicht (siehe 6.6). Für die
Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche
(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen und wird subkutan verabreicht.
48
Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende Nebenwirkungen
auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder bei einem
ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg von mehr als dem 5fachen des Normalwertes, ist die
Behandlung solange zu unterbrechen, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die
Interferon alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung
zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die
Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das
10fache der Normalwerte, so ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.
Obwohl die optimale (minimale) Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht
bekannt ist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei
Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe
Vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuffizienz des Herzens, vor
kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen
Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht
werden
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe 4.4)
Vorbestehende schwere psychische Begleiterkrankung oder aus der Vorgeschichte bekannte
schwere psychische Störungen
Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose
Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter
immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige
Steroidvorbehandlung
Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte
Patienten nach Transplantation
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche
Therapiemaßnahmen beherrschen läßt.
-
-
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Für alle Patienten:
49
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,
Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Alfatronol
selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und
es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge
erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine
Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der AlfatronolTherapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Alfatronol
Leberfunktionsstörungen entwickelt, muß engmaschig kontrolliert werden und die
Behandlung muß abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.
Während der Gabe von Alfatronol und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem
Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.
Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Alfatronol stehen, ständig auf eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge
eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.
Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber
einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Paracetamol wurde mit Erfolg zur Beseitigung der Symptome Fieber und Kopfschmerzen
eingesetzt, die unter der Behandlung mit Alfatronol auftreten können. Die empfohlene
Paracetamol-Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g und sollte 30 Minuten vor Gabe von Alfatronol
verabreicht werden. Die maximale Dosierung von Paracetamol beträgt viermal täglich 1 g.
Alfatronol muß bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen
aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist,
vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muß auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
(z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon-alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten,
Dyspnoe
oder
andere
respiratorische
Symptome
entwickelt,
ist
einer
50
Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung
Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient
engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alpha
abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen
einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei
Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alpha
behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alpha-Behandlung und eine
Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen
Nebenwirkungen einherzugehen.
Nebenwirkungen am Auge (siehe 4.8) scheinen nach einer mehrmonatigen Behandlung
aufzutreten, aber auch schon nach kürzeren Behandlungsperioden wurde darüber berichtet.
Bei jedem Patienten, der unter Therapie mit Alfatronol über Änderungen der Sehschärfe bzw.
des Gesichtsfeldes, oder über andere ophthalmologische Symptome berichtet, wird eine
Augenuntersuchung empfohlen. Um Netzhautveränderungen von solchen diabetischer oder
hypertonischer Ätiologie abzugrenzen, wird bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw.
Hypertonie eine Augenuntersuchung vor der Behandlung mit Interferon empfohlen.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen,
Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Alfatronol-Behandlung bei einigen
Patienten beobachtet worden. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Alfatronol zu
unterbrechen. Die potentielle Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen sollte vom
verschreibenden Arzt bedacht werden.
Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Verwirrtheit und andere psychische Störungen sind
selten beobachtet worden. Stärkere Bewußtseinsstörungen und Koma wurden bei einigen,
meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese
Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur
völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen
von Alfatronol Krampfanfälle auf.
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein
Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder
Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn
sie mit Alfatronol behandelt werden. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit kardialen
Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und
während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird.
Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf
konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der
Alfatronol-Behandlung zwingen.
51
Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen berichtet wurde, ist Alfatronol bei Patienten mit
Psoriasis nur dann anzuwenden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Vorläufige Ergebnisse dürften darauf hinweisen, daß eine Therapie mit Interferon-alpha mit erhöhten
Abstoßungsraten (Leber- und Nierentransplantate) verbunden ist.
Während der Behandlung mit alpha-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern
berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer
Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung
autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Die Behandlung mit Alfatronol ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn
sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine
Leberdekompensation hinweisen könnte.
Chronische Hepatitis C:
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Monotherapie: Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit
Alfatronol behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypooder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Alfatronol angewendet
wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich
durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen
beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Alfatronol, der den Schilddrüsenveränderungen
zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor
Beginn der Behandlung mit Alfatronol der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt
werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der
üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Alfatronol kann dann eingeleitet
werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich
einstellen läßt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Symptome
entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel
zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit
Alfatronol unter der Bedingung fortgesetzt werden, daß man durch medikamentöse Therapie
konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Alfatronol kann eine unter der
Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.
Begleitende Chemotherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen
Chemotherapeutika (wie z.B. Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu
einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregrad und Dauer) führen, das aufgrund des
52
begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den am
häufigsten
beobachteten
potentiell
lebensbedrohlichen
Nebenwirkungen
oder
Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung
und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muß für die Applikation
von Alfatronol und der begleitend verabreichten Chemotherapie eine Dosisanpassung mit
Vorsicht vorgenommen werden (siehe 4.5).
Labortests: Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen
(komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme,
Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als
auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Alfatronol
durchzuführen.
Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in
der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des
Behandlungszeitraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Alfatronol-Behandlung die
GPT(ALT)-Spiegel um das 2- oder mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Alfatronol
fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz
auftreten. Leberfunktionsbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT),
Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen
überwacht werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die
Leberfunktion und die Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase
wöchentlich und während der Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.
Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe 4.6 und
5.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit
Alfatronol verabreicht werden.
Die Wechselwirkungen zwischen Alfatronol und anderen Arzneimitteln sind noch nicht
vollständig evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Alfatronol gleichzeitig mit anderen
potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.
53
Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muß bei einer
Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen,
berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin.
Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muß daher der Xanthin-Blutspiegel
kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.4).
Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen Chemotherapeutika (wie z.B.
Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko
(Schweregrad und Dauer) führen (siehe 4.4).
(Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu beachten, wenn Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden
soll).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte
Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben. Deshalb dürfen gebärfähige Frauen
nur dann Alfatronol erhalten, wenn sie während des Behandlungszeitraums eine wirksame
Methode der Kontrazeption praktizieren. Alfatronol ist bei fertilen Männern mit Vorsicht
einzusetzen.
Für Interferon alfa-2b liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangerschaften vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Die Relevanz
dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Alfatronol ist während der Schwangerschaft
nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Feten rechtfertigt.
54
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die
Muttermilch sezerniert werden. In Anbetracht der potentiellen Nebenwirkungen von
Alfatronol beim Stillen eines Säuglings muß man sich entweder dafür entscheiden, das Stillen
einzustellen oder das Arzneimittel abzusetzen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für
die Mutter berücksichtigen sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Sie unter Umständen während der Behandlung
mit Alfatronol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und daß daher
empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu
vermeiden.
4.8
Nebenwirkungen
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind, bezüglich der
mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, ebenfalls zu beachten, wenn
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
angewendet werden soll.
Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen
verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden, zählten zu den am häufigsten geschilderten
Nebenwirkungen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome
Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung
oder Absetzen der Therapie zurück und waren dosisabhängig. Bei Patienten, die wegen einer
Hepatitis behandelt wurden, waren diese Erscheinungen leicht bis mäßig ausgeprägt.
Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Übelkeit.
Gelegentlich treten auf (Aufzählung nach abnehmender Häufigkeit): Erbrechen, Diarrhoe,
Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Alopezie,
(unspezifische)
grippeähnliche
Symptome,
Rückenschmerzen,
Depression,
Selbstmordversuche, allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen,
Reizbarkeit,
Schlaflosigkeit,
Verwirrtheit,
Konzentrationsstörungen und Hypotonie.
Selten wurden folgende Nebenwirkungen beschrieben: Schmerzen im Abdomen, Hautausschläge,
Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Parästhesien, Herpes simplex, Pruritus,
55
Augenschmerzen, Angstzustände, Psychosen einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten,
Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie,
Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden,
Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, Hypästhesie, ungewöhnliche
Geschmackswahrnehmungen, dünnflüssiger Stuhl, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie,
Polyneuropathie, mitunter schwerwiegende Rhabdomyolyse, Hörstörungen und Niereninsuffizienz. In
seltenen Fällen wurde auch über das Auftreten eines Hyper- oder Hypothyreoidismus berichtet.
Hepatotoxizität, auch mit letalem Ausgang, wurde in seltenen Fällen beobachtet.
Sehr selten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechterndem
Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Pankreatitis, Herzischämie und Myokardinfarkt nach
Markteinführung von Interferon alfa-2b berichtet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen,
bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder
einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe 4.4). Bei Patienten,
bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine
vorübergehende reversible Kardiomyopathie selten berichtet.
In Einzelfällen wurden bei Patienten unter Therapie mit Interferon alpha einschließlich
Alfatronol (rekombinantes Interferon alfa-2b) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
oder Injektionslösung Netzhautblutungen, Cotton-Wool Herde und Verschluß der
Netzhautarterien bzw. -venen beobachtet (siehe 4.4).
Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von
mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der
Granulozyten- und Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der
Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins
und des Serumharnstoffspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man
als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von
viraler DNAp.
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Doch wie bei allen pharmakologisch
wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall eine symptomatische Behandlung mit
häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
56
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Cytokine und Immunmodulatoren,
Interferone, Interferon-alfa-2b, ATC-Code: L03A B05
Bei Alfatronol handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem
Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das
rekombinante Interferon alfa-2b ist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht
von etwa 19.300 Dalton. Es wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein
gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen
Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
Die Aktivität von Alfatronol wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten
Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert
man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines
internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der
Weltgesundheitsorganisation als Standard festgesetzt wurde.
Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von
etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder
verschiedene synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert.
Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alpha, beta und gamma. Diese drei
Hauptgruppen sind wiederum in sich nicht homogen und können mehrere verschiedene
Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als 14 genetisch verschiedene humane alphaInterferone wurden identifiziert. Alfatronol wurde als rekombinantes Interferon alfa-2b
klassifiziert.
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische
Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man
aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische
Proteine zu sein. Sie besitzen eine Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was
auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine
Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, läßt
sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation
erzielen.
Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, daß das Interferon, sobald es an die
Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die
Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, daß dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich
57
ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der
Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte
immunmodulierende Wirkungen wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen
und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser
Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.
Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen
Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen
Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus
eine signifikante immunmodulierende Aktivität.
Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die
Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, daß es in die Stoffwechselvorgänge der
Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch
zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu
verlassen.
Chronische Hepatitis B:
Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten
Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, daß die Therapie zu einem Verschwinden von SerumHCV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei
erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine
signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität beobachtet.
Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer
chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung
konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b
behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden
beobachtet.
Chronische Hepatits C:
Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen
Phase-III-Studien an 2.089 Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die
Studien verglichen die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit
Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (d.h. sowohl virologische
als auch histologische Verbesserung) 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien
ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive
HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die
übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein
58
anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen
ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
In diesen Studien wurde eine Gesamtzahl von 345 Interferon alpha-Rückfall-Patienten über
24 Wochen behandelt; 173 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b, 172 Patienten mit Interferon alfa-2b alleine (Tabelle 1) behandelt. Eine Gesamtzahl
von 1.744 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten wurden in diesen Studien über
24 oder 48 Wochen behandelt, 505 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit
Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten wurden mit Interferon alfa-2b alleine
über 48 Wochen (Tabelle 2) behandelt.
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit bei RückfallPatienten um etwa das 10fache und bei nicht vorbehandelten Patienten annähernd um das 3fache
verglichen mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b alleine. Diese
Steigerung der Wirksamkeit umfaßte den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch
PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch
noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.
Tabelle 1:
Langzeitansprechen auf die Therapie
(Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
p-Wert
Ribavirin +
Interferon
Interferon alfa-2b
alfa-2b
24 Wochen
24 Wochen
N=173
N=172
48,6 %
4,7 %
< 0,0001
-2,6
-0,7
< 0,001
Virologisches
Ansprechen
Histologisches
Ansprechena
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Tabelle 2:
Langzeitansprechen auf die Behandlung
59
(Nicht vorbehandelte Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
A
B
C
p-Wert
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b
B vs C A vs C A vs B
Ribavirin
Ribavirin
24 Woche
n
48 Wochen
48 Wochen
(N=505)
(N=503)
(N=505)
Virologisches
Ansprechen
33 %
41 %
16 %
< 0,00 < 0,00
1
1
0,008
Histologisches
Ansprechena
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,00 < 0,00
1
1
0,013
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b im
Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die
am ehesten auf die Kombination von Ribavirin plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene
mit HCV–Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders
signifikant.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Alfatronol wurde an gesunden Probanden getestet, die
5 Millionen I.E./m2 und 10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2
intramuskulär bzw. als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach
subkutaner
und
intramuskulärer
Verabreichung
gemessenen
mittleren
Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stunden nach Gabe der
niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die
Eliminationshalbwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw.
6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der
60
Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt
sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende
ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder
intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der
Infusion nicht mehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.
Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der
Nachweisgrenze.
Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von
Patienten durchgeführt, die Alfatronol im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von
Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die
antivirale Aktivität des Interferons "neutralisieren". Die klinische Häufigkeit, mit der
systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %,
während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer
waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit
oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher. Bei Hepatitis-Patienten war ein
Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer
zurückzuführen war.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Obwohl Interferon im allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden
Toxizitätstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon
alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und
Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte
bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die
100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.
Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im
Menstruationszyklus beobachtet (siehe 4.4).
Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, daß das rekombinante Interferon alfa-2b bei
Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf
die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den
Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte
man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen
61
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen
nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und
30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der
mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Von hohen
Dosen anderer Formen von Interferonen der alpha- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, daß
sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.
Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen
Auswirkungen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und Albuminlösung vom
Menschen.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Nach Zubereitung: Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurden
für 24 Stunden bei 25°C gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu gebrauchen. Wird es nicht sofort
angewendet, liegen die Aufbrauchfristen und die Aufbewahrungsbedingungen vor der
62
Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger
als 24 Stunden bei 2°C–8°C sein.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C–8°C lagern. Nicht einfrieren. Für Transportzwecke und/oder zur Vereinfachung der
ambulanten Anwendung kann das nicht zubereitete Produkt für einen Zeitraum bis zu
4 Wochen vor Anwendung bei bis zu 25°C aufbewahrt werden. Falls das Produkt während
dieses 4-Wochen-Zeitraumes nicht für den Gebrauch zubereitet wird, kann es nicht wieder zur
weiteren Lagerung im Kühlschrank aufbewahrt werden, sondern ist zu verwerfen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
2 ml Durchstichflasche, Typ I-Flintglas:
1 Durchstichflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 1 Ampulle mit Wasser
für Injektionszwecke, 1 Injektionsspritze, 2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
6 Durchstichflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und 6 Ampullen mit
Wasser für Injektionszwecke
6.6
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung von Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, zur parenteralen
Anwendung: Alfatronol ist als Pulver in den Stärken 5 Millionen I.E. für den Gebrauch als Einzeldosis
erhältlich. Diese werden in den Durchstichflaschen mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke zubereitet.
Die zur parenteralen Applikation zubereiteten Lösungen sind isotonisch.
Unter Verwendung einer sterilen Injektionssspritze und Injektionsnadel, ist in die
Durchstichflasche von Alfatronol 1 ml Wasser für Injektionszwecke zu geben. Durch
vorsichtiges Schütteln wird das Pulver vollständig gelöst. Die geeignete Dosis wird dann mit
einer sterilen Injektionsspritze entnommen und injiziert.
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln sollte die zubereitete Lösung vor der Applikation visuell auf
nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen geprüft werden.
Herstellung von Alfatronol zur intravenösen Infusion: Die Infusionslösung darf erst
unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Durch Zugabe von 1 ml Wasser für
Injektionszwecke in die Durchstichflasche wird das lyophilisierte Alfatronol-Pulver gelöst.
Die für die Dosis entsprechend berechnete Interferonmenge wird dann aus der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 100 ml 0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung
gegeben und schließlich über die Dauer von 20 Minuten infundiert. Die Endkonzentration an
63
Interferon in der physiologischen Kochsalzlösung darf nicht weniger als 1 x 105 I.E./ml
betragen.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INFUNDIERT WERDEN.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
64
DER
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 10 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstichflasche Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, enthält
10 Millionen I.E. des rekombinanten Interferon alfa-2b.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis
B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBVDNA und HBeAg), erhöhte ALT (GPT)-Werte und histologisch nachgewiesene aktive
Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.
Chronische Hepatitis C: Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch
nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virus C-Replikation
haben, wie z.B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCVRNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind.
65
Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis C wird durch die
Kombination mit Ribavirin gesteigert.
Haarzellenleukämie: Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.
Chronische myeloische Leukämie:
Monotherapie: Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abltranslokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.
Klinische Erfahrungen zeigen, daß bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein
hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht
werden kann. Ein zytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch
< 34 % Ph+ Leukämie-Zellen im Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert
ist durch ≥ 34 %, jedoch < 90 % Ph+-Zellen im Knochenmark.
Kombinationstherapie: Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit
Cytarabin (Ara-C) während der ersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der
starken zytogenetischen Ansprechrate (Major response) sowie eine signifikante Erhöhung der
Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren im Vergleich zur Interferon alfa-2b -Monotherapie.
Multiples Myelom: Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen InduktionsChemotherapie eine objektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins).
Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, daß eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa2b die Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht
endgültig bewiesen.
Follikuläre Lymphome: Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich
zu geeigneter Kombinations-Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche
Behandlungsschemata. Eine große Tumormasse liegt vor, wenn mindestens eines der
folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulky disease”), Beteiligung von 3 oder
mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust > 10 %, Fieber
> 38°C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabel hinausgehende
Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom, orbitale oder
epidurale Beteiligung, seröser Erguß oder Leukämie.
Karzinoid: Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und
”Karzinoidsyndrom”.
66
Malignes Melanom: Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen
Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z.B Patienten mit primärem oder
rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Für die Verabreichung von Alfatronol können entweder Einmalinjektionsspritzen aus Glas oder
Plastik verwendet werden.
Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung mit dieser Erkrankung
eingeleitet werden.
Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Nebenwirkungen
auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend
abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger
anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Alfatronol, auch nach
entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung
mit Alfatronol abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt
befürwortet.
Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis
10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis
6 Monaten und wird subkutan injiziert.
Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten
< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.
Die Behandlung ist abzubrechen, wenn schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende
Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.
Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der
Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Alfatronol-Therapie
abzubrechen.
Chronische Hepatitis C: Alfatronol wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in
der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin
angewendet. (Siehe Ribavirin-Fachinformation zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den
Richtlinien für die Dosierungsänderung bei der Kombinationstherapie).
Rückfall-Patienten:
Alfatronol wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.
67
Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.
Nicht vorbehandelte Patienten:
Die Wirksamkeit von Alfatronol wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin
erhöht. Alfatronol ist allein nur in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder
wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin:
Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige
Behandlung vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol zusammen mit Ribavirin
über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.
Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit VirusGenotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der
Behandlung, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen,
fortzusetzen.
Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke)
sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.
In klinischen Studien wurde festgestellt, daß Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein
virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze),
auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate
nach Absetzen der Therapie) zeigten.
Alfatronol alleine:
Die optimale Therapiedauer mit Alfatronol alleine ist noch nicht vollständig evaluiert worden,
jedoch wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.
Es wird empfohlen, daß Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Alfatronol alleine behandelt werden
und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, die
einen negativen HCV-RNA-Nachweis haben.
68
Haarzellenleukämie: Die empfohlene Dosis ist 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich
(jeden 2. Tag) subkutan verabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nichtsplenektomierte Patienten. Bei den meisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die
Normalisierung eines oder mehrerer hämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis
zweiten Behandlungsmonats mit Alfatronol. Bis zur Besserung aller drei hämatologischer
Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin) kann es sechs Monate
oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen
Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.
Chronische Myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis von Alfatronol beträgt 4 bis
5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziert wird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie
Alfatronol 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan zusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich
subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter
Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximal tolerierbare Alfatronol-Dosis
(4 bis 10 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen Remission zu verabreichen.
Die Alfatronol-Behandlung muß nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden,
wenn nicht wenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende
Zellreduktion erreicht wurde.
Multiples Myelom: Erhaltungstherapie: Bei Patienten, die sich nach einer initialen
Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapie eingesetzt werden, und zwar mit
einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag).
Follikuläre Lymphome: Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer
Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von
18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden
empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für CHVP (Kombination von
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).
Karzinoid: Die übliche Dosis liegt bei 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der
Woche (jeden 2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener
Erkrankung kann eine tägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung
ist während und nach der Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann solange fortgesetzt
werden, wie der Patient auf die Interferon alfa-2b-Behandlung anspricht.
Malignes Melanom: Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von
20 Millionen I.E./m2 täglich für 5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen
intravenös verabreicht; die entsprechende Interferon alfa-2b-Dosis wird zu einer 0,9 %igen
Kochsalzlösung hinzugefügt und als 20minütige Infusion verabreicht (siehe 6.6). Für die
Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche
(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen und wird subkutan verabreicht.
69
Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende Nebenwirkungen
auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder bei einem
ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg von mehr als dem 5fachen des Normalwertes, ist die
Behandlung solange zu unterbrechen, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die
Interferon alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung
zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die
Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das
10fache der Normalwerte, so ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.
Obwohl die optimale (minimale) Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht
bekannt ist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei
Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe
Vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuffizienz des Herzens, vor
kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen
Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht
werden
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe 4.4)
Vorbestehende schwere psychische Begleiterkrankung oder aus der Vorgeschichte bekannte
schwere psychische Störungen
Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose
Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter
immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige
Steroidvorbehandlung
Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte
Patienten nach Transplantation
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche
Therapiemaßnahmen beherrschen läßt.
-
-
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Für alle Patienten:
70
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,
Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Alfatronol
selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und
es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge
erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine
Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der AlfatronolTherapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Alfatronol
Leberfunktionsstörungen entwickelt, muß engmaschig kontrolliert werden und die
Behandlung muß abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.
Während der Gabe von Alfatronol und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem
Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.
Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Alfatronol stehen, ständig auf eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge
eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.
Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber
einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Paracetamol wurde mit Erfolg zur Beseitigung der Symptome Fieber und Kopfschmerzen
eingesetzt, die unter der Behandlung mit Alfatronol auftreten können. Die empfohlene
Paracetamol-Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g und sollte 30 Minuten vor Gabe von Alfatronol
verabreicht werden. Die maximale Dosierung von Paracetamol beträgt viermal täglich 1 g.
Alfatronol muß bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen
aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist,
vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muß auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
(z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon-alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten,
Dyspnoe
oder
andere
respiratorische
Symptome
entwickelt,
ist
einer
71
Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung
Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient
engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alpha
abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen
einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei
Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alpha
behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alpha-Behandlung und eine
Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen
Nebenwirkungen einherzugehen.
Nebenwirkungen am Auge (siehe 4.8) scheinen nach einer mehrmonatigen Behandlung
aufzutreten, aber auch schon nach kürzeren Behandlungsperioden wurde darüber berichtet.
Bei jedem Patienten, der unter Therapie mit Alfatronol über Änderungen der Sehschärfe bzw.
des Gesichtsfeldes, oder über andere ophthalmologische Symptome berichtet, wird eine
Augenuntersuchung empfohlen. Um Netzhautveränderungen von solchen diabetischer oder
hypertonischer Ätiologie abzugrenzen, wird bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw.
Hypertonie eine Augenuntersuchung vor der Behandlung mit Interferon empfohlen.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen,
Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Alfatronol-Behandlung bei einigen
Patienten beobachtet worden. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Alfatronol zu
unterbrechen. Die potentielle Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen sollte vom
verschreibenden Arzt bedacht werden.
Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Verwirrtheit und andere psychische Störungen sind
selten beobachtet worden. Stärkere Bewußtseinsstörungen und Koma wurden bei einigen,
meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese
Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur
völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen
von Alfatronol Krampfanfälle auf.
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein
Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder
Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn
sie mit Alfatronol behandelt werden. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit kardialen
Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und
während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird.
Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf
konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der
Alfatronol-Behandlung zwingen.
72
Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen berichtet wurde, ist Alfatronol bei Patienten mit
Psoriasis nur dann anzuwenden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Vorläufige Ergebnisse dürften darauf hinweisen, daß eine Therapie mit Interferon-alpha mit erhöhten
Abstoßungsraten (Leber- und Nierentransplantate) verbunden ist.
Während der Behandlung mit alpha-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern
berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer
Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung
autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Die Behandlung mit Alfatronol ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn
sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine
Leberdekompensation hinweisen könnte.
Chronische Hepatitis C:
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Monotherapie: Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit
Alfatronol behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypooder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Alfatronol angewendet
wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich
durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen
beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Alfatronol, der den Schilddrüsenveränderungen
zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor
Beginn der Behandlung mit Alfatronol der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt
werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der
üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Alfatronol kann dann eingeleitet
werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich
einstellen läßt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Symptome
entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel
zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit
Alfatronol unter der Bedingung fortgesetzt werden, daß man durch medikamentöse Therapie
konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Alfatronol kann eine unter der
Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.
Begleitende Chemotherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen
Chemotherapeutika (wie z.B. Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu
einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregrad und Dauer) führen, das aufgrund des
73
begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den am
häufigsten
beobachteten
potentiell
lebensbedrohlichen
Nebenwirkungen
oder
Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung
und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muß für die Applikation
von Alfatronol und der begleitend verabreichten Chemotherapie eine Dosisanpassung mit
Vorsicht vorgenommen werden (siehe 4.5).
Labortests: Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen
(komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme,
Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als
auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Alfatronol
durchzuführen.
Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in
der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des
Behandlungszeitraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Alfatronol-Behandlung die
GPT(ALT)-Spiegel um das 2- oder mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Alfatronol
fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz
auftreten. Leberfunktionsbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT),
Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen
überwacht werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die
Leberfunktion und die Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase
wöchentlich und während der Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.
Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe 4.6 und
5.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit
Alfatronol verabreicht werden.
Die Wechselwirkungen zwischen Alfatronol und anderen Arzneimitteln sind noch nicht
vollständig evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Alfatronol gleichzeitig mit anderen
potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.
74
Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muß bei einer
Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen,
berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin.
Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muß daher der Xanthin-Blutspiegel
kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.4).
Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen Chemotherapeutika (wie z.B.
Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko
(Schweregrad und Dauer) führen (siehe 4.4).
(Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu beachten, wenn Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden
soll).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte
Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben. Deshalb dürfen gebärfähige Frauen
nur dann Alfatronol erhalten, wenn sie während des Behandlungszeitraums eine wirksame
Methode der Kontrazeption praktizieren. Alfatronol ist bei fertilen Männern mit Vorsicht
einzusetzen.
Für Interferon alfa-2b liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangerschaften vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Die Relevanz
dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Alfatronol ist während der Schwangerschaft
nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Feten rechtfertigt.
75
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die
Muttermilch sezerniert werden. In Anbetracht der potentiellen Nebenwirkungen von
Alfatronol beim Stillen eines Säuglings muß man sich entweder dafür entscheiden, das Stillen
einzustellen oder das Arzneimittel abzusetzen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für
die Mutter berücksichtigen sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Sie unter Umständen während der Behandlung
mit Alfatronol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und daß daher
empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu
vermeiden.
4.8
Nebenwirkungen
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind, bezüglich der
mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, ebenfalls zu beachten, wenn
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
angewendet werden soll.
Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen
verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden, zählten zu den am häufigsten geschilderten
Nebenwirkungen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome
Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung
oder Absetzen der Therapie zurück und waren dosisabhängig. Bei Patienten, die wegen einer
Hepatitis behandelt wurden, waren diese Erscheinungen leicht bis mäßig ausgeprägt.
Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Übelkeit.
Gelegentlich treten auf (Aufzählung nach abnehmender Häufigkeit): Erbrechen, Diarrhoe,
Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Alopezie,
(unspezifische)
grippeähnliche
Symptome,
Rückenschmerzen,
Depression,
Selbstmordversuche, allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen,
Reizbarkeit,
Schlaflosigkeit,
Verwirrtheit,
Konzentrationsstörungen und Hypotonie.
Selten wurden folgende Nebenwirkungen beschrieben: Schmerzen im Abdomen, Hautausschläge,
Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Parästhesien, Herpes simplex, Pruritus,
76
Augenschmerzen, Angstzustände, Psychosen einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten,
Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie,
Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden,
Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, Hypästhesie, ungewöhnliche
Geschmackswahrnehmungen, dünnflüssiger Stuhl, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie,
Polyneuropathie, mitunter schwerwiegende Rhabdomyolyse, Hörstörungen und Niereninsuffizienz. In
seltenen Fällen wurde auch über das Auftreten eines Hyper- oder Hypothyreoidismus berichtet.
Hepatotoxizität, auch mit letalem Ausgang, wurde in seltenen Fällen beobachtet.
Sehr selten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechterndem
Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Pankreatitis, Herzischämie und Myokardinfarkt nach
Markteinführung von Interferon alfa-2b berichtet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen,
bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder
einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe 4.4). Bei Patienten,
bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine
vorübergehende reversible Kardiomyopathie selten berichtet.
In Einzelfällen wurden bei Patienten unter Therapie mit Interferon alpha einschließlich
Alfatronol (rekombinantes Interferon alfa-2b) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
oder Injektionslösung Netzhautblutungen, Cotton-Wool Herde und Verschluß der
Netzhautarterien bzw. -venen beobachtet (siehe 4.4).
Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von
mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der
Granulozyten- und Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der
Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins
und des Serumharnstoffspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man
als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von
viraler DNAp.
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Doch wie bei allen pharmakologisch
wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall eine symptomatische Behandlung mit
häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
77
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Cytokine und Immunmodulatoren,
Interferone, Interferon-alfa-2b, ATC-Code: L03A B05
Bei Alfatronol handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem
Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das
rekombinante Interferon alfa-2b ist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht
von etwa 19.300 Dalton. Es wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein
gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen
Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
Die Aktivität von Alfatronol wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten
Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert
man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines
internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der
Weltgesundheitsorganisation als Standard festgesetzt wurde.
Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von
etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder
verschiedene synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert.
Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alpha, beta und gamma. Diese drei
Hauptgruppen sind wiederum in sich nicht homogen und können mehrere verschiedene
Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als 14 genetisch verschiedene humane alphaInterferone wurden identifiziert. Alfatronol wurde als rekombinantes Interferon alfa-2b
klassifiziert.
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische
Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man
aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische
Proteine zu sein. Sie besitzen eine Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was
auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine
Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, läßt
sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation
erzielen.
Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, daß das Interferon, sobald es an die
Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die
Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, daß dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich
78
ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der
Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte
immunmodulierende Wirkungen wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen
und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser
Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.
Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen
Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen
Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus
eine signifikante immunmodulierende Aktivität.
Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die
Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, daß es in die Stoffwechselvorgänge der
Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch
zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu
verlassen.
Chronische Hepatitis B:
Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten
Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, daß die Therapie zu einem Verschwinden von SerumHCV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei
erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine
signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität beobachtet.
Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer
chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung
konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b
behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden
beobachtet.
Chronische Hepatits C:
Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen
Phase-III-Studien an 2.089 Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die
Studien verglichen die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit
Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (d.h. sowohl virologische
als auch histologische Verbesserung) 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien
ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive
HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die
übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein
79
anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen
ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
In diesen Studien wurde eine Gesamtzahl von 345 Interferon alpha-Rückfall-Patienten über
24 Wochen behandelt; 173 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b, 172 Patienten mit Interferon alfa-2b alleine (Tabelle 1) behandelt. Eine Gesamtzahl
von 1.744 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten wurden in diesen Studien über
24 oder 48 Wochen behandelt, 505 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit
Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten wurden mit Interferon alfa-2b alleine
über 48 Wochen (Tabelle 2) behandelt.
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit bei RückfallPatienten um etwa das 10fache und bei nicht vorbehandelten Patienten annähernd um das 3fache
verglichen mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b alleine. Diese
Steigerung der Wirksamkeit umfaßte den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch
PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch
noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.
Tabelle 1:
Langzeitansprechen auf die Therapie
(Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
p-Wert
Ribavirin +
Interferon
Interferon alfa-2b
alfa-2b
24 Wochen
24 Wochen
N=173
N=172
48,6 %
4,7 %
< 0,0001
-2,6
-0,7
< 0,001
Virologisches
Ansprechen
Histologisches
Ansprechena
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Tabelle 2:
Langzeitansprechen auf die Behandlung
80
(Nicht vorbehandelte Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
A
B
C
p-Wert
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b
B vs C A vs C A vs B
Ribavirin
Ribavirin
24 Woche
n
48 Wochen
48 Wochen
(N=505)
(N=503)
(N=505)
Virologisches
Ansprechen
33 %
41 %
16 %
< 0,00 < 0,00
1
1
0,008
Histologisches
Ansprechena
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,00 < 0,00
1
1
0,013
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b im
Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die
am ehesten auf die Kombination von Ribavirin plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene
mit HCV–Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders
signifikant.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Alfatronol wurde an gesunden Probanden getestet, die
5 Millionen I.E./m2 und 10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2
intramuskulär bzw. als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach
subkutaner
und
intramuskulärer
Verabreichung
gemessenen
mittleren
Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stunden nach Gabe der
niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die
Eliminationshalbwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw.
6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der
81
Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt
sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende
ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder
intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der
Infusion nicht mehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.
Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der
Nachweisgrenze.
Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von
Patienten durchgeführt, die Alfatronol im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von
Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die
antivirale Aktivität des Interferons "neutralisieren". Die klinische Häufigkeit, mit der
systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %,
während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer
waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit
oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher. Bei Hepatitis-Patienten war ein
Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer
zurückzuführen war.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Obwohl Interferon im allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden
Toxizitätstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon
alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und
Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte
bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die
100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.
Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im
Menstruationszyklus beobachtet (siehe 4.4).
Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, daß das rekombinante Interferon alfa-2b bei
Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf
die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den
Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte
man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen
82
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen
nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und
30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der
mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Von hohen
Dosen anderer Formen von Interferonen der alpha- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, daß
sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.
Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen
Auswirkungen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und Albuminlösung vom
Menschen.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Nach Zubereitung: Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurden
für 24 Stunden bei 25°C gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu gebrauchen. Wird es nicht sofort
angewendet, liegen die Aufbrauchfristen und die Aufbewahrungsbedingungen vor der
83
Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger
als 24 Stunden bei 2°C–8°C sein.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C–8°C lagern. Nicht einfrieren. Für Transportzwecke und/oder zur Vereinfachung der
ambulanten Anwendung kann das nicht zubereitete Produkt für einen Zeitraum bis zu
4 Wochen vor Anwendung bei bis zu 25°C aufbewahrt werden. Falls das Produkt während
dieses 4-Wochen-Zeitraumes nicht für den Gebrauch zubereitet wird, kann es nicht wieder zur
weiteren Lagerung im Kühlschrank aufbewahrt werden, sondern ist zu verwerfen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
2 ml Durchstichflasche, Typ I-Flintglas:
1 Durchstichflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 1 Ampulle mit Wasser
für Injektionszwecke, 1 Injektionsspritze, 2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
6 Durchstichflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und 6 Ampullen mit
Wasser für Injektionszwecke
10 Durchstichflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 10 Ampullen mit
Wasser für Injektionszwecke, 10 Injektionsspritzen, 20 Injektionsnadeln und
10 Reinigungstupfer
6.6
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung von Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, zur parenteralen
Anwendung: Alfatronol ist als Pulver in den Stärken 10 Millionen I.E. für den Gebrauch als
Einzeldosis erhältlich. Diese werden in den Durchstichflaschen mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke
zubereitet. Die zur parenteralen Applikation zubereiteten Lösungen sind isotonisch.
Unter Verwendung einer sterilen Injektionssspritze und Injektionsnadel, ist in die
Durchstichflasche von Alfatronol 1 ml Wasser für Injektionszwecke zu geben. Durch
vorsichtiges Schütteln wird das Pulver vollständig gelöst. Die geeignete Dosis wird dann mit
einer sterilen Injektionsspritze entnommen und injiziert.
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln sollte die zubereitete Lösung vor der Applikation visuell auf
nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen geprüft werden.
Herstellung von Alfatronol zur intravenösen Infusion: Die Infusionslösung darf erst
unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Durch Zugabe von 1 ml Wasser für
Injektionszwecke in die Durchstichflasche wird das lyophilisierte Alfatronol-Pulver gelöst.
Die für die Dosis entsprechend berechnete Interferonmenge wird dann aus der (den)
84
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 100 ml 0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung
gegeben und schließlich über die Dauer von 20 Minuten infundiert. Die Endkonzentration an
Interferon in der physiologischen Kochsalzlösung darf nicht weniger als 1 x 105 I.E./ml
betragen.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INFUNDIERT WERDEN.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
85
DER
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 18 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstichflasche Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, enthält
18 Millionen I.E. des rekombinanten Interferon alfa-2b.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis
B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBVDNA und HBeAg), erhöhte ALT (GPT)-Werte und histologisch nachgewiesene aktive
Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.
Chronische Hepatitis C: Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch
nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virus C-Replikation
haben, wie z.B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCVRNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind.
86
Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis C wird durch die
Kombination mit Ribavirin gesteigert.
Haarzellenleukämie: Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.
Chronische myeloische Leukämie:
Monotherapie: Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abltranslokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.
Klinische Erfahrungen zeigen, daß bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein
hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht
werden kann. Ein zytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch
< 34 % Ph+ Leukämie-Zellen im Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert
ist durch ≥ 34 %, jedoch < 90 % Ph+-Zellen im Knochenmark.
Kombinationstherapie: Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit
Cytarabin (Ara-C) während der ersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der
starken zytogenetischen Ansprechrate (Major response) sowie eine signifikante Erhöhung der
Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren im Vergleich zur Interferon alfa-2b -Monotherapie.
Multiples Myelom: Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen InduktionsChemotherapie eine objektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins).
Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, daß eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa2b die Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht
endgültig bewiesen.
Follikuläre Lymphome: Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich
zu geeigneter Kombinations-Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche
Behandlungsschemata. Eine große Tumormasse liegt vor, wenn mindestens eines der
folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulky disease”), Beteiligung von 3 oder
mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust > 10 %, Fieber
> 38°C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabel hinausgehende
Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom, orbitale oder
epidurale Beteiligung, seröser Erguß oder Leukämie.
Karzinoid: Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und
”Karzinoidsyndrom”.
87
Malignes Melanom: Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen
Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z.B Patienten mit primärem oder
rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Für die Verabreichung von Alfatronol können entweder Einmalinjektionsspritzen aus Glas oder
Plastik verwendet werden.
Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung mit dieser Erkrankung
eingeleitet werden.
Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Nebenwirkungen
auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend
abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger
anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Alfatronol, auch nach
entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung
mit Alfatronol abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt
befürwortet.
Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis
10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis
6 Monaten und wird subkutan injiziert.
Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten
< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.
Die Behandlung ist abzubrechen, wenn schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende
Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.
Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der
Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Alfatronol-Therapie
abzubrechen.
Chronische Hepatitis C: Alfatronol wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in
der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin
angewendet. (Siehe Ribavirin-Fachinformation zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den
Richtlinien für die Dosierungsänderung bei der Kombinationstherapie).
Rückfall-Patienten:
Alfatronol wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.
88
Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.
Nicht vorbehandelte Patienten:
Die Wirksamkeit von Alfatronol wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin
erhöht. Alfatronol ist allein nur in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder
wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin:
Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige
Behandlung vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol zusammen mit Ribavirin
über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.
Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit VirusGenotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der
Behandlung, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen,
fortzusetzen.
Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke)
sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.
In klinischen Studien wurde festgestellt, daß Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein
virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze),
auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate
nach Absetzen der Therapie) zeigten.
Alfatronol alleine:
Die optimale Therapiedauer mit Alfatronol alleine ist noch nicht vollständig evaluiert worden,
jedoch wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.
Es wird empfohlen, daß Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Alfatronol alleine behandelt werden
und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, die
einen negativen HCV-RNA-Nachweis haben.
89
Haarzellenleukämie: Die empfohlene Dosis ist 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich
(jeden 2. Tag) subkutan verabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nichtsplenektomierte Patienten. Bei den meisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die
Normalisierung eines oder mehrerer hämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis
zweiten Behandlungsmonats mit Alfatronol. Bis zur Besserung aller drei hämatologischer
Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin) kann es sechs Monate
oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen
Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.
Chronische Myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis von Alfatronol beträgt 4 bis
5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziert wird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie
Alfatronol 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan zusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich
subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter
Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximal tolerierbare Alfatronol-Dosis
(4 bis 10 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen Remission zu verabreichen.
Die Alfatronol-Behandlung muß nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden,
wenn nicht wenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende
Zellreduktion erreicht wurde.
Multiples Myelom: Erhaltungstherapie: Bei Patienten, die sich nach einer initialen
Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapie eingesetzt werden, und zwar mit
einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag).
Follikuläre Lymphome: Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer
Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von
18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden
empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für CHVP (Kombination von
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).
Karzinoid: Die übliche Dosis liegt bei 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der
Woche (jeden 2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener
Erkrankung kann eine tägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung
ist während und nach der Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann solange fortgesetzt
werden, wie der Patient auf die Interferon alfa-2b-Behandlung anspricht.
Malignes Melanom: Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von
20 Millionen I.E./m2 täglich für 5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen
intravenös verabreicht; die entsprechende Interferon alfa-2b-Dosis wird zu einer 0,9 %igen
Kochsalzlösung hinzugefügt und als 20minütige Infusion verabreicht (siehe 6.6). Für die
Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche
(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen und wird subkutan verabreicht.
90
Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende Nebenwirkungen
auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder bei einem
ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg von mehr als dem 5fachen des Normalwertes, ist die
Behandlung solange zu unterbrechen, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die
Interferon alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung
zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die
Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das
10fache der Normalwerte, so ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.
Obwohl die optimale (minimale) Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht
bekannt ist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei
Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe
Vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuffizienz des Herzens, vor
kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen
Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht
werden
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe 4.4)
Vorbestehende schwere psychische Begleiterkrankung oder aus der Vorgeschichte bekannte
schwere psychische Störungen
Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose
Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter
immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige
Steroidvorbehandlung
Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte
Patienten nach Transplantation
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche
Therapiemaßnahmen beherrschen läßt.
-
-
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Für alle Patienten:
91
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,
Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Alfatronol
selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und
es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge
erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine
Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der AlfatronolTherapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Alfatronol
Leberfunktionsstörungen entwickelt, muß engmaschig kontrolliert werden und die
Behandlung muß abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.
Während der Gabe von Alfatronol und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem
Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.
Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Alfatronol stehen, ständig auf eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge
eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.
Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber
einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Paracetamol wurde mit Erfolg zur Beseitigung der Symptome Fieber und Kopfschmerzen
eingesetzt, die unter der Behandlung mit Alfatronol auftreten können. Die empfohlene
Paracetamol-Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g und sollte 30 Minuten vor Gabe von Alfatronol
verabreicht werden. Die maximale Dosierung von Paracetamol beträgt viermal täglich 1 g.
Alfatronol muß bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen
aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist,
vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muß auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
(z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon-alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten,
Dyspnoe
oder
andere
respiratorische
Symptome
entwickelt,
ist
einer
92
Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung
Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient
engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alpha
abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen
einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei
Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alpha
behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alpha-Behandlung und eine
Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen
Nebenwirkungen einherzugehen.
Nebenwirkungen am Auge (siehe 4.8) scheinen nach einer mehrmonatigen Behandlung
aufzutreten, aber auch schon nach kürzeren Behandlungsperioden wurde darüber berichtet.
Bei jedem Patienten, der unter Therapie mit Alfatronol über Änderungen der Sehschärfe bzw.
des Gesichtsfeldes, oder über andere ophthalmologische Symptome berichtet, wird eine
Augenuntersuchung empfohlen. Um Netzhautveränderungen von solchen diabetischer oder
hypertonischer Ätiologie abzugrenzen, wird bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw.
Hypertonie eine Augenuntersuchung vor der Behandlung mit Interferon empfohlen.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen,
Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Alfatronol-Behandlung bei einigen
Patienten beobachtet worden. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Alfatronol zu
unterbrechen. Die potentielle Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen sollte vom
verschreibenden Arzt bedacht werden.
Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Verwirrtheit und andere psychische Störungen sind
selten beobachtet worden. Stärkere Bewußtseinsstörungen und Koma wurden bei einigen,
meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese
Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur
völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen
von Alfatronol Krampfanfälle auf.
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein
Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder
Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn
sie mit Alfatronol behandelt werden. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit kardialen
Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und
während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird.
Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf
konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der
Alfatronol-Behandlung zwingen.
93
Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen berichtet wurde, ist Alfatronol bei Patienten mit
Psoriasis nur dann anzuwenden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Vorläufige Ergebnisse dürften darauf hinweisen, daß eine Therapie mit Interferon-alpha mit erhöhten
Abstoßungsraten (Leber- und Nierentransplantate) verbunden ist.
Während der Behandlung mit alpha-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern
berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer
Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung
autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Die Behandlung mit Alfatronol ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn
sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine
Leberdekompensation hinweisen könnte.
Chronische Hepatitis C:
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Monotherapie: Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit
Alfatronol behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypooder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Alfatronol angewendet
wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich
durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen
beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Alfatronol, der den Schilddrüsenveränderungen
zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor
Beginn der Behandlung mit Alfatronol der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt
werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der
üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Alfatronol kann dann eingeleitet
werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich
einstellen läßt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Symptome
entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel
zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit
Alfatronol unter der Bedingung fortgesetzt werden, daß man durch medikamentöse Therapie
konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Alfatronol kann eine unter der
Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.
Begleitende Chemotherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen
Chemotherapeutika (wie z.B. Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu
einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregrad und Dauer) führen, das aufgrund des
94
begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den am
häufigsten
beobachteten
potentiell
lebensbedrohlichen
Nebenwirkungen
oder
Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung
und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muß für die Applikation
von Alfatronol und der begleitend verabreichten Chemotherapie eine Dosisanpassung mit
Vorsicht vorgenommen werden (siehe 4.5).
Labortests: Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen
(komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme,
Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als
auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Alfatronol
durchzuführen.
Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in
der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des
Behandlungszeitraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Alfatronol-Behandlung die
GPT(ALT)-Spiegel um das 2- oder mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Alfatronol
fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz
auftreten. Leberfunktionsbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT),
Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen
überwacht werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die
Leberfunktion und die Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase
wöchentlich und während der Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.
Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe 4.6 und
5.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit
Alfatronol verabreicht werden.
Die Wechselwirkungen zwischen Alfatronol und anderen Arzneimitteln sind noch nicht
vollständig evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Alfatronol gleichzeitig mit anderen
potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.
95
Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muß bei einer
Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen,
berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin.
Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muß daher der Xanthin-Blutspiegel
kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.4).
Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen Chemotherapeutika (wie z.B.
Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko
(Schweregrad und Dauer) führen (siehe 4.4).
(Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu beachten, wenn Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden
soll).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte
Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben. Deshalb dürfen gebärfähige Frauen
nur dann Alfatronol erhalten, wenn sie während des Behandlungszeitraums eine wirksame
Methode der Kontrazeption praktizieren. Alfatronol ist bei fertilen Männern mit Vorsicht
einzusetzen.
Für Interferon alfa-2b liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangerschaften vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Die Relevanz
dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Alfatronol ist während der Schwangerschaft
nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Feten rechtfertigt.
96
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die
Muttermilch sezerniert werden. In Anbetracht der potentiellen Nebenwirkungen von
Alfatronol beim Stillen eines Säuglings muß man sich entweder dafür entscheiden, das Stillen
einzustellen oder das Arzneimittel abzusetzen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für
die Mutter berücksichtigen sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Sie unter Umständen während der Behandlung
mit Alfatronol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und daß daher
empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu
vermeiden.
4.8
Nebenwirkungen
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind, bezüglich der
mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, ebenfalls zu beachten, wenn
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
angewendet werden soll.
Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen
verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden, zählten zu den am häufigsten geschilderten
Nebenwirkungen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome
Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung
oder Absetzen der Therapie zurück und waren dosisabhängig. Bei Patienten, die wegen einer
Hepatitis behandelt wurden, waren diese Erscheinungen leicht bis mäßig ausgeprägt.
Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Übelkeit.
Gelegentlich treten auf (Aufzählung nach abnehmender Häufigkeit): Erbrechen, Diarrhoe,
Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Alopezie,
(unspezifische)
grippeähnliche
Symptome,
Rückenschmerzen,
Depression,
Selbstmordversuche, allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen,
Reizbarkeit,
Schlaflosigkeit,
Verwirrtheit,
Konzentrationsstörungen und Hypotonie.
Selten wurden folgende Nebenwirkungen beschrieben: Schmerzen im Abdomen, Hautausschläge,
Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Parästhesien, Herpes simplex, Pruritus,
97
Augenschmerzen, Angstzustände, Psychosen einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten,
Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie,
Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden,
Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, Hypästhesie, ungewöhnliche
Geschmackswahrnehmungen, dünnflüssiger Stuhl, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie,
Polyneuropathie, mitunter schwerwiegende Rhabdomyolyse, Hörstörungen und Niereninsuffizienz. In
seltenen Fällen wurde auch über das Auftreten eines Hyper- oder Hypothyreoidismus berichtet.
Hepatotoxizität, auch mit letalem Ausgang, wurde in seltenen Fällen beobachtet.
Sehr selten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechterndem
Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Pankreatitis, Herzischämie und Myokardinfarkt nach
Markteinführung von Interferon alfa-2b berichtet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen,
bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder
einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe 4.4). Bei Patienten,
bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine
vorübergehende reversible Kardiomyopathie selten berichtet.
In Einzelfällen wurden bei Patienten unter Therapie mit Interferon alpha einschließlich
Alfatronol (rekombinantes Interferon alfa-2b) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
oder Injektionslösung Netzhautblutungen, Cotton-Wool Herde und Verschluß der
Netzhautarterien bzw. -venen beobachtet (siehe 4.4).
Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von
mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der
Granulozyten- und Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der
Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins
und des Serumharnstoffspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man
als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von
viraler DNAp.
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Doch wie bei allen pharmakologisch
wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall eine symptomatische Behandlung mit
häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
98
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Cytokine und Immunmodulatoren,
Interferone, Interferon-alfa-2b, ATC-Code: L03A B05
Bei Alfatronol handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem
Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das
rekombinante Interferon alfa-2b ist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht
von etwa 19.300 Dalton. Es wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein
gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen
Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
Die Aktivität von Alfatronol wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten
Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert
man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines
internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der
Weltgesundheitsorganisation als Standard festgesetzt wurde.
Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von
etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder
verschiedene synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert.
Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alpha, beta und gamma. Diese drei
Hauptgruppen sind wiederum in sich nicht homogen und können mehrere verschiedene
Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als 14 genetisch verschiedene humane alphaInterferone wurden identifiziert. Alfatronol wurde als rekombinantes Interferon alfa-2b
klassifiziert.
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische
Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man
aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische
Proteine zu sein. Sie besitzen eine Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was
auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine
Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, läßt
sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation
erzielen.
Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, daß das Interferon, sobald es an die
Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die
Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, daß dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich
99
ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der
Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte
immunmodulierende Wirkungen wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen
und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser
Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.
Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen
Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen
Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus
eine signifikante immunmodulierende Aktivität.
Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die
Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, daß es in die Stoffwechselvorgänge der
Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch
zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu
verlassen.
Chronische Hepatitis B:
Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten
Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, daß die Therapie zu einem Verschwinden von SerumHCV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei
erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine
signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität beobachtet.
Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer
chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung
konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b
behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden
beobachtet.
Chronische Hepatits C:
Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen
Phase-III-Studien an 2.089 Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die
Studien verglichen die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit
Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (d.h. sowohl virologische
als auch histologische Verbesserung) 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien
ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive
HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die
übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein
100
anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen
ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
In diesen Studien wurde eine Gesamtzahl von 345 Interferon alpha-Rückfall-Patienten über
24 Wochen behandelt; 173 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b, 172 Patienten mit Interferon alfa-2b alleine (Tabelle 1) behandelt. Eine Gesamtzahl
von 1.744 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten wurden in diesen Studien über
24 oder 48 Wochen behandelt, 505 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit
Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten wurden mit Interferon alfa-2b alleine
über 48 Wochen (Tabelle 2) behandelt.
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit bei RückfallPatienten um etwa das 10fache und bei nicht vorbehandelten Patienten annähernd um das 3fache
verglichen mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b alleine. Diese
Steigerung der Wirksamkeit umfaßte den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch
PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch
noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.
Tabelle 1:
Langzeitansprechen auf die Therapie
(Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
p-Wert
Ribavirin +
Interferon
Interferon alfa-2b
alfa-2b
24 Wochen
24 Wochen
N=173
N=172
48,6 %
4,7 %
< 0,0001
-2,6
-0,7
< 0,001
Virologisches
Ansprechen
Histologisches
Ansprechena
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Tabelle 2:
Langzeitansprechen auf die Behandlung
101
(Nicht vorbehandelte Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
A
B
C
p-Wert
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b
B vs C A vs C A vs B
Ribavirin
Ribavirin
24 Woche
n
48 Wochen
48 Wochen
(N=505)
(N=503)
(N=505)
Virologisches
Ansprechen
33 %
41 %
16 %
< 0,00 < 0,00
1
1
0,008
Histologisches
Ansprechena
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,00 < 0,00
1
1
0,013
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b im
Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die
am ehesten auf die Kombination von Ribavirin plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene
mit HCV–Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders
signifikant.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Alfatronol wurde an gesunden Probanden getestet, die
5 Millionen I.E./m2 und 10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2
intramuskulär bzw. als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach
subkutaner
und
intramuskulärer
Verabreichung
gemessenen
mittleren
Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stunden nach Gabe der
niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die
Eliminationshalbwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw.
6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der
102
Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt
sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende
ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder
intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der
Infusion nicht mehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.
Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der
Nachweisgrenze.
Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von
Patienten durchgeführt, die Alfatronol im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von
Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die
antivirale Aktivität des Interferons "neutralisieren". Die klinische Häufigkeit, mit der
systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %,
während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer
waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit
oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher. Bei Hepatitis-Patienten war ein
Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer
zurückzuführen war.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Obwohl Interferon im allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden
Toxizitätstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon
alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und
Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte
bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die
100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.
Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im
Menstruationszyklus beobachtet (siehe 4.4).
Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, daß das rekombinante Interferon alfa-2b bei
Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf
die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den
Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte
man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen
103
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen
nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und
30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der
mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Von hohen
Dosen anderer Formen von Interferonen der alpha- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, daß
sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.
Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen
Auswirkungen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und Albuminlösung vom
Menschen.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Nach Zubereitung: Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurden
für 24 Stunden bei 25°C gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu gebrauchen. Wird es nicht sofort
angewendet, liegen die Aufbrauchfristen und die Aufbewahrungsbedingungen vor der
104
Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger
als 24 Stunden bei 2°C–8°C sein.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C–8°C lagern. Nicht einfrieren. Für Transportzwecke und/oder zur Vereinfachung der
ambulanten Anwendung kann das nicht zubereitete Produkt für einen Zeitraum bis zu
4 Wochen vor Anwendung bei bis zu 25°C aufbewahrt werden. Falls das Produkt während
dieses 4-Wochen-Zeitraumes nicht für den Gebrauch zubereitet wird, kann es nicht wieder zur
weiteren Lagerung im Kühlschrank aufbewahrt werden, sondern ist zu verwerfen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
2 ml Durchstichflasche, Typ I-Flintglas:
-
1 Durchstichflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 1 Ampulle mit Wasser
für Injektionszwecke, 1 Injektionssspritze, 2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
6.6
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung von Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, zur parenteralen
Anwendung: Alfatronol ist als Pulver in den Stärken 18 Millionen I.E. für den Gebrauch als
Einzeldosis erhältlich. Diese werden in den Durchstichflaschen mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke
zubereitet. Die zur parenteralen Applikation zubereiteten Lösungen sind isotonisch.
Unter Verwendung einer sterilen Injektionssspritze und Injektionsnadel, ist in die
Durchstichflasche von Alfatronol 1 ml Wasser für Injektionszwecke zu geben. Durch
vorsichtiges Schütteln wird das Pulver vollständig gelöst. Die geeignete Dosis wird dann mit
einer sterilen Injektionsspritze entnommen und injiziert.
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln sollte die zubereitete Lösung vor der Applikation visuell auf
nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen geprüft werden.
Herstellung von Alfatronol zur intravenösen Infusion: Die Infusionslösung darf erst
unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Durch Zugabe von 1 ml Wasser für
Injektionszwecke in die Durchstichflasche wird das lyophilisierte Alfatronol-Pulver gelöst.
Die für die Dosis entsprechend berechnete Interferonmenge wird dann aus der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 100 ml 0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung
gegeben und schließlich über die Dauer von 20 Minuten infundiert. Die Endkonzentration an
Interferon in der physiologischen Kochsalzlösung darf nicht weniger als 1 x 105 I.E./ml
betragen.
105
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INFUNDIERT WERDEN.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
106
DER
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 30 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstichflasche Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, enthält
30 Millionen I.E. des rekombinanten Interferon alfa-2b.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis
B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBVDNA und HBeAg), erhöhte ALT (GPT)-Werte und histologisch nachgewiesene aktive
Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.
Chronische Hepatitis C: Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch
nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virus C-Replikation
haben, wie z.B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCVRNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind.
107
Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis C wird durch die
Kombination mit Ribavirin gesteigert.
Haarzellenleukämie: Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.
Chronische myeloische Leukämie:
Monotherapie: Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abltranslokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.
Klinische Erfahrungen zeigen, daß bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein
hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht
werden kann. Ein zytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch
< 34 % Ph+ Leukämie-Zellen im Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert
ist durch ≥ 34 %, jedoch < 90 % Ph+-Zellen im Knochenmark.
Kombinationstherapie: Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit
Cytarabin (Ara-C) während der ersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der
starken zytogenetischen Ansprechrate (Major response) sowie eine signifikante Erhöhung der
Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren im Vergleich zur Interferon alfa-2b -Monotherapie.
Multiples Myelom: Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen InduktionsChemotherapie eine objektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins).
Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, daß eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa2b die Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht
endgültig bewiesen.
Follikuläre Lymphome: Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich
zu geeigneter Kombinations-Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche
Behandlungsschemata. Eine große Tumormasse liegt vor, wenn mindestens eines der
folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulky disease”), Beteiligung von 3 oder
mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust > 10 %, Fieber
> 38°C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabel hinausgehende
Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom, orbitale oder
epidurale Beteiligung, seröser Erguß oder Leukämie.
Karzinoid: Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und
”Karzinoidsyndrom”.
108
Malignes Melanom: Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen
Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z.B Patienten mit primärem oder
rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Für die Verabreichung von Alfatronol können entweder Einmalinjektionsspritzen aus Glas oder
Plastik verwendet werden.
Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung mit dieser Erkrankung
eingeleitet werden.
Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Nebenwirkungen
auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend
abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger
anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Alfatronol, auch nach
entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung
mit Alfatronol abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt
befürwortet.
Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis
10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis
6 Monaten und wird subkutan injiziert.
Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten
< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.
Die Behandlung ist abzubrechen, wenn schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende
Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.
Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der
Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Alfatronol-Therapie
abzubrechen.
Chronische Hepatitis C: Alfatronol wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in
der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin
angewendet. (Siehe Ribavirin-Fachinformation zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den
Richtlinien für die Dosierungsänderung bei der Kombinationstherapie).
Rückfall-Patienten:
Alfatronol wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.
109
Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.
Nicht vorbehandelte Patienten:
Die Wirksamkeit von Alfatronol wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin
erhöht. Alfatronol ist allein nur in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder
wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin:
Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige
Behandlung vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol zusammen mit Ribavirin
über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.
Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit VirusGenotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der
Behandlung, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen,
fortzusetzen.
Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke)
sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.
In klinischen Studien wurde festgestellt, daß Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein
virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze),
auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate
nach Absetzen der Therapie) zeigten.
Alfatronol alleine:
Die optimale Therapiedauer mit Alfatronol alleine ist noch nicht vollständig evaluiert worden,
jedoch wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.
Es wird empfohlen, daß Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Alfatronol alleine behandelt werden
und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, die
einen negativen HCV-RNA-Nachweis haben.
110
Haarzellenleukämie: Die empfohlene Dosis ist 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich
(jeden 2. Tag) subkutan verabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nichtsplenektomierte Patienten. Bei den meisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die
Normalisierung eines oder mehrerer hämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis
zweiten Behandlungsmonats mit Alfatronol. Bis zur Besserung aller drei hämatologischer
Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin) kann es sechs Monate
oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen
Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.
Chronische Myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis von Alfatronol beträgt 4 bis
5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziert wird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie
Alfatronol 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan zusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich
subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter
Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximal tolerierbare Alfatronol-Dosis
(4 bis 10 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen Remission zu verabreichen.
Die Alfatronol-Behandlung muß nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden,
wenn nicht wenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende
Zellreduktion erreicht wurde.
Multiples Myelom: Erhaltungstherapie: Bei Patienten, die sich nach einer initialen
Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapie eingesetzt werden, und zwar mit
einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag).
Follikuläre Lymphome: Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer
Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von
18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden
empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für CHVP (Kombination von
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).
Karzinoid: Die übliche Dosis liegt bei 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der
Woche (jeden 2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener
Erkrankung kann eine tägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung
ist während und nach der Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann solange fortgesetzt
werden, wie der Patient auf die Interferon alfa-2b-Behandlung anspricht.
Malignes Melanom: Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von
20 Millionen I.E./m2 täglich für 5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen
intravenös verabreicht; die entsprechende Interferon alfa-2b-Dosis wird zu einer 0,9 %igen
Kochsalzlösung hinzugefügt und als 20minütige Infusion verabreicht (siehe 6.6). Für die
Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche
(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen und wird subkutan verabreicht.
111
Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende Nebenwirkungen
auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder bei einem
ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg von mehr als dem 5fachen des Normalwertes, ist die
Behandlung solange zu unterbrechen, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die
Interferon alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung
zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die
Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das
10fache der Normalwerte, so ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.
Obwohl die optimale (minimale) Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht
bekannt ist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei
Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe
Vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuffizienz des Herzens, vor
kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen
Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht
werden
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe 4.4)
Vorbestehende schwere psychische Begleiterkrankung oder aus der Vorgeschichte bekannte
schwere psychische Störungen
Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose
Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter
immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige
Steroidvorbehandlung
Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte
Patienten nach Transplantation
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche
Therapiemaßnahmen beherrschen läßt.
-
-
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Für alle Patienten:
112
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,
Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Alfatronol
selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und
es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge
erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine
Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der AlfatronolTherapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Alfatronol
Leberfunktionsstörungen entwickelt, muß engmaschig kontrolliert werden und die
Behandlung muß abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.
Während der Gabe von Alfatronol und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem
Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.
Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Alfatronol stehen, ständig auf eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge
eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.
Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber
einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Paracetamol wurde mit Erfolg zur Beseitigung der Symptome Fieber und Kopfschmerzen
eingesetzt, die unter der Behandlung mit Alfatronol auftreten können. Die empfohlene
Paracetamol-Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g und sollte 30 Minuten vor Gabe von Alfatronol
verabreicht werden. Die maximale Dosierung von Paracetamol beträgt viermal täglich 1 g.
Alfatronol muß bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen
aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist,
vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muß auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
(z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon-alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten,
Dyspnoe
oder
andere
respiratorische
Symptome
entwickelt,
ist
einer
113
Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung
Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient
engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alpha
abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen
einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei
Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alpha
behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alpha-Behandlung und eine
Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen
Nebenwirkungen einherzugehen.
Nebenwirkungen am Auge (siehe 4.8) scheinen nach einer mehrmonatigen Behandlung
aufzutreten, aber auch schon nach kürzeren Behandlungsperioden wurde darüber berichtet.
Bei jedem Patienten, der unter Therapie mit Alfatronol über Änderungen der Sehschärfe bzw.
des Gesichtsfeldes, oder über andere ophthalmologische Symptome berichtet, wird eine
Augenuntersuchung empfohlen. Um Netzhautveränderungen von solchen diabetischer oder
hypertonischer Ätiologie abzugrenzen, wird bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw.
Hypertonie eine Augenuntersuchung vor der Behandlung mit Interferon empfohlen.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen,
Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Alfatronol-Behandlung bei einigen
Patienten beobachtet worden. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Alfatronol zu
unterbrechen. Die potentielle Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen sollte vom
verschreibenden Arzt bedacht werden.
Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Verwirrtheit und andere psychische Störungen sind
selten beobachtet worden. Stärkere Bewußtseinsstörungen und Koma wurden bei einigen,
meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese
Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur
völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen
von Alfatronol Krampfanfälle auf.
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein
Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder
Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn
sie mit Alfatronol behandelt werden. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit kardialen
Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und
während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird.
Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf
konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der
Alfatronol-Behandlung zwingen.
114
Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen berichtet wurde, ist Alfatronol bei Patienten mit
Psoriasis nur dann anzuwenden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Vorläufige Ergebnisse dürften darauf hinweisen, daß eine Therapie mit Interferon-alpha mit erhöhten
Abstoßungsraten (Leber- und Nierentransplantate) verbunden ist.
Während der Behandlung mit alpha-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern
berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer
Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung
autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Die Behandlung mit Alfatronol ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn
sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine
Leberdekompensation hinweisen könnte.
Chronische Hepatitis C:
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Monotherapie: Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit
Alfatronol behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypooder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Alfatronol angewendet
wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich
durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen
beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Alfatronol, der den Schilddrüsenveränderungen
zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor
Beginn der Behandlung mit Alfatronol der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt
werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der
üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Alfatronol kann dann eingeleitet
werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich
einstellen läßt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Symptome
entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel
zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit
Alfatronol unter der Bedingung fortgesetzt werden, daß man durch medikamentöse Therapie
konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Alfatronol kann eine unter der
Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.
Begleitende Chemotherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen
Chemotherapeutika (wie z.B. Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu
einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregrad und Dauer) führen, das aufgrund des
115
begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den am
häufigsten
beobachteten
potentiell
lebensbedrohlichen
Nebenwirkungen
oder
Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung
und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muß für die Applikation
von Alfatronol und der begleitend verabreichten Chemotherapie eine Dosisanpassung mit
Vorsicht vorgenommen werden (siehe 4.5).
Labortests: Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen
(komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme,
Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als
auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Alfatronol
durchzuführen.
Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in
der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des
Behandlungszeitraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Alfatronol-Behandlung die
GPT(ALT)-Spiegel um das 2- oder mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Alfatronol
fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz
auftreten. Leberfunktionsbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT),
Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen
überwacht werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die
Leberfunktion und die Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase
wöchentlich und während der Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.
Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe 4.6 und
5.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit
Alfatronol verabreicht werden.
Die Wechselwirkungen zwischen Alfatronol und anderen Arzneimitteln sind noch nicht
vollständig evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Alfatronol gleichzeitig mit anderen
potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.
116
Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muß bei einer
Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen,
berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin.
Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muß daher der Xanthin-Blutspiegel
kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.4).
Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen Chemotherapeutika (wie z.B.
Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko
(Schweregrad und Dauer) führen (siehe 4.4).
(Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu beachten, wenn Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden
soll).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte
Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben. Deshalb dürfen gebärfähige Frauen
nur dann Alfatronol erhalten, wenn sie während des Behandlungszeitraums eine wirksame
Methode der Kontrazeption praktizieren. Alfatronol ist bei fertilen Männern mit Vorsicht
einzusetzen.
Für Interferon alfa-2b liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangerschaften vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Die Relevanz
dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Alfatronol ist während der Schwangerschaft
nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Feten rechtfertigt.
117
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die
Muttermilch sezerniert werden. In Anbetracht der potentiellen Nebenwirkungen von
Alfatronol beim Stillen eines Säuglings muß man sich entweder dafür entscheiden, das Stillen
einzustellen oder das Arzneimittel abzusetzen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für
die Mutter berücksichtigen sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Sie unter Umständen während der Behandlung
mit Alfatronol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und daß daher
empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu
vermeiden.
4.8
Nebenwirkungen
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind, bezüglich der
mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, ebenfalls zu beachten, wenn
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
angewendet werden soll.
Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen
verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden, zählten zu den am häufigsten geschilderten
Nebenwirkungen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome
Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung
oder Absetzen der Therapie zurück und waren dosisabhängig. Bei Patienten, die wegen einer
Hepatitis behandelt wurden, waren diese Erscheinungen leicht bis mäßig ausgeprägt.
Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Übelkeit.
Gelegentlich treten auf (Aufzählung nach abnehmender Häufigkeit): Erbrechen, Diarrhoe,
Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Alopezie,
(unspezifische)
grippeähnliche
Symptome,
Rückenschmerzen,
Depression,
Selbstmordversuche, allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen,
Reizbarkeit,
Schlaflosigkeit,
Verwirrtheit,
Konzentrationsstörungen und Hypotonie.
Selten wurden folgende Nebenwirkungen beschrieben: Schmerzen im Abdomen, Hautausschläge,
Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Parästhesien, Herpes simplex, Pruritus,
118
Augenschmerzen, Angstzustände, Psychosen einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten,
Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie,
Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden,
Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, Hypästhesie, ungewöhnliche
Geschmackswahrnehmungen, dünnflüssiger Stuhl, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie,
Polyneuropathie, mitunter schwerwiegende Rhabdomyolyse, Hörstörungen und Niereninsuffizienz. In
seltenen Fällen wurde auch über das Auftreten eines Hyper- oder Hypothyreoidismus berichtet.
Hepatotoxizität, auch mit letalem Ausgang, wurde in seltenen Fällen beobachtet.
Sehr selten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechterndem
Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Pankreatitis, Herzischämie und Myokardinfarkt nach
Markteinführung von Interferon alfa-2b berichtet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen,
bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder
einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe 4.4). Bei Patienten,
bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine
vorübergehende reversible Kardiomyopathie selten berichtet.
In Einzelfällen wurden bei Patienten unter Therapie mit Interferon alpha einschließlich
Alfatronol (rekombinantes Interferon alfa-2b) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
oder Injektionslösung Netzhautblutungen, Cotton-Wool Herde und Verschluß der
Netzhautarterien bzw. -venen beobachtet (siehe 4.4).
Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von
mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der
Granulozyten- und Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der
Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins
und des Serumharnstoffspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man
als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von
viraler DNAp.
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Doch wie bei allen pharmakologisch
wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall eine symptomatische Behandlung mit
häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
119
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Cytokine und Immunmodulatoren,
Interferone, Interferon-alfa-2b, ATC-Code: L03A B05
Bei Alfatronol handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem
Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das
rekombinante Interferon alfa-2b ist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht
von etwa 19.300 Dalton. Es wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein
gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen
Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
Die Aktivität von Alfatronol wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten
Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert
man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines
internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der
Weltgesundheitsorganisation als Standard festgesetzt wurde.
Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von
etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder
verschiedene synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert.
Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alpha, beta und gamma. Diese drei
Hauptgruppen sind wiederum in sich nicht homogen und können mehrere verschiedene
Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als 14 genetisch verschiedene humane alphaInterferone wurden identifiziert. Alfatronol wurde als rekombinantes Interferon alfa-2b
klassifiziert.
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische
Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man
aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische
Proteine zu sein. Sie besitzen eine Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was
auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine
Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, läßt
sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation
erzielen.
Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, daß das Interferon, sobald es an die
Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die
Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, daß dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich
120
ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der
Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte
immunmodulierende Wirkungen wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen
und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser
Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.
Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen
Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen
Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus
eine signifikante immunmodulierende Aktivität.
Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die
Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, daß es in die Stoffwechselvorgänge der
Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch
zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu
verlassen.
Chronische Hepatitis B:
Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten
Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, daß die Therapie zu einem Verschwinden von SerumHCV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei
erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine
signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität beobachtet.
Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer
chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung
konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b
behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden
beobachtet.
Chronische Hepatits C:
Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen
Phase-III-Studien an 2.089 Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die
Studien verglichen die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit
Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (d.h. sowohl virologische
als auch histologische Verbesserung) 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien
ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive
HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die
übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein
121
anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen
ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
In diesen Studien wurde eine Gesamtzahl von 345 Interferon alpha-Rückfall-Patienten über
24 Wochen behandelt; 173 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b, 172 Patienten mit Interferon alfa-2b alleine (Tabelle 1) behandelt. Eine Gesamtzahl
von 1.744 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten wurden in diesen Studien über
24 oder 48 Wochen behandelt, 505 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit
Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten wurden mit Interferon alfa-2b alleine
über 48 Wochen (Tabelle 2) behandelt.
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit bei RückfallPatienten um etwa das 10fache und bei nicht vorbehandelten Patienten annähernd um das 3fache
verglichen mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b alleine. Diese
Steigerung der Wirksamkeit umfaßte den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch
PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch
noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.
Tabelle 1:
Langzeitansprechen auf die Therapie
(Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
p-Wert
Ribavirin +
Interferon
Interferon alfa-2b
alfa-2b
24 Wochen
24 Wochen
N=173
N=172
48,6 %
4,7 %
< 0,0001
-2,6
-0,7
< 0,001
Virologisches
Ansprechen
Histologisches
Ansprechena
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Tabelle 2:
Langzeitansprechen auf die Behandlung
122
(Nicht vorbehandelte Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
A
B
C
p-Wert
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b
B vs C A vs C A vs B
Ribavirin
Ribavirin
24 Woche
n
48 Wochen
48 Wochen
(N=505)
(N=503)
(N=505)
Virologisches
Ansprechen
33 %
41 %
16 %
< 0,00 < 0,00
1
1
0,008
Histologisches
Ansprechena
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,00 < 0,00
1
1
0,013
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b im
Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die
am ehesten auf die Kombination von Ribavirin plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene
mit HCV–Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders
signifikant.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Alfatronol wurde an gesunden Probanden getestet, die
5 Millionen I.E./m2 und 10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2
intramuskulär bzw. als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach
subkutaner
und
intramuskulärer
Verabreichung
gemessenen
mittleren
Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stunden nach Gabe der
niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die
Eliminationshalbwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw.
6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der
123
Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt
sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende
ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder
intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der
Infusion nicht mehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.
Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der
Nachweisgrenze.
Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von
Patienten durchgeführt, die Alfatronol im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von
Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die
antivirale Aktivität des Interferons "neutralisieren". Die klinische Häufigkeit, mit der
systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %,
während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer
waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit
oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher. Bei Hepatitis-Patienten war ein
Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer
zurückzuführen war.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Obwohl Interferon im allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden
Toxizitätstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon
alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und
Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte
bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die
100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.
Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im
Menstruationszyklus beobachtet (siehe 4.4).
Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, daß das rekombinante Interferon alfa-2b bei
Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf
die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den
Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte
man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen
124
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen
nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und
30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der
mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Von hohen
Dosen anderer Formen von Interferonen der alpha- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, daß
sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.
Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen
Auswirkungen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und Albuminlösung vom
Menschen.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Nach Zubereitung: Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurden
für 24 Stunden bei 25°C gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu gebrauchen. Wird es nicht sofort
angewendet, liegen die Aufbrauchfristen und die Aufbewahrungsbedingungen vor der
125
Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger
als 24 Stunden bei 2°C–8°C sein.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C–8°C lagern. Nicht einfrieren. Für Transportzwecke und/oder zur Vereinfachung der
ambulanten Anwendung kann das nicht zubereitete Produkt für einen Zeitraum bis zu
4 Wochen vor Anwendung bei bis zu 25°C aufbewahrt werden. Falls das Produkt während
dieses 4-Wochen-Zeitraumes nicht für den Gebrauch zubereitet wird, kann es nicht wieder zur
weiteren Lagerung im Kühlschrank aufbewahrt werden, sondern ist zu verwerfen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
2 ml Durchstichflasche, Typ I-Flintglas:
-
1 Durchstichflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 1 Ampulle mit Wasser
für Injektionszwecke, 1 Injektionssspritze, 2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
6.6
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung von Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, zur parenteralen
Anwendung: Alfatronol ist als Pulver in den Stärken 30 Millionen I.E. für den Gebrauch als
Einzeldosis erhältlich. Diese werden in den Durchstichflaschen mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke
zubereitet. Die zur parenteralen Applikation zubereiteten Lösungen sind isotonisch.
Unter Verwendung einer sterilen Injektionssspritze und Injektionsnadel, ist in die
Durchstichflasche von Alfatronol 1 ml Wasser für Injektionszwecke zu geben. Durch
vorsichtiges Schütteln wird das Pulver vollständig gelöst. Die geeignete Dosis wird dann mit
einer sterilen Injektionsspritze entnommen und injiziert.
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln sollte die zubereitete Lösung vor der Applikation visuell auf
nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen geprüft werden.
Herstellung von Alfatronol zur intravenösen Infusion: Die Infusionslösung darf erst
unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Durch Zugabe von 1 ml Wasser für
Injektionszwecke in die Durchstichflasche wird das lyophilisierte Alfatronol-Pulver gelöst.
Die für die Dosis entsprechend berechnete Interferonmenge wird dann aus der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 100 ml 0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung
gegeben und schließlich über die Dauer von 20 Minuten infundiert. Die Endkonzentration an
Interferon in der physiologischen Kochsalzlösung darf nicht weniger als 1 x 105 I.E./ml
betragen.
126
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INFUNDIERT WERDEN.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
127
DER
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 3 Millionen I.E. Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstichflasche Alfatronol Injektionslösung, Einzeldosis-Durchstichflasche, enthält
3 Millionen I.E. des rekombinanten Interferon alfa-2b in 0,5 ml der Lösung.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Die Lösung ist klar und farblos.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis
B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBVDNA und HBeAg), erhöhte ALT (GPT)-Werte und histologisch nachgewiesene aktive
Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.
Chronische Hepatitis C: Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch
nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virus C-Replikation
128
haben, wie z.B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCVRNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind.
Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis C wird durch die
Kombination mit Ribavirin gesteigert.
Haarzellenleukämie: Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.
Chronische myeloische Leukämie:
Monotherapie: Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abltranslokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.
Klinische Erfahrungen zeigen, daß bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein
hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht
werden kann. Ein zytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch
< 34 % Ph+ Leukämie-Zellen im Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert
ist durch ≥ 34 %, jedoch < 90 % Ph+-Zellen im Knochenmark.
Kombinationstherapie: Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit
Cytarabin (Ara-C) während der ersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der
starken zytogenetischen Ansprechrate (Major response) sowie eine signifikante Erhöhung der
Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren im Vergleich zur Interferon alfa-2b -Monotherapie.
Multiples Myelom: Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen InduktionsChemotherapie eine objektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins).
Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, daß eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa2b die Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht
endgültig bewiesen.
Follikuläre Lymphome: Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich
zu geeigneter Kombinations-Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche
Behandlungsschemata. Eine große Tumormasse liegt vor, wenn mindestens eines der
folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulky disease”), Beteiligung von 3 oder
mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust > 10 %, Fieber
> 38°C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabel hinausgehende
Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom, orbitale oder
epidurale Beteiligung, seröser Erguß oder Leukämie.
129
Karzinoid: Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und
”Karzinoidsyndrom”.
Malignes Melanom: Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen
Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z.B Patienten mit primärem oder
rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Für die Verabreichung von Alfatronol können entweder Einmalinjektionsspritzen aus Glas oder
Plastik verwendet werden.
Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung mit dieser Erkrankung
eingeleitet werden.
Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Nebenwirkungen
auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend
abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger
anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Alfatronol, auch nach
entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung
mit Alfatronol abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt
befürwortet.
Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis
10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis
6 Monaten und wird subkutan injiziert.
Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten
< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.
Die Behandlung ist abzubrechen, wenn schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende
Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.
Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der
Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Alfatronol-Therapie
abzubrechen.
Chronische Hepatitis C: Alfatronol wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in
der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin
angewendet. (Siehe Ribavirin-Fachinformation zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den
Richtlinien für die Dosierungsänderung bei der Kombinationstherapie).
130
131
Rückfall-Patienten:
Alfatronol wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.
Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.
Nicht vorbehandelte Patienten:
Die Wirksamkeit von Alfatronol wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin
erhöht. Alfatronol ist allein nur in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder
wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin:
Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige
Behandlung vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol zusammen mit Ribavirin
über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.
Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit VirusGenotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der
Behandlung, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen,
fortzusetzen.
Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke)
sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.
In klinischen Studien wurde festgestellt, daß Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein
virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze),
auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate
nach Absetzen der Therapie) zeigten.
Alfatronol alleine:
Die optimale Therapiedauer mit Alfatronol alleine ist noch nicht vollständig evaluiert worden,
jedoch wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.
132
Es wird empfohlen, daß Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Alfatronol alleine behandelt werden
und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, die
einen negativen HCV-RNA-Nachweis haben.
Haarzellenleukämie: Die empfohlene Dosis ist 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich
(jeden 2. Tag) subkutan verabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nichtsplenektomierte Patienten. Bei den meisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die
Normalisierung eines oder mehrerer hämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis
zweiten Behandlungsmonats mit Alfatronol. Bis zur Besserung aller drei hämatologischer
Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin) kann es sechs Monate
oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen
Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.
Chronische Myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis von Alfatronol beträgt 4 bis
5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziert wird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie
Alfatronol 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan zusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich
subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter
Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximal tolerierbare Alfatronol-Dosis
(4 bis 10 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen Remission zu verabreichen.
Die Alfatronol-Behandlung muß nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden,
wenn nicht wenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende
Zellreduktion erreicht wurde.
Multiples Myelom: Erhaltungstherapie: Bei Patienten, die sich nach einer initialen
Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapie eingesetzt werden, und zwar mit
einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag).
Follikuläre Lymphome: Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer
Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von
18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden
empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für CHVP (Kombination von
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).
Karzinoid: Die übliche Dosis liegt bei 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der
Woche (jeden 2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener
Erkrankung kann eine tägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung
ist während und nach der Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann solange fortgesetzt
werden, wie der Patient auf die Interferon alfa-2b-Behandlung anspricht.
Malignes Melanom: Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von
20 Millionen I.E./m2 täglich für 5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen
133
intravenös verabreicht; die entsprechende Interferon alfa-2b-Dosis wird zu einer 0,9 %igen
Kochsalzlösung hinzugefügt und als 20minütige Infusion verabreicht (siehe 6.6). Für die
Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche
(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen und wird subkutan verabreicht.
Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende Nebenwirkungen
auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder bei einem
ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg von mehr als dem 5fachen des Normalwertes, ist die
Behandlung solange zu unterbrechen, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die
Interferon alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung
zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die
Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das
10fache der Normalwerte, so ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.
Obwohl die optimale (minimale) Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht
bekannt ist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei
Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe
Vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuffizienz des Herzens, vor
kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen
Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht
werden
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe 4.4)
Vorbestehende schwere psychische Begleiterkrankung oder aus der Vorgeschichte bekannte
schwere psychische Störungen
Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose
Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter
immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige
Steroidvorbehandlung
Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte
Patienten nach Transplantation
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche
Therapiemaßnahmen beherrschen läßt.
-
-
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
134
Für alle Patienten:
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,
Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Alfatronol
selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und
es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge
erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine
Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der AlfatronolTherapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Alfatronol
Leberfunktionsstörungen entwickelt, muß engmaschig kontrolliert werden und die
Behandlung muß abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.
Während der Gabe von Alfatronol und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem
Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.
Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Alfatronol stehen, ständig auf eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge
eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.
Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber
einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Paracetamol wurde mit Erfolg zur Beseitigung der Symptome Fieber und Kopfschmerzen
eingesetzt, die unter der Behandlung mit Alfatronol auftreten können. Die empfohlene
Paracetamol-Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g und sollte 30 Minuten vor Gabe von Alfatronol
verabreicht werden. Die maximale Dosierung von Paracetamol beträgt viermal täglich 1 g.
Alfatronol muß bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen
aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist,
vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muß auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
(z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon-alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
135
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten,
Dyspnoe
oder
andere
respiratorische
Symptome
entwickelt,
ist
einer
Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung
Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient
engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alpha
abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen
einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei
Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alpha
behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alpha-Behandlung und eine
Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen
Nebenwirkungen einherzugehen.
Nebenwirkungen am Auge (siehe 4.8) scheinen nach einer mehrmonatigen Behandlung
aufzutreten, aber auch schon nach kürzeren Behandlungsperioden wurde darüber berichtet.
Bei jedem Patienten, der unter Therapie mit Alfatronol über Änderungen der Sehschärfe bzw.
des Gesichtsfeldes, oder über andere ophthalmologische Symptome berichtet, wird eine
Augenuntersuchung empfohlen. Um Netzhautveränderungen von solchen diabetischer oder
hypertonischer Ätiologie abzugrenzen, wird bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw.
Hypertonie eine Augenuntersuchung vor der Behandlung mit Interferon empfohlen.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen,
Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Alfatronol-Behandlung bei einigen
Patienten beobachtet worden. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Alfatronol zu
unterbrechen. Die potentielle Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen sollte vom
verschreibenden Arzt bedacht werden.
Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Verwirrtheit und andere psychische Störungen sind
selten beobachtet worden. Stärkere Bewußtseinsstörungen und Koma wurden bei einigen,
meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese
Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur
völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen
von Alfatronol Krampfanfälle auf.
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein
Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder
Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn
sie mit Alfatronol behandelt werden. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit kardialen
Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und
während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird.
Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf
konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der
Alfatronol-Behandlung zwingen.
136
Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen berichtet wurde, ist Alfatronol bei Patienten mit
Psoriasis nur dann anzuwenden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Vorläufige Ergebnisse dürften darauf hinweisen, daß eine Therapie mit Interferon-alpha mit erhöhten
Abstoßungsraten (Leber- und Nierentransplantate) verbunden ist.
Während der Behandlung mit alpha-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern
berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer
Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung
autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Die Behandlung mit Alfatronol ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn
sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine
Leberdekompensation hinweisen könnte.
Chronische Hepatitis C:
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Monotherapie: Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit
Alfatronol behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypooder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Alfatronol angewendet
wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich
durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen
beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Alfatronol, der den Schilddrüsenveränderungen
zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor
Beginn der Behandlung mit Alfatronol der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt
werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der
üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Alfatronol kann dann eingeleitet
werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich
einstellen läßt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Symptome
entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel
zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit
Alfatronol unter der Bedingung fortgesetzt werden, daß man durch medikamentöse Therapie
konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Alfatronol kann eine unter der
Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.
137
Begleitende Chemotherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen
Chemotherapeutika (wie z.B. Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu
einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregrad und Dauer) führen, das aufgrund des
begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den am
häufigsten
beobachteten
potentiell
lebensbedrohlichen
Nebenwirkungen
oder
Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung
und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muß für die Applikation
von Alfatronol und der begleitend verabreichten Chemotherapie eine Dosisanpassung mit
Vorsicht vorgenommen werden (siehe 4.5).
Labortests: Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen
(komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme,
Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als
auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Alfatronol
durchzuführen.
Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in
der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des
Behandlungszeitraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Alfatronol-Behandlung die
GPT(ALT)-Spiegel um das 2- oder mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Alfatronol
fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz
auftreten. Leberfunktionsbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT),
Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen
überwacht werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die
Leberfunktion und die Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase
wöchentlich und während der Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.
Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe 4.6 und
5.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit
Alfatronol verabreicht werden.
138
Die Wechselwirkungen zwischen Alfatronol und anderen Arzneimitteln sind noch nicht
vollständig evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Alfatronol gleichzeitig mit anderen
potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.
Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muß bei einer
Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen,
berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin.
Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muß daher der Xanthin-Blutspiegel
kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.4).
Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen Chemotherapeutika (wie z.B.
Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko
(Schweregrad und Dauer) führen (siehe 4.4).
(Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu beachten, wenn Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden
soll).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte
Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben. Deshalb dürfen gebärfähige Frauen
nur dann Alfatronol erhalten, wenn sie während des Behandlungszeitraums eine wirksame
Methode der Kontrazeption praktizieren. Alfatronol ist bei fertilen Männern mit Vorsicht
einzusetzen.
Für Interferon alfa-2b liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangerschaften vor.
139
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Die Relevanz
dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Alfatronol ist während der Schwangerschaft
nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Feten rechtfertigt.
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die
Muttermilch sezerniert werden. In Anbetracht der potentiellen Nebenwirkungen von
Alfatronol beim Stillen eines Säuglings muß man sich entweder dafür entscheiden, das Stillen
einzustellen oder das Arzneimittel abzusetzen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für
die Mutter berücksichtigen sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Sie unter Umständen während der Behandlung
mit Alfatronol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und daß daher
empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu
vermeiden.
4.8
Nebenwirkungen
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind, bezüglich der
mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, ebenfalls zu beachten, wenn
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
angewendet werden soll.
Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen
verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden, zählten zu den am häufigsten geschilderten
Nebenwirkungen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome
Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung
oder Absetzen der Therapie zurück und waren dosisabhängig. Bei Patienten, die wegen einer
Hepatitis behandelt wurden, waren diese Erscheinungen leicht bis mäßig ausgeprägt.
Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Übelkeit.
Gelegentlich treten auf (Aufzählung nach abnehmender Häufigkeit): Erbrechen, Diarrhoe,
Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Alopezie,
(unspezifische)
grippeähnliche
Symptome,
Rückenschmerzen,
Depression,
Selbstmordversuche, allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, übermäßiges Schwitzen,
140
Geschmacksveränderungen,
Reizbarkeit,
Konzentrationsstörungen und Hypotonie.
Schlaflosigkeit,
Verwirrtheit,
Selten wurden folgende Nebenwirkungen beschrieben: Schmerzen im Abdomen, Hautausschläge,
Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Parästhesien, Herpes simplex, Pruritus,
Augenschmerzen, Angstzustände, Psychosen einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten,
Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie,
Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden,
Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, Hypästhesie, ungewöhnliche
Geschmackswahrnehmungen, dünnflüssiger Stuhl, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie,
Polyneuropathie, mitunter schwerwiegende Rhabdomyolyse, Hörstörungen und Niereninsuffizienz. In
seltenen Fällen wurde auch über das Auftreten eines Hyper- oder Hypothyreoidismus berichtet.
Hepatotoxizität, auch mit letalem Ausgang, wurde in seltenen Fällen beobachtet.
Sehr selten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechterndem
Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Pankreatitis, Herzischämie und Myokardinfarkt nach
Markteinführung von Interferon alfa-2b berichtet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen,
bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder
einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe 4.4). Bei Patienten,
bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine
vorübergehende reversible Kardiomyopathie selten berichtet.
In Einzelfällen wurden bei Patienten unter Therapie mit Interferon alpha einschließlich
Alfatronol (rekombinantes Interferon alfa-2b) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
oder Injektionslösung Netzhautblutungen, Cotton-Wool Herde und Verschluß der
Netzhautarterien bzw. -venen beobachtet (siehe 4.4).
Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von
mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der
Granulozyten- und Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der
Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins
und des Serumharnstoffspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man
als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von
viraler DNAp.
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Doch wie bei allen pharmakologisch
wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall eine symptomatische Behandlung mit
häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert.
141
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Cytokine und Immunmodulatoren,
Interferone, Interferon-alfa-2b, ATC-Code: L03A B05
Bei Alfatronol handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem
Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das
rekombinante Interferon alfa-2b ist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht
von etwa 19.300 Dalton. Es wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein
gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen
Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
Die Aktivität von Alfatronol wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten
Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert
man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines
internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der
Weltgesundheitsorganisation als Standard festgesetzt wurde.
Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von
etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder
verschiedene synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert.
Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alpha, beta und gamma. Diese drei
Hauptgruppen sind wiederum in sich nicht homogen und können mehrere verschiedene
Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als 14 genetisch verschiedene humane alphaInterferone wurden identifiziert. Alfatronol wurde als rekombinantes Interferon alfa-2b
klassifiziert.
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische
Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man
aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische
Proteine zu sein. Sie besitzen eine Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was
auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine
Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, läßt
sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation
erzielen.
142
Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, daß das Interferon, sobald es an die
Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die
Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, daß dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich
ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der
Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte
immunmodulierende Wirkungen wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen
und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser
Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.
Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen
Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen
Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus
eine signifikante immunmodulierende Aktivität.
Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die
Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, daß es in die Stoffwechselvorgänge der
Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch
zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu
verlassen.
Chronische Hepatitis B:
Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten
Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, daß die Therapie zu einem Verschwinden von SerumHCV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei
erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine
signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität beobachtet.
Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer
chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung
konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b
behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden
beobachtet.
143
Chronische Hepatits C:
Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen
Phase-III-Studien an 2.089 Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die
Studien verglichen die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit
Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (d.h. sowohl virologische
als auch histologische Verbesserung) 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien
ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive
HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die
übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein
anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen
ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
In diesen Studien wurde eine Gesamtzahl von 345 Interferon alpha-Rückfall-Patienten über
24 Wochen behandelt; 173 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b, 172 Patienten mit Interferon alfa-2b alleine (Tabelle 1) behandelt. Eine Gesamtzahl
von 1.744 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten wurden in diesen Studien über
24 oder 48 Wochen behandelt, 505 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit
Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten wurden mit Interferon alfa-2b alleine
über 48 Wochen (Tabelle 2) behandelt.
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit bei RückfallPatienten um etwa das 10fache und bei nicht vorbehandelten Patienten annähernd um das 3fache
verglichen mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b alleine. Diese
Steigerung der Wirksamkeit umfaßte den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch
PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch
noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.
Tabelle 1:
Langzeitansprechen auf die Therapie
(Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
Virologisches
Ansprechen
Ribavirin +
Interferon
Interferon alfa-2b
alfa-2b
24 Wochen
24 Wochen
N=173
N=172
48,6 %
4,7 %
Histologisches
144
p-Wert
< 0,0001
Ansprechena
-2,6
-0,7
< 0,001
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Tabelle 2:
Langzeitansprechen auf die Behandlung
(Nicht vorbehandelte Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
A
B
C
p-Wert
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b
B vs C A vs C A vs B
Ribavirin
Ribavirin
24 Woche
n
48 Wochen
48 Wochen
(N=505)
(N=503)
(N=505)
Virologisches
Ansprechen
33 %
41 %
16 %
< 0,00 < 0,00
1
1
0,008
Histologisches
Ansprechena
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,00 < 0,00
1
1
0,013
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b im
Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die
am ehesten auf die Kombination von Ribavirin plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene
mit HCV–Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders
signifikant.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
145
Die Pharmakokinetik von Alfatronol wurde an gesunden Probanden getestet, die
5 Millionen I.E./m2 und 10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2
intramuskulär bzw. als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach
subkutaner
und
intramuskulärer
Verabreichung
gemessenen
mittleren
Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stunden nach Gabe der
niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die
Eliminationshalbwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw.
6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der
Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt
sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende
ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder
intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der
Infusion nicht mehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.
Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der
Nachweisgrenze.
Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von
Patienten durchgeführt, die Alfatronol im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von
Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die
antivirale Aktivität des Interferons "neutralisieren". Die klinische Häufigkeit, mit der
systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %,
während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer
waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit
oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher. Bei Hepatitis-Patienten war ein
Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer
zurückzuführen war.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Obwohl Interferon im allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden
Toxizitätstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon
alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und
Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte
bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die
100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.
Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im
Menstruationszyklus beobachtet (siehe 4.4).
146
Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, daß das rekombinante Interferon alfa-2b bei
Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf
die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den
Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte
man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen
nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und
30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der
mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Von hohen
Dosen anderer Formen von Interferonen der alpha- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, daß
sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.
Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen
Auswirkungen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid,
m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
147
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C–8°C lagern. Nicht einfrieren. Für Transportzwecke kann die Lösung für einen
Zeitraum bis zu 7 Tagen vor Anwendung bei bis zu 25°C aufbewahrt werden. Alfatronol
kann innerhalb dieses 7-Tage-Zeitraumes jederzeit in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
Falls das Produkt während dieses 7-Tage-Zeitraumes nicht angewendet wird, kann es nicht
wieder zur weiteren Lagerung im Kühlschrank aufbewahrt werden, sondern ist zu verwerfen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
2 ml Durchstichflasche, Typ I-Flintglas:
-
1 Durchstichflasche
1 Durchstichflasche, 1 Injektionssspritze, 1 Injektionsnadel und 1 Reinigungstupfer
6 Durchstichflaschen, 6 Injektionsspritzen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
12 Durchstichflaschen, 12 Injektionssspritzen, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
6.6
Hinweise für die Handhabung
-
Alfatronol Injektionslösung kann nach Entnahme der geeigneten Dosis aus der
Durchstichflasche mittels einer sterilen Injektionsspritze direkt injiziert werden.
Herstellung von Alfatronol zur intravenösen Infusion: Die Infusion ist unmittelbar vor Anwendung
herzustellen. Für die Abmessung der geforderten Dosis kann irgendeine der Durchstichflaschen
verwendet werden; die Endkonzentration des Interferons in der physiologischen Kochsalzlösung darf
jedoch nicht kleiner als 0,3 Millionen I.E./ml sein. Die passende Alfatronol-Dosis wird der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 50 ml einer 0,9 %igen physiologischen Kochsalzlösung in einen
PVC-Beutel oder eine Glasflasche zur intravenösen Anwendung hinzugefügt und über die Dauer von
20 Minuten verabreicht.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INJEKTIONSLÖSUNG INFUNDIERT WERDEN.
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln ist Alfatronol Injektionslösung vor Verabreichung
visuell auf nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen zu prüfen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
148
Belgien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
149
DER
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 5 Millionen I.E. Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstichflasche Alfatronol Injektionslösung, Einzeldosis-Durchstichflasche, enthält
5 Millionen I.E. des rekombinanten Interferon alfa-2b in 0,5 ml der Lösung.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Die Lösung ist klar und farblos.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis
B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBVDNA und HBeAg), erhöhte ALT (GPT)-Werte und histologisch nachgewiesene aktive
Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.
Chronische Hepatitis C: Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch
nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virus C-Replikation
150
haben, wie z.B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCVRNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind.
Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis C wird durch die
Kombination mit Ribavirin gesteigert.
Haarzellenleukämie: Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.
Chronische myeloische Leukämie:
Monotherapie: Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abltranslokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.
Klinische Erfahrungen zeigen, daß bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein
hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht
werden kann. Ein zytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch
< 34 % Ph+ Leukämie-Zellen im Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert
ist durch ≥ 34 %, jedoch < 90 % Ph+-Zellen im Knochenmark.
Kombinationstherapie: Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit
Cytarabin (Ara-C) während der ersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der
starken zytogenetischen Ansprechrate (Major response) sowie eine signifikante Erhöhung der
Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren im Vergleich zur Interferon alfa-2b -Monotherapie.
Multiples Myelom: Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen InduktionsChemotherapie eine objektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins).
Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, daß eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa2b die Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht
endgültig bewiesen.
Follikuläre Lymphome: Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich
zu geeigneter Kombinations-Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche
Behandlungsschemata. Eine große Tumormasse liegt vor, wenn mindestens eines der
folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulky disease”), Beteiligung von 3 oder
mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust > 10 %, Fieber
> 38°C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabel hinausgehende
Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom, orbitale oder
epidurale Beteiligung, seröser Erguß oder Leukämie.
151
Karzinoid: Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und
”Karzinoidsyndrom”.
Malignes Melanom: Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen
Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z.B Patienten mit primärem oder
rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Für die Verabreichung von Alfatronol können entweder Einmalinjektionsspritzen aus Glas oder
Plastik verwendet werden.
Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung mit dieser Erkrankung
eingeleitet werden.
Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Nebenwirkungen
auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend
abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger
anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Alfatronol, auch nach
entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung
mit Alfatronol abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt
befürwortet.
Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis
10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis
6 Monaten und wird subkutan injiziert.
Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten
< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.
Die Behandlung ist abzubrechen, wenn schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende
Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.
Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der
Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Alfatronol-Therapie
abzubrechen.
Chronische Hepatitis C: Alfatronol wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in
der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin
angewendet. (Siehe Ribavirin-Fachinformation zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den
Richtlinien für die Dosierungsänderung bei der Kombinationstherapie).
152
153
Rückfall-Patienten:
Alfatronol wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.
Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.
Nicht vorbehandelte Patienten:
Die Wirksamkeit von Alfatronol wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin
erhöht. Alfatronol ist allein nur in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder
wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin:
Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige
Behandlung vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol zusammen mit Ribavirin
über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.
Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit VirusGenotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der
Behandlung, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen,
fortzusetzen.
Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke)
sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.
In klinischen Studien wurde festgestellt, daß Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein
virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze),
auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate
nach Absetzen der Therapie) zeigten.
Alfatronol alleine:
Die optimale Therapiedauer mit Alfatronol alleine ist noch nicht vollständig evaluiert worden,
jedoch wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.
154
Es wird empfohlen, daß Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Alfatronol alleine behandelt werden
und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, die
einen negativen HCV-RNA-Nachweis haben.
Haarzellenleukämie: Die empfohlene Dosis ist 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich
(jeden 2. Tag) subkutan verabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nichtsplenektomierte Patienten. Bei den meisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die
Normalisierung eines oder mehrerer hämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis
zweiten Behandlungsmonats mit Alfatronol. Bis zur Besserung aller drei hämatologischer
Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin) kann es sechs Monate
oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen
Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.
Chronische Myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis von Alfatronol beträgt 4 bis
5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziert wird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie
Alfatronol 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan zusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich
subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter
Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximal tolerierbare Alfatronol-Dosis
(4 bis 10 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen Remission zu verabreichen.
Die Alfatronol-Behandlung muß nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden,
wenn nicht wenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende
Zellreduktion erreicht wurde.
Multiples Myelom: Erhaltungstherapie: Bei Patienten, die sich nach einer initialen
Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapie eingesetzt werden, und zwar mit
einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag).
Follikuläre Lymphome: Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer
Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von
18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden
empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für CHVP (Kombination von
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).
Karzinoid: Die übliche Dosis liegt bei 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der
Woche (jeden 2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener
Erkrankung kann eine tägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung
ist während und nach der Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann solange fortgesetzt
werden, wie der Patient auf die Interferon alfa-2b-Behandlung anspricht.
Malignes Melanom: Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von
20 Millionen I.E./m2 täglich für 5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen
155
intravenös verabreicht; die entsprechende Interferon alfa-2b-Dosis wird zu einer 0,9 %igen
Kochsalzlösung hinzugefügt und als 20minütige Infusion verabreicht (siehe 6.6). Für die
Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche
(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen und wird subkutan verabreicht.
Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende Nebenwirkungen
auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder bei einem
ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg von mehr als dem 5fachen des Normalwertes, ist die
Behandlung solange zu unterbrechen, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die
Interferon alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung
zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die
Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das
10fache der Normalwerte, so ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.
Obwohl die optimale (minimale) Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht
bekannt ist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei
Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe
Vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuffizienz des Herzens, vor
kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen
Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht
werden
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe 4.4)
Vorbestehende schwere psychische Begleiterkrankung oder aus der Vorgeschichte bekannte
schwere psychische Störungen
Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose
Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter
immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige
Steroidvorbehandlung
Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte
Patienten nach Transplantation
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche
Therapiemaßnahmen beherrschen läßt.
-
-
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
156
Für alle Patienten:
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,
Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Alfatronol
selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und
es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge
erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine
Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der AlfatronolTherapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Alfatronol
Leberfunktionsstörungen entwickelt, muß engmaschig kontrolliert werden und die
Behandlung muß abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.
Während der Gabe von Alfatronol und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem
Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.
Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Alfatronol stehen, ständig auf eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge
eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.
Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber
einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Paracetamol wurde mit Erfolg zur Beseitigung der Symptome Fieber und Kopfschmerzen
eingesetzt, die unter der Behandlung mit Alfatronol auftreten können. Die empfohlene
Paracetamol-Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g und sollte 30 Minuten vor Gabe von Alfatronol
verabreicht werden. Die maximale Dosierung von Paracetamol beträgt viermal täglich 1 g.
Alfatronol muß bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen
aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist,
vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muß auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
(z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon-alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
157
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten,
Dyspnoe
oder
andere
respiratorische
Symptome
entwickelt,
ist
einer
Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung
Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient
engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alpha
abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen
einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei
Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alpha
behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alpha-Behandlung und eine
Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen
Nebenwirkungen einherzugehen.
Nebenwirkungen am Auge (siehe 4.8) scheinen nach einer mehrmonatigen Behandlung
aufzutreten, aber auch schon nach kürzeren Behandlungsperioden wurde darüber berichtet.
Bei jedem Patienten, der unter Therapie mit Alfatronol über Änderungen der Sehschärfe bzw.
des Gesichtsfeldes, oder über andere ophthalmologische Symptome berichtet, wird eine
Augenuntersuchung empfohlen. Um Netzhautveränderungen von solchen diabetischer oder
hypertonischer Ätiologie abzugrenzen, wird bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw.
Hypertonie eine Augenuntersuchung vor der Behandlung mit Interferon empfohlen.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen,
Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Alfatronol-Behandlung bei einigen
Patienten beobachtet worden. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Alfatronol zu
unterbrechen. Die potentielle Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen sollte vom
verschreibenden Arzt bedacht werden.
Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Verwirrtheit und andere psychische Störungen sind
selten beobachtet worden. Stärkere Bewußtseinsstörungen und Koma wurden bei einigen,
meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese
Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur
völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen
von Alfatronol Krampfanfälle auf.
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein
Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder
Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn
sie mit Alfatronol behandelt werden. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit kardialen
Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und
während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird.
Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf
konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der
Alfatronol-Behandlung zwingen.
158
Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen berichtet wurde, ist Alfatronol bei Patienten mit
Psoriasis nur dann anzuwenden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Vorläufige Ergebnisse dürften darauf hinweisen, daß eine Therapie mit Interferon-alpha mit erhöhten
Abstoßungsraten (Leber- und Nierentransplantate) verbunden ist.
Während der Behandlung mit alpha-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern
berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer
Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung
autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Die Behandlung mit Alfatronol ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn
sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine
Leberdekompensation hinweisen könnte.
Chronische Hepatitis C:
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Monotherapie: Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit
Alfatronol behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypooder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Alfatronol angewendet
wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich
durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen
beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Alfatronol, der den Schilddrüsenveränderungen
zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor
Beginn der Behandlung mit Alfatronol der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt
werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der
üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Alfatronol kann dann eingeleitet
werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich
einstellen läßt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Symptome
entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel
zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit
Alfatronol unter der Bedingung fortgesetzt werden, daß man durch medikamentöse Therapie
konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Alfatronol kann eine unter der
Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.
159
Begleitende Chemotherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen
Chemotherapeutika (wie z.B. Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu
einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregrad und Dauer) führen, das aufgrund des
begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den am
häufigsten
beobachteten
potentiell
lebensbedrohlichen
Nebenwirkungen
oder
Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung
und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muß für die Applikation
von Alfatronol und der begleitend verabreichten Chemotherapie eine Dosisanpassung mit
Vorsicht vorgenommen werden (siehe 4.5).
Labortests: Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen
(komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme,
Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als
auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Alfatronol
durchzuführen.
Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in
der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des
Behandlungszeitraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Alfatronol-Behandlung die
GPT(ALT)-Spiegel um das 2- oder mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Alfatronol
fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz
auftreten. Leberfunktionsbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT),
Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen
überwacht werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die
Leberfunktion und die Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase
wöchentlich und während der Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.
Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe 4.6 und
5.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit
Alfatronol verabreicht werden.
160
Die Wechselwirkungen zwischen Alfatronol und anderen Arzneimitteln sind noch nicht
vollständig evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Alfatronol gleichzeitig mit anderen
potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.
Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muß bei einer
Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen,
berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin.
Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muß daher der Xanthin-Blutspiegel
kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.4).
Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen Chemotherapeutika (wie z.B.
Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko
(Schweregrad und Dauer) führen (siehe 4.4).
(Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu beachten, wenn Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden
soll).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte
Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben. Deshalb dürfen gebärfähige Frauen
nur dann Alfatronol erhalten, wenn sie während des Behandlungszeitraums eine wirksame
Methode der Kontrazeption praktizieren. Alfatronol ist bei fertilen Männern mit Vorsicht
einzusetzen.
Für Interferon alfa-2b liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangerschaften vor.
161
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Die Relevanz
dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Alfatronol ist während der Schwangerschaft
nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Feten rechtfertigt.
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die
Muttermilch sezerniert werden. In Anbetracht der potentiellen Nebenwirkungen von
Alfatronol beim Stillen eines Säuglings muß man sich entweder dafür entscheiden, das Stillen
einzustellen oder das Arzneimittel abzusetzen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für
die Mutter berücksichtigen sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Sie unter Umständen während der Behandlung
mit Alfatronol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und daß daher
empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu
vermeiden.
4.8
Nebenwirkungen
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind, bezüglich der
mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, ebenfalls zu beachten, wenn
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
angewendet werden soll.
Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen
verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden, zählten zu den am häufigsten geschilderten
Nebenwirkungen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome
Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung
oder Absetzen der Therapie zurück und waren dosisabhängig. Bei Patienten, die wegen einer
Hepatitis behandelt wurden, waren diese Erscheinungen leicht bis mäßig ausgeprägt.
Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Übelkeit.
Gelegentlich treten auf (Aufzählung nach abnehmender Häufigkeit): Erbrechen, Diarrhoe,
Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Alopezie,
(unspezifische)
grippeähnliche
Symptome,
Rückenschmerzen,
Depression,
Selbstmordversuche, allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, übermäßiges Schwitzen,
162
Geschmacksveränderungen,
Reizbarkeit,
Konzentrationsstörungen und Hypotonie.
Schlaflosigkeit,
Verwirrtheit,
Selten wurden folgende Nebenwirkungen beschrieben: Schmerzen im Abdomen, Hautausschläge,
Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Parästhesien, Herpes simplex, Pruritus,
Augenschmerzen, Angstzustände, Psychosen einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten,
Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie,
Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden,
Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, Hypästhesie, ungewöhnliche
Geschmackswahrnehmungen, dünnflüssiger Stuhl, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie,
Polyneuropathie, mitunter schwerwiegende Rhabdomyolyse, Hörstörungen und Niereninsuffizienz. In
seltenen Fällen wurde auch über das Auftreten eines Hyper- oder Hypothyreoidismus berichtet.
Hepatotoxizität, auch mit letalem Ausgang, wurde in seltenen Fällen beobachtet.
Sehr selten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechterndem
Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Pankreatitis, Herzischämie und Myokardinfarkt nach
Markteinführung von Interferon alfa-2b berichtet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen,
bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder
einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe 4.4). Bei Patienten,
bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine
vorübergehende reversible Kardiomyopathie selten berichtet.
In Einzelfällen wurden bei Patienten unter Therapie mit Interferon alpha einschließlich
Alfatronol (rekombinantes Interferon alfa-2b) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
oder Injektionslösung Netzhautblutungen, Cotton-Wool Herde und Verschluß der
Netzhautarterien bzw. -venen beobachtet (siehe 4.4).
Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von
mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der
Granulozyten- und Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der
Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins
und des Serumharnstoffspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man
als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von
viraler DNAp.
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Doch wie bei allen pharmakologisch
wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall eine symptomatische Behandlung mit
häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert.
163
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Cytokine und Immunmodulatoren,
Interferone, Interferon-alfa-2b, ATC-Code: L03A B05
Bei Alfatronol handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem
Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das
rekombinante Interferon alfa-2b ist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht
von etwa 19.300 Dalton. Es wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein
gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen
Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
Die Aktivität von Alfatronol wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten
Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert
man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines
internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der
Weltgesundheitsorganisation als Standard festgesetzt wurde.
Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von
etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder
verschiedene synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert.
Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alpha, beta und gamma. Diese drei
Hauptgruppen sind wiederum in sich nicht homogen und können mehrere verschiedene
Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als 14 genetisch verschiedene humane alphaInterferone wurden identifiziert. Alfatronol wurde als rekombinantes Interferon alfa-2b
klassifiziert.
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische
Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man
aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische
Proteine zu sein. Sie besitzen eine Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was
auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine
Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, läßt
sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation
erzielen.
164
Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, daß das Interferon, sobald es an die
Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die
Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, daß dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich
ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der
Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte
immunmodulierende Wirkungen wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen
und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser
Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.
Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen
Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen
Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus
eine signifikante immunmodulierende Aktivität.
Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die
Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, daß es in die Stoffwechselvorgänge der
Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch
zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu
verlassen.
Chronische Hepatitis B:
Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten
Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, daß die Therapie zu einem Verschwinden von SerumHCV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei
erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine
signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität beobachtet.
Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer
chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung
konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b
behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden
beobachtet.
165
Chronische Hepatits C:
Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen
Phase-III-Studien an 2.089 Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die
Studien verglichen die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit
Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (d.h. sowohl virologische
als auch histologische Verbesserung) 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien
ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive
HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die
übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein
anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen
ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
In diesen Studien wurde eine Gesamtzahl von 345 Interferon alpha-Rückfall-Patienten über
24 Wochen behandelt; 173 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b, 172 Patienten mit Interferon alfa-2b alleine (Tabelle 1) behandelt. Eine Gesamtzahl
von 1.744 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten wurden in diesen Studien über
24 oder 48 Wochen behandelt, 505 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit
Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten wurden mit Interferon alfa-2b alleine
über 48 Wochen (Tabelle 2) behandelt.
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit bei RückfallPatienten um etwa das 10fache und bei nicht vorbehandelten Patienten annähernd um das 3fache
verglichen mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b alleine. Diese
Steigerung der Wirksamkeit umfaßte den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch
PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch
noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.
Tabelle 1:
Langzeitansprechen auf die Therapie
(Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
Virologisches
Ansprechen
Ribavirin +
Interferon
Interferon alfa-2b
alfa-2b
24 Wochen
24 Wochen
N=173
N=172
48,6 %
4,7 %
Histologisches
166
p-Wert
< 0,0001
Ansprechena
-2,6
-0,7
< 0,001
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Tabelle 2:
Langzeitansprechen auf die Behandlung
(Nicht vorbehandelte Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
A
B
C
p-Wert
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b
B vs C A vs C A vs B
Ribavirin
Ribavirin
24 Woche
n
48 Wochen
48 Wochen
(N=505)
(N=503)
(N=505)
Virologisches
Ansprechen
33 %
41 %
16 %
< 0,00 < 0,00
1
1
0,008
Histologisches
Ansprechena
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,00 < 0,00
1
1
0,013
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b im
Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die
am ehesten auf die Kombination von Ribavirin plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene
mit HCV–Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders
signifikant.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
167
Die Pharmakokinetik von Alfatronol wurde an gesunden Probanden getestet, die
5 Millionen I.E./m2 und 10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2
intramuskulär bzw. als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach
subkutaner
und
intramuskulärer
Verabreichung
gemessenen
mittleren
Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stunden nach Gabe der
niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die
Eliminationshalbwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw.
6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der
Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt
sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende
ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder
intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der
Infusion nicht mehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.
Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der
Nachweisgrenze.
Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von
Patienten durchgeführt, die Alfatronol im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von
Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die
antivirale Aktivität des Interferons "neutralisieren". Die klinische Häufigkeit, mit der
systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %,
während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer
waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit
oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher. Bei Hepatitis-Patienten war ein
Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer
zurückzuführen war.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Obwohl Interferon im allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden
Toxizitätstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon
alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und
Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte
bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die
100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.
Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im
Menstruationszyklus beobachtet (siehe 4.4).
168
Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, daß das rekombinante Interferon alfa-2b bei
Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf
die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den
Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte
man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen
nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und
30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der
mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Von hohen
Dosen anderer Formen von Interferonen der alpha- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, daß
sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.
Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen
Auswirkungen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid,
m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
169
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C–8°C lagern. Nicht einfrieren. Für Transportzwecke kann die Lösung für einen
Zeitraum bis zu 7 Tagen vor Anwendung bei bis zu 25°C aufbewahrt werden. Alfatronol
kann innerhalb dieses 7-Tage-Zeitraumes jederzeit in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
Falls das Produkt während dieses 7-Tage-Zeitraumes nicht angewendet wird, kann es nicht
wieder zur weiteren Lagerung im Kühlschrank aufbewahrt werden, sondern ist zu verwerfen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
2 ml Durchstichflasche, Typ I-Flintglas:
-
1 Durchstichflasche
1 Durchstichflasche, 1 Injektionssspritze, 1 Injektionsnadel und 1 Reinigungstupfer
6 Durchstichflaschen, 6 Injektionsspritzen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
12 Durchstichflaschen, 12 Injektionssspritzen, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
6.6
Hinweise für die Handhabung
-
Alfatronol Injektionslösung kann nach Entnahme der geeigneten Dosis aus der
Durchstichflasche mittels einer sterilen Injektionsspritze direkt injiziert werden.
Herstellung von Alfatronol zur intravenösen Infusion: Die Infusion ist unmittelbar vor Anwendung
herzustellen. Für die Abmessung der geforderten Dosis kann irgendeine der Durchstichflaschen
verwendet werden; die Endkonzentration des Interferons in der physiologischen Kochsalzlösung darf
jedoch nicht kleiner als 0,3 Millionen I.E./ml sein. Die passende Alfatronol-Dosis wird der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 50 ml einer 0,9 %igen physiologischen Kochsalzlösung in einen
PVC-Beutel oder eine Glasflasche zur intravenösen Anwendung hinzugefügt und über die Dauer von
20 Minuten verabreicht.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INJEKTIONSLÖSUNG INFUNDIERT WERDEN.
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln ist Alfatronol Injektionslösung vor Verabreichung
visuell auf nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen zu prüfen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
170
Belgien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
171
DER
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 10 Millionen I.E. Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstichflasche Alfatronol Injektionslösung, Einzeldosis-Durchstichflasche, enthält
10 Millionen I.E. des rekombinanten Interferon alfa-2b in 1 ml der Lösung.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Die Lösung ist klar und farblos.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis
B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBVDNA und HBeAg), erhöhte ALT (GPT)-Werte und histologisch nachgewiesene aktive
Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.
Chronische Hepatitis C: Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch
nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virus C-Replikation
172
haben, wie z.B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCVRNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind.
Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis C wird durch die
Kombination mit Ribavirin gesteigert.
Haarzellenleukämie: Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.
Chronische myeloische Leukämie:
Monotherapie: Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abltranslokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.
Klinische Erfahrungen zeigen, daß bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein
hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht
werden kann. Ein zytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch
< 34 % Ph+ Leukämie-Zellen im Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert
ist durch ≥ 34 %, jedoch < 90 % Ph+-Zellen im Knochenmark.
Kombinationstherapie: Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit
Cytarabin (Ara-C) während der ersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der
starken zytogenetischen Ansprechrate (Major response) sowie eine signifikante Erhöhung der
Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren im Vergleich zur Interferon alfa-2b -Monotherapie.
Multiples Myelom: Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen InduktionsChemotherapie eine objektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins).
Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, daß eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa2b die Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht
endgültig bewiesen.
Follikuläre Lymphome: Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich
zu geeigneter Kombinations-Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche
Behandlungsschemata. Eine große Tumormasse liegt vor, wenn mindestens eines der
folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulky disease”), Beteiligung von 3 oder
mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust > 10 %, Fieber
> 38°C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabel hinausgehende
Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom, orbitale oder
epidurale Beteiligung, seröser Erguß oder Leukämie.
173
Karzinoid: Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und
”Karzinoidsyndrom”.
Malignes Melanom: Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen
Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z.B Patienten mit primärem oder
rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Für die Verabreichung von Alfatronol können entweder Einmalinjektionsspritzen aus Glas oder
Plastik verwendet werden.
Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung mit dieser Erkrankung
eingeleitet werden.
Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Nebenwirkungen
auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend
abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger
anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Alfatronol, auch nach
entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung
mit Alfatronol abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt
befürwortet.
Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis
10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis
6 Monaten und wird subkutan injiziert.
Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten
< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.
Die Behandlung ist abzubrechen, wenn schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende
Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.
Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der
Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Alfatronol-Therapie
abzubrechen.
Chronische Hepatitis C: Alfatronol wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in
der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin
angewendet. (Siehe Ribavirin-Fachinformation zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den
Richtlinien für die Dosierungsänderung bei der Kombinationstherapie).
174
175
Rückfall-Patienten:
Alfatronol wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.
Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.
Nicht vorbehandelte Patienten:
Die Wirksamkeit von Alfatronol wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin
erhöht. Alfatronol ist allein nur in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder
wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin:
Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige
Behandlung vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol zusammen mit Ribavirin
über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.
Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit VirusGenotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der
Behandlung, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen,
fortzusetzen.
Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke)
sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.
In klinischen Studien wurde festgestellt, daß Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein
virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze),
auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate
nach Absetzen der Therapie) zeigten.
Alfatronol alleine:
Die optimale Therapiedauer mit Alfatronol alleine ist noch nicht vollständig evaluiert worden,
jedoch wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.
176
Es wird empfohlen, daß Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Alfatronol alleine behandelt werden
und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, die
einen negativen HCV-RNA-Nachweis haben.
Haarzellenleukämie: Die empfohlene Dosis ist 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich
(jeden 2. Tag) subkutan verabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nichtsplenektomierte Patienten. Bei den meisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die
Normalisierung eines oder mehrerer hämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis
zweiten Behandlungsmonats mit Alfatronol. Bis zur Besserung aller drei hämatologischer
Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin) kann es sechs Monate
oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen
Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.
Chronische Myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis von Alfatronol beträgt 4 bis
5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziert wird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie
Alfatronol 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan zusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich
subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter
Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximal tolerierbare Alfatronol-Dosis
(4 bis 10 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen Remission zu verabreichen.
Die Alfatronol-Behandlung muß nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden,
wenn nicht wenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende
Zellreduktion erreicht wurde.
Multiples Myelom: Erhaltungstherapie: Bei Patienten, die sich nach einer initialen
Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapie eingesetzt werden, und zwar mit
einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag).
Follikuläre Lymphome: Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer
Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von
18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden
empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für CHVP (Kombination von
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).
Karzinoid: Die übliche Dosis liegt bei 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der
Woche (jeden 2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener
Erkrankung kann eine tägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung
ist während und nach der Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann solange fortgesetzt
werden, wie der Patient auf die Interferon alfa-2b-Behandlung anspricht.
Malignes Melanom: Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von
20 Millionen I.E./m2 täglich für 5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen
177
intravenös verabreicht; die entsprechende Interferon alfa-2b-Dosis wird zu einer 0,9 %igen
Kochsalzlösung hinzugefügt und als 20minütige Infusion verabreicht (siehe 6.6). Für die
Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche
(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen und wird subkutan verabreicht.
Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende Nebenwirkungen
auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder bei einem
ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg von mehr als dem 5fachen des Normalwertes, ist die
Behandlung solange zu unterbrechen, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die
Interferon alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung
zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die
Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das
10fache der Normalwerte, so ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.
Obwohl die optimale (minimale) Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht
bekannt ist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei
Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe
Vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuffizienz des Herzens, vor
kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen
Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht
werden
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe 4.4)
Vorbestehende schwere psychische Begleiterkrankung oder aus der Vorgeschichte bekannte
schwere psychische Störungen
Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose
Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter
immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige
Steroidvorbehandlung
Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte
Patienten nach Transplantation
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche
Therapiemaßnahmen beherrschen läßt.
-
-
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
178
Für alle Patienten:
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,
Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Alfatronol
selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und
es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge
erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine
Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der AlfatronolTherapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Alfatronol
Leberfunktionsstörungen entwickelt, muß engmaschig kontrolliert werden und die
Behandlung muß abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.
Während der Gabe von Alfatronol und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem
Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.
Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Alfatronol stehen, ständig auf eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge
eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.
Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber
einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Paracetamol wurde mit Erfolg zur Beseitigung der Symptome Fieber und Kopfschmerzen
eingesetzt, die unter der Behandlung mit Alfatronol auftreten können. Die empfohlene
Paracetamol-Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g und sollte 30 Minuten vor Gabe von Alfatronol
verabreicht werden. Die maximale Dosierung von Paracetamol beträgt viermal täglich 1 g.
Alfatronol muß bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen
aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist,
vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muß auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
(z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon-alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
179
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten,
Dyspnoe
oder
andere
respiratorische
Symptome
entwickelt,
ist
einer
Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung
Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient
engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alpha
abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen
einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei
Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alpha
behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alpha-Behandlung und eine
Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen
Nebenwirkungen einherzugehen.
Nebenwirkungen am Auge (siehe 4.8) scheinen nach einer mehrmonatigen Behandlung
aufzutreten, aber auch schon nach kürzeren Behandlungsperioden wurde darüber berichtet.
Bei jedem Patienten, der unter Therapie mit Alfatronol über Änderungen der Sehschärfe bzw.
des Gesichtsfeldes, oder über andere ophthalmologische Symptome berichtet, wird eine
Augenuntersuchung empfohlen. Um Netzhautveränderungen von solchen diabetischer oder
hypertonischer Ätiologie abzugrenzen, wird bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw.
Hypertonie eine Augenuntersuchung vor der Behandlung mit Interferon empfohlen.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen,
Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Alfatronol-Behandlung bei einigen
Patienten beobachtet worden. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Alfatronol zu
unterbrechen. Die potentielle Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen sollte vom
verschreibenden Arzt bedacht werden.
Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Verwirrtheit und andere psychische Störungen sind
selten beobachtet worden. Stärkere Bewußtseinsstörungen und Koma wurden bei einigen,
meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese
Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur
völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen
von Alfatronol Krampfanfälle auf.
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein
Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder
Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn
sie mit Alfatronol behandelt werden. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit kardialen
Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und
während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird.
Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf
konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der
Alfatronol-Behandlung zwingen.
180
Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen berichtet wurde, ist Alfatronol bei Patienten mit
Psoriasis nur dann anzuwenden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Vorläufige Ergebnisse dürften darauf hinweisen, daß eine Therapie mit Interferon-alpha mit erhöhten
Abstoßungsraten (Leber- und Nierentransplantate) verbunden ist.
Während der Behandlung mit alpha-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern
berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer
Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung
autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Die Behandlung mit Alfatronol ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn
sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine
Leberdekompensation hinweisen könnte.
Chronische Hepatitis C:
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Monotherapie: Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit
Alfatronol behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypooder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Alfatronol angewendet
wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich
durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen
beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Alfatronol, der den Schilddrüsenveränderungen
zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor
Beginn der Behandlung mit Alfatronol der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt
werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der
üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Alfatronol kann dann eingeleitet
werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich
einstellen läßt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Symptome
entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel
zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit
Alfatronol unter der Bedingung fortgesetzt werden, daß man durch medikamentöse Therapie
konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Alfatronol kann eine unter der
Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.
181
Begleitende Chemotherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen
Chemotherapeutika (wie z.B. Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu
einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregrad und Dauer) führen, das aufgrund des
begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den am
häufigsten
beobachteten
potentiell
lebensbedrohlichen
Nebenwirkungen
oder
Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung
und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muß für die Applikation
von Alfatronol und der begleitend verabreichten Chemotherapie eine Dosisanpassung mit
Vorsicht vorgenommen werden (siehe 4.5).
Labortests: Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen
(komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme,
Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als
auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Alfatronol
durchzuführen.
Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in
der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des
Behandlungszeitraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Alfatronol-Behandlung die
GPT(ALT)-Spiegel um das 2- oder mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Alfatronol
fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz
auftreten. Leberfunktionsbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT),
Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen
überwacht werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die
Leberfunktion und die Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase
wöchentlich und während der Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.
Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe 4.6 und
5.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit
Alfatronol verabreicht werden.
182
Die Wechselwirkungen zwischen Alfatronol und anderen Arzneimitteln sind noch nicht
vollständig evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Alfatronol gleichzeitig mit anderen
potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.
Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muß bei einer
Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen,
berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin.
Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muß daher der Xanthin-Blutspiegel
kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.4).
Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen Chemotherapeutika (wie z.B.
Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko
(Schweregrad und Dauer) führen (siehe 4.4).
(Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu beachten, wenn Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden
soll).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte
Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben. Deshalb dürfen gebärfähige Frauen
nur dann Alfatronol erhalten, wenn sie während des Behandlungszeitraums eine wirksame
Methode der Kontrazeption praktizieren. Alfatronol ist bei fertilen Männern mit Vorsicht
einzusetzen.
Für Interferon alfa-2b liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangerschaften vor.
183
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Die Relevanz
dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Alfatronol ist während der Schwangerschaft
nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Feten rechtfertigt.
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die
Muttermilch sezerniert werden. In Anbetracht der potentiellen Nebenwirkungen von
Alfatronol beim Stillen eines Säuglings muß man sich entweder dafür entscheiden, das Stillen
einzustellen oder das Arzneimittel abzusetzen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für
die Mutter berücksichtigen sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Sie unter Umständen während der Behandlung
mit Alfatronol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und daß daher
empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu
vermeiden.
4.8
Nebenwirkungen
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind, bezüglich der
mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, ebenfalls zu beachten, wenn
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
angewendet werden soll.
Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen
verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden, zählten zu den am häufigsten geschilderten
Nebenwirkungen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome
Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung
oder Absetzen der Therapie zurück und waren dosisabhängig. Bei Patienten, die wegen einer
Hepatitis behandelt wurden, waren diese Erscheinungen leicht bis mäßig ausgeprägt.
Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Übelkeit.
Gelegentlich treten auf (Aufzählung nach abnehmender Häufigkeit): Erbrechen, Diarrhoe,
Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Alopezie,
(unspezifische)
grippeähnliche
Symptome,
Rückenschmerzen,
Depression,
Selbstmordversuche, allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, übermäßiges Schwitzen,
184
Geschmacksveränderungen,
Reizbarkeit,
Konzentrationsstörungen und Hypotonie.
Schlaflosigkeit,
Verwirrtheit,
Selten wurden folgende Nebenwirkungen beschrieben: Schmerzen im Abdomen, Hautausschläge,
Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Parästhesien, Herpes simplex, Pruritus,
Augenschmerzen, Angstzustände, Psychosen einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten,
Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie,
Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden,
Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, Hypästhesie, ungewöhnliche
Geschmackswahrnehmungen, dünnflüssiger Stuhl, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie,
Polyneuropathie, mitunter schwerwiegende Rhabdomyolyse, Hörstörungen und Niereninsuffizienz. In
seltenen Fällen wurde auch über das Auftreten eines Hyper- oder Hypothyreoidismus berichtet.
Hepatotoxizität, auch mit letalem Ausgang, wurde in seltenen Fällen beobachtet.
Sehr selten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechterndem
Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Pankreatitis, Herzischämie und Myokardinfarkt nach
Markteinführung von Interferon alfa-2b berichtet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen,
bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder
einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe 4.4). Bei Patienten,
bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine
vorübergehende reversible Kardiomyopathie selten berichtet.
In Einzelfällen wurden bei Patienten unter Therapie mit Interferon alpha einschließlich
Alfatronol (rekombinantes Interferon alfa-2b) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
oder Injektionslösung Netzhautblutungen, Cotton-Wool Herde und Verschluß der
Netzhautarterien bzw. -venen beobachtet (siehe 4.4).
Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von
mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der
Granulozyten- und Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der
Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins
und des Serumharnstoffspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man
als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von
viraler DNAp.
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Doch wie bei allen pharmakologisch
wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall eine symptomatische Behandlung mit
häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert.
185
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Cytokine und Immunmodulatoren,
Interferone, Interferon-alfa-2b, ATC-Code: L03A B05
Bei Alfatronol handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem
Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das
rekombinante Interferon alfa-2b ist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht
von etwa 19.300 Dalton. Es wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein
gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen
Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
Die Aktivität von Alfatronol wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten
Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert
man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines
internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der
Weltgesundheitsorganisation als Standard festgesetzt wurde.
Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von
etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder
verschiedene synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert.
Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alpha, beta und gamma. Diese drei
Hauptgruppen sind wiederum in sich nicht homogen und können mehrere verschiedene
Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als 14 genetisch verschiedene humane alphaInterferone wurden identifiziert. Alfatronol wurde als rekombinantes Interferon alfa-2b
klassifiziert.
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische
Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man
aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische
Proteine zu sein. Sie besitzen eine Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was
auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine
Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, läßt
sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation
erzielen.
186
Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, daß das Interferon, sobald es an die
Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die
Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, daß dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich
ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der
Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte
immunmodulierende Wirkungen wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen
und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser
Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.
Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen
Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen
Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus
eine signifikante immunmodulierende Aktivität.
Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die
Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, daß es in die Stoffwechselvorgänge der
Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch
zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu
verlassen.
Chronische Hepatitis B:
Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten
Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, daß die Therapie zu einem Verschwinden von SerumHCV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei
erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine
signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität beobachtet.
Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer
chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung
konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b
behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden
beobachtet.
187
Chronische Hepatits C:
Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen
Phase-III-Studien an 2.089 Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die
Studien verglichen die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit
Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (d.h. sowohl virologische
als auch histologische Verbesserung) 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien
ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive
HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die
übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein
anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen
ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
In diesen Studien wurde eine Gesamtzahl von 345 Interferon alpha-Rückfall-Patienten über
24 Wochen behandelt; 173 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b, 172 Patienten mit Interferon alfa-2b alleine (Tabelle 1) behandelt. Eine Gesamtzahl
von 1.744 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten wurden in diesen Studien über
24 oder 48 Wochen behandelt, 505 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit
Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten wurden mit Interferon alfa-2b alleine
über 48 Wochen (Tabelle 2) behandelt.
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit bei RückfallPatienten um etwa das 10fache und bei nicht vorbehandelten Patienten annähernd um das 3fache
verglichen mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b alleine. Diese
Steigerung der Wirksamkeit umfaßte den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch
PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch
noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.
Tabelle 1:
Langzeitansprechen auf die Therapie
(Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
Virologisches
Ansprechen
Ribavirin +
Interferon
Interferon alfa-2b
alfa-2b
24 Wochen
24 Wochen
N=173
N=172
48,6 %
4,7 %
Histologisches
188
p-Wert
< 0,0001
Ansprechena
-2,6
-0,7
< 0,001
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Tabelle 2:
Langzeitansprechen auf die Behandlung
(Nicht vorbehandelte Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
A
B
C
p-Wert
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b
B vs C A vs C A vs B
Ribavirin
Ribavirin
24 Woche
n
48 Wochen
48 Wochen
(N=505)
(N=503)
(N=505)
Virologisches
Ansprechen
33 %
41 %
16 %
< 0,00 < 0,00
1
1
0,008
Histologisches
Ansprechena
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,00 < 0,00
1
1
0,013
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b im
Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die
am ehesten auf die Kombination von Ribavirin plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene
mit HCV–Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders
signifikant.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
189
Die Pharmakokinetik von Alfatronol wurde an gesunden Probanden getestet, die
5 Millionen I.E./m2 und 10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2
intramuskulär bzw. als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach
subkutaner
und
intramuskulärer
Verabreichung
gemessenen
mittleren
Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stunden nach Gabe der
niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die
Eliminationshalbwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw.
6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der
Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt
sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende
ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder
intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der
Infusion nicht mehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.
Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der
Nachweisgrenze.
Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von
Patienten durchgeführt, die Alfatronol im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von
Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die
antivirale Aktivität des Interferons "neutralisieren". Die klinische Häufigkeit, mit der
systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %,
während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer
waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit
oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher. Bei Hepatitis-Patienten war ein
Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer
zurückzuführen war.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Obwohl Interferon im allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden
Toxizitätstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon
alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und
Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte
bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die
100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.
Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im
Menstruationszyklus beobachtet (siehe 4.4).
190
Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, daß das rekombinante Interferon alfa-2b bei
Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf
die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den
Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte
man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen
nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und
30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der
mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Von hohen
Dosen anderer Formen von Interferonen der alpha- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, daß
sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.
Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen
Auswirkungen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid,
m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
191
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C–8°C lagern. Nicht einfrieren. Für Transportzwecke kann die Lösung für einen
Zeitraum bis zu 7 Tagen vor Anwendung bei bis zu 25°C aufbewahrt werden. Alfatronol
kann innerhalb dieses 7-Tage-Zeitraumes jederzeit in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
Falls das Produkt während dieses 7-Tage-Zeitraumes nicht angewendet wird, kann es nicht
wieder zur weiteren Lagerung im Kühlschrank aufbewahrt werden, sondern ist zu verwerfen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
2 ml Durchstichflasche, Typ I-Flintglas:
-
1 Durchstichflasche
1 Durchstichflasche, 1 Injektionssspritze, 1 Injektionsnadel und 1 Reinigungstupfer
6 Durchstichflaschen, 6 Injektionsspritzen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
12 Durchstichflaschen, 12 Injektionssspritzen, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
6.6
Hinweise für die Handhabung
-
Alfatronol Injektionslösung kann nach Entnahme der geeigneten Dosis aus der
Durchstichflasche mittels einer sterilen Injektionsspritze direkt injiziert werden.
Herstellung von Alfatronol zur intravenösen Infusion: Die Infusion ist unmittelbar vor Anwendung
herzustellen. Für die Abmessung der geforderten Dosis kann irgendeine der Durchstichflaschen
verwendet werden; die Endkonzentration des Interferons in der physiologischen Kochsalzlösung darf
jedoch nicht kleiner als 0,3 Millionen I.E./ml sein. Die passende Alfatronol-Dosis wird der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 50 ml einer 0,9 %igen physiologischen Kochsalzlösung in einen
PVC-Beutel oder eine Glasflasche zur intravenösen Anwendung hinzugefügt und über die Dauer von
20 Minuten verabreicht.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INJEKTIONSLÖSUNG INFUNDIERT WERDEN.
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln ist Alfatronol Injektionslösung vor Verabreichung
visuell auf nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen zu prüfen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
192
Belgien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
193
DER
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 18 Millionen I.E. Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstichflasche Alfatronol Injektionslösung, Mehrfachdosis-Durchstichflasche, enthält
18 Millionen I.E. des rekombinanten Interferon alfa-2b in 3 ml der Lösung.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Die Lösung ist klar und farblos.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis
B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBVDNA und HBeAg), erhöhte ALT (GPT)-Werte und histologisch nachgewiesene aktive
Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.
Chronische Hepatitis C: Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch
nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virus C-Replikation
194
haben, wie z.B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCVRNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind.
Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis C wird durch die
Kombination mit Ribavirin gesteigert.
Haarzellenleukämie: Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.
Chronische myeloische Leukämie:
Monotherapie: Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abltranslokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.
Klinische Erfahrungen zeigen, daß bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein
hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht
werden kann. Ein zytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch
< 34 % Ph+ Leukämie-Zellen im Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert
ist durch ≥ 34 %, jedoch < 90 % Ph+-Zellen im Knochenmark.
Kombinationstherapie: Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit
Cytarabin (Ara-C) während der ersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der
starken zytogenetischen Ansprechrate (Major response) sowie eine signifikante Erhöhung der
Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren im Vergleich zur Interferon alfa-2b -Monotherapie.
Multiples Myelom: Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen InduktionsChemotherapie eine objektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins).
Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, daß eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa2b die Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht
endgültig bewiesen.
Follikuläre Lymphome: Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich
zu geeigneter Kombinations-Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche
Behandlungsschemata. Eine große Tumormasse liegt vor, wenn mindestens eines der
folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulky disease”), Beteiligung von 3 oder
mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust > 10 %, Fieber
> 38°C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabel hinausgehende
Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom, orbitale oder
epidurale Beteiligung, seröser Erguß oder Leukämie.
195
Karzinoid: Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und
”Karzinoidsyndrom”.
Malignes Melanom: Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen
Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z.B Patienten mit primärem oder
rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Für die Verabreichung von Alfatronol können entweder Einmalinjektionsspritzen aus Glas oder
Plastik verwendet werden.
Zubereitungen zur Mehrfachanwendung dürfen nur von ein und demselben Patienten verwendet
werden.
Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung mit dieser Erkrankung
eingeleitet werden.
Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Nebenwirkungen
auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend
abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger
anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Alfatronol, auch nach
entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung
mit Alfatronol abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt
befürwortet.
Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis
10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis
6 Monaten und wird subkutan injiziert.
Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten
< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.
Die Behandlung ist abzubrechen, wenn schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende
Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.
Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der
Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Alfatronol-Therapie
abzubrechen.
196
Chronische Hepatitis C: Alfatronol wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in
der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin
angewendet. (Siehe Ribavirin-Fachinformation zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den
Richtlinien für die Dosierungsänderung bei der Kombinationstherapie).
Rückfall-Patienten:
Alfatronol wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.
Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.
Nicht vorbehandelte Patienten:
Die Wirksamkeit von Alfatronol wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin
erhöht. Alfatronol ist allein nur in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder
wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin:
Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige
Behandlung vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol zusammen mit Ribavirin
über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.
Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit VirusGenotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der
Behandlung, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen,
fortzusetzen.
Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke)
sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.
In klinischen Studien wurde festgestellt, daß Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein
virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze),
auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate
nach Absetzen der Therapie) zeigten.
197
Alfatronol alleine:
Die optimale Therapiedauer mit Alfatronol alleine ist noch nicht vollständig evaluiert worden,
jedoch wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.
Es wird empfohlen, daß Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Alfatronol alleine behandelt werden
und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, die
einen negativen HCV-RNA-Nachweis haben.
Haarzellenleukämie: Die empfohlene Dosis ist 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich
(jeden 2. Tag) subkutan verabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nichtsplenektomierte Patienten. Bei den meisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die
Normalisierung eines oder mehrerer hämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis
zweiten Behandlungsmonats mit Alfatronol. Bis zur Besserung aller drei hämatologischer
Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin) kann es sechs Monate
oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen
Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.
Chronische Myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis von Alfatronol beträgt 4 bis
5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziert wird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie
Alfatronol 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan zusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich
subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter
Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximal tolerierbare Alfatronol-Dosis
(4 bis 10 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen Remission zu verabreichen.
Die Alfatronol-Behandlung muß nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden,
wenn nicht wenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende
Zellreduktion erreicht wurde.
Multiples Myelom: Erhaltungstherapie: Bei Patienten, die sich nach einer initialen
Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapie eingesetzt werden, und zwar mit
einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag).
Follikuläre Lymphome: Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer
Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von
18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden
empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für CHVP (Kombination von
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).
Karzinoid: Die übliche Dosis liegt bei 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der
Woche (jeden 2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener
198
Erkrankung kann eine tägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung
ist während und nach der Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann solange fortgesetzt
werden, wie der Patient auf die Interferon alfa-2b-Behandlung anspricht.
Malignes Melanom: Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von
20 Millionen I.E./m2 täglich für 5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen
intravenös verabreicht; die entsprechende Interferon alfa-2b-Dosis wird zu einer 0,9 %igen
Kochsalzlösung hinzugefügt und als 20minütige Infusion verabreicht (siehe 6.6). Für die
Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche
(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen und wird subkutan verabreicht.
Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende Nebenwirkungen
auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder bei einem
ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg von mehr als dem 5fachen des Normalwertes, ist die
Behandlung solange zu unterbrechen, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die
Interferon alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung
zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die
Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das
10fache der Normalwerte, so ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.
Obwohl die optimale (minimale) Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht
bekannt ist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei
Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe
Vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuffizienz des Herzens, vor
kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen
Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht
werden
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe 4.4)
Vorbestehende schwere psychische Begleiterkrankung oder aus der Vorgeschichte bekannte
schwere psychische Störungen
Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose
Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter
immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige
Steroidvorbehandlung
Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte
Patienten nach Transplantation
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche
Therapiemaßnahmen beherrschen läßt.
-
-
199
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Für alle Patienten:
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,
Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Alfatronol
selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und
es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge
erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine
Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der AlfatronolTherapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Alfatronol
Leberfunktionsstörungen entwickelt, muß engmaschig kontrolliert werden und die
Behandlung muß abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.
Während der Gabe von Alfatronol und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem
Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.
Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Alfatronol stehen, ständig auf eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge
eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.
Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber
einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Paracetamol wurde mit Erfolg zur Beseitigung der Symptome Fieber und Kopfschmerzen
eingesetzt, die unter der Behandlung mit Alfatronol auftreten können. Die empfohlene
Paracetamol-Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g und sollte 30 Minuten vor Gabe von Alfatronol
verabreicht werden. Die maximale Dosierung von Paracetamol beträgt viermal täglich 1 g.
Alfatronol muß bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen
aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist,
200
vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muß auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
(z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon-alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten,
Dyspnoe
oder
andere
respiratorische
Symptome
entwickelt,
ist
einer
Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung
Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient
engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alpha
abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen
einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei
Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alpha
behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alpha-Behandlung und eine
Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen
Nebenwirkungen einherzugehen.
Nebenwirkungen am Auge (siehe 4.8) scheinen nach einer mehrmonatigen Behandlung
aufzutreten, aber auch schon nach kürzeren Behandlungsperioden wurde darüber berichtet.
Bei jedem Patienten, der unter Therapie mit Alfatronol über Änderungen der Sehschärfe bzw.
des Gesichtsfeldes, oder über andere ophthalmologische Symptome berichtet, wird eine
Augenuntersuchung empfohlen. Um Netzhautveränderungen von solchen diabetischer oder
hypertonischer Ätiologie abzugrenzen, wird bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw.
Hypertonie eine Augenuntersuchung vor der Behandlung mit Interferon empfohlen.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen,
Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Alfatronol-Behandlung bei einigen
Patienten beobachtet worden. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Alfatronol zu
unterbrechen. Die potentielle Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen sollte vom
verschreibenden Arzt bedacht werden.
Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Verwirrtheit und andere psychische Störungen sind
selten beobachtet worden. Stärkere Bewußtseinsstörungen und Koma wurden bei einigen,
meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese
Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur
völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen
von Alfatronol Krampfanfälle auf.
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein
Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder
201
Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn
sie mit Alfatronol behandelt werden. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit kardialen
Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und
während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird.
Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf
konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der
Alfatronol-Behandlung zwingen.
Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen berichtet wurde, ist Alfatronol bei Patienten mit
Psoriasis nur dann anzuwenden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Vorläufige Ergebnisse dürften darauf hinweisen, daß eine Therapie mit Interferon-alpha mit erhöhten
Abstoßungsraten (Leber- und Nierentransplantate) verbunden ist.
Während der Behandlung mit alpha-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern
berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer
Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung
autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Die Behandlung mit Alfatronol ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn
sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine
Leberdekompensation hinweisen könnte.
Chronische Hepatitis C:
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Monotherapie: Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit
Alfatronol behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypooder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Alfatronol angewendet
wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich
durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen
beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Alfatronol, der den Schilddrüsenveränderungen
zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor
Beginn der Behandlung mit Alfatronol der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt
werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der
üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Alfatronol kann dann eingeleitet
werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich
einstellen läßt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Symptome
entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel
202
zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit
Alfatronol unter der Bedingung fortgesetzt werden, daß man durch medikamentöse Therapie
konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Alfatronol kann eine unter der
Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.
Begleitende Chemotherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen
Chemotherapeutika (wie z.B. Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu
einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregrad und Dauer) führen, das aufgrund des
begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den am
häufigsten
beobachteten
potentiell
lebensbedrohlichen
Nebenwirkungen
oder
Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung
und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muß für die Applikation
von Alfatronol und der begleitend verabreichten Chemotherapie eine Dosisanpassung mit
Vorsicht vorgenommen werden (siehe 4.5).
Labortests: Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen
(komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme,
Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als
auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Alfatronol
durchzuführen.
Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in
der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des
Behandlungszeitraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Alfatronol-Behandlung die
GPT(ALT)-Spiegel um das 2- oder mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Alfatronol
fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz
auftreten. Leberfunktionsbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT),
Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen
überwacht werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die
Leberfunktion und die Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase
wöchentlich und während der Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.
Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe 4.6 und
5.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
203
Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit
Alfatronol verabreicht werden.
Die Wechselwirkungen zwischen Alfatronol und anderen Arzneimitteln sind noch nicht
vollständig evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Alfatronol gleichzeitig mit anderen
potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.
Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muß bei einer
Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen,
berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin.
Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muß daher der Xanthin-Blutspiegel
kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.4).
Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen Chemotherapeutika (wie z.B.
Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko
(Schweregrad und Dauer) führen (siehe 4.4).
(Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu beachten, wenn Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden
soll).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte
Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben. Deshalb dürfen gebärfähige Frauen
nur dann Alfatronol erhalten, wenn sie während des Behandlungszeitraums eine wirksame
204
Methode der Kontrazeption praktizieren. Alfatronol ist bei fertilen Männern mit Vorsicht
einzusetzen.
Für Interferon alfa-2b liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangerschaften vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Die Relevanz
dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Alfatronol ist während der Schwangerschaft
nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Feten rechtfertigt.
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die
Muttermilch sezerniert werden. In Anbetracht der potentiellen Nebenwirkungen von
Alfatronol beim Stillen eines Säuglings muß man sich entweder dafür entscheiden, das Stillen
einzustellen oder das Arzneimittel abzusetzen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für
die Mutter berücksichtigen sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Sie unter Umständen während der Behandlung
mit Alfatronol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und daß daher
empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu
vermeiden.
4.8
Nebenwirkungen
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind, bezüglich der
mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, ebenfalls zu beachten, wenn
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
angewendet werden soll.
Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen
verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden, zählten zu den am häufigsten geschilderten
Nebenwirkungen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome
Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung
oder Absetzen der Therapie zurück und waren dosisabhängig. Bei Patienten, die wegen einer
Hepatitis behandelt wurden, waren diese Erscheinungen leicht bis mäßig ausgeprägt.
Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Übelkeit.
205
Gelegentlich treten auf (Aufzählung nach abnehmender Häufigkeit): Erbrechen, Diarrhoe,
Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Alopezie,
(unspezifische)
grippeähnliche
Symptome,
Rückenschmerzen,
Depression,
Selbstmordversuche, allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen,
Reizbarkeit,
Schlaflosigkeit,
Verwirrtheit,
Konzentrationsstörungen und Hypotonie.
Selten wurden folgende Nebenwirkungen beschrieben: Schmerzen im Abdomen, Hautausschläge,
Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Parästhesien, Herpes simplex, Pruritus,
Augenschmerzen, Angstzustände, Psychosen einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten,
Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie,
Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden,
Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, Hypästhesie, ungewöhnliche
Geschmackswahrnehmungen, dünnflüssiger Stuhl, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie,
Polyneuropathie, mitunter schwerwiegende Rhabdomyolyse, Hörstörungen und Niereninsuffizienz. In
seltenen Fällen wurde auch über das Auftreten eines Hyper- oder Hypothyreoidismus berichtet.
Hepatotoxizität, auch mit letalem Ausgang, wurde in seltenen Fällen beobachtet.
Sehr selten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechterndem
Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Pankreatitis, Herzischämie und Myokardinfarkt nach
Markteinführung von Interferon alfa-2b berichtet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen,
bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder
einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe 4.4). Bei Patienten,
bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine
vorübergehende reversible Kardiomyopathie selten berichtet.
In Einzelfällen wurden bei Patienten unter Therapie mit Interferon alpha einschließlich
Alfatronol (rekombinantes Interferon alfa-2b) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
oder Injektionslösung Netzhautblutungen, Cotton-Wool Herde und Verschluß der
Netzhautarterien bzw. -venen beobachtet (siehe 4.4).
Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von
mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der
Granulozyten- und Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der
Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins
und des Serumharnstoffspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man
als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von
viraler DNAp.
206
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Doch wie bei allen pharmakologisch
wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall eine symptomatische Behandlung mit
häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Cytokine und Immunmodulatoren,
Interferone, Interferon-alfa-2b, ATC-Code: L03A B05
Bei Alfatronol handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem
Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das
rekombinante Interferon alfa-2b ist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht
von etwa 19.300 Dalton. Es wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein
gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen
Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
Die Aktivität von Alfatronol wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten
Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert
man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines
internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der
Weltgesundheitsorganisation als Standard festgesetzt wurde.
Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von
etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder
verschiedene synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert.
Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alpha, beta und gamma. Diese drei
Hauptgruppen sind wiederum in sich nicht homogen und können mehrere verschiedene
Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als 14 genetisch verschiedene humane alphaInterferone wurden identifiziert. Alfatronol wurde als rekombinantes Interferon alfa-2b
klassifiziert.
207
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische
Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man
aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische
Proteine zu sein. Sie besitzen eine Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was
auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine
Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, läßt
sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation
erzielen.
Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, daß das Interferon, sobald es an die
Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die
Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, daß dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich
ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der
Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte
immunmodulierende Wirkungen wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen
und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser
Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.
Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen
Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen
Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus
eine signifikante immunmodulierende Aktivität.
Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die
Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, daß es in die Stoffwechselvorgänge der
Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch
zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu
verlassen.
Chronische Hepatitis B:
Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten
Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, daß die Therapie zu einem Verschwinden von SerumHCV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei
erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine
signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität beobachtet.
Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer
chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung
konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b
behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden
beobachtet.
208
209
Chronische Hepatits C:
Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen
Phase-III-Studien an 2.089 Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die
Studien verglichen die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit
Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (d.h. sowohl virologische
als auch histologische Verbesserung) 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien
ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive
HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die
übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein
anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen
ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
In diesen Studien wurde eine Gesamtzahl von 345 Interferon alpha-Rückfall-Patienten über
24 Wochen behandelt; 173 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b, 172 Patienten mit Interferon alfa-2b alleine (Tabelle 1) behandelt. Eine Gesamtzahl
von 1.744 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten wurden in diesen Studien über
24 oder 48 Wochen behandelt, 505 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit
Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten wurden mit Interferon alfa-2b alleine
über 48 Wochen (Tabelle 2) behandelt.
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit bei RückfallPatienten um etwa das 10fache und bei nicht vorbehandelten Patienten annähernd um das 3fache
verglichen mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b alleine. Diese
Steigerung der Wirksamkeit umfaßte den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch
PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch
noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.
Tabelle 1:
Langzeitansprechen auf die Therapie
(Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
Virologisches
Ansprechen
Ribavirin +
Interferon
Interferon alfa-2b
alfa-2b
24 Wochen
24 Wochen
N=173
N=172
48,6 %
4,7 %
Histologisches
210
p-Wert
< 0,0001
Ansprechena
-2,6
-0,7
< 0,001
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Tabelle 2:
Langzeitansprechen auf die Behandlung
(Nicht vorbehandelte Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
A
B
C
p-Wert
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b
B vs C A vs C A vs B
Ribavirin
Ribavirin
24 Woche
n
48 Wochen
48 Wochen
(N=505)
(N=503)
(N=505)
Virologisches
Ansprechen
33 %
41 %
16 %
< 0,00 < 0,00
1
1
0,008
Histologisches
Ansprechena
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,00 < 0,00
1
1
0,013
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b im
Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die
am ehesten auf die Kombination von Ribavirin plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene
mit HCV–Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders
signifikant.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
211
Die Pharmakokinetik von Alfatronol wurde an gesunden Probanden getestet, die
5 Millionen I.E./m2 und 10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2
intramuskulär bzw. als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach
subkutaner
und
intramuskulärer
Verabreichung
gemessenen
mittleren
Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stunden nach Gabe der
niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die
Eliminationshalbwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw.
6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der
Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt
sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende
ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder
intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der
Infusion nicht mehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.
Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der
Nachweisgrenze.
Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von
Patienten durchgeführt, die Alfatronol im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von
Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die
antivirale Aktivität des Interferons "neutralisieren". Die klinische Häufigkeit, mit der
systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %,
während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer
waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit
oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher. Bei Hepatitis-Patienten war ein
Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer
zurückzuführen war.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Obwohl Interferon im allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden
Toxizitätstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon
alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und
Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte
bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die
100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.
Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im
Menstruationszyklus beobachtet (siehe 4.4).
212
Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, daß das rekombinante Interferon alfa-2b bei
Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf
die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den
Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte
man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen
nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und
30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der
mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Von hohen
Dosen anderer Formen von Interferonen der alpha- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, daß
sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.
Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen
Auswirkungen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid,
m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
213
Nach dem ersten Öffnen des Behältnisses: Chemische und physikalische Stabilität während
des Gebrauchs wurden für 28 Tage bei 2°C–8°C gezeigt.
Ist das Behältnis erst einmal geöffnet, so kann aus mikrobiologischer Sicht das Arzneimittel
bis zu 28 Tage bei 2°C–8°C gelagert werden. Andere Aufbrauchfristen und
Aufbewahrungsbedingungen liegen in der Verantwortung des Anwenders.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C–8°C lagern. Nicht einfrieren. Für Transportzwecke kann die Lösung für einen
Zeitraum bis zu 7 Tagen vor Anwendung bei bis zu 25°C aufbewahrt werden. Alfatronol
kann innerhalb dieses 7-Tage-Zeitraumes jederzeit in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
Falls das Produkt während dieses 7-Tage-Zeitraumes nicht angewendet wird, kann es nicht
wieder zur weiteren Lagerung im Kühlschrank aufbewahrt werden, sondern ist zu verwerfen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
5 ml Durchstichflasche, Typ I-Flintglas mit 3 ml:
-
1 Durchstichflasche
1 Durchstichflasche, 6 Injektionsspritzen, 6 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
2 Durchstichflaschen
12 Durchstichflaschen
6.6
Hinweise für die Handhabung
-
Alfatronol Injektionslösung kann nach Entnahme der geeigneten Dosis aus der
Durchstichflasche mittels einer sterilen Injektionsspritze direkt injiziert werden.
Herstellung von Alfatronol zur intravenösen Infusion: Die Infusion ist unmittelbar vor Anwendung
herzustellen. Für die Abmessung der geforderten Dosis kann irgendeine der Durchstichflaschen
verwendet werden; die Endkonzentration des Interferons in der physiologischen Kochsalzlösung darf
jedoch nicht kleiner als 0,3 Millionen I.E./ml sein. Die passende Alfatronol-Dosis wird der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 50 ml einer 0,9 %igen physiologischen Kochsalzlösung in einen
PVC-Beutel oder eine Glasflasche zur intravenösen Anwendung hinzugefügt und über die Dauer von
20 Minuten verabreicht.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INJEKTIONSLÖSUNG INFUNDIERT WERDEN.
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln ist Alfatronol Injektionslösung vor Verabreichung
visuell auf nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen zu prüfen.
214
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
215
DER
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 25 Millionen I.E. Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstichflasche Alfatronol Injektionslösung, Mehrfachdosis-Durchstichflasche,
enthält. 25 Millionen I.E. des rekombinanten Interferon alfa-2b in 2,5 ml der Lösung.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Die Lösung ist klar und farblos.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis
B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBVDNA und HBeAg), erhöhte ALT (GPT)-Werte und histologisch nachgewiesene aktive
Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.
Chronische Hepatitis C: Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch
nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virus C-Replikation
216
haben, wie z.B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCVRNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind.
Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis C wird durch die
Kombination mit Ribavirin gesteigert.
Haarzellenleukämie: Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.
Chronische myeloische Leukämie:
Monotherapie: Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abltranslokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.
Klinische Erfahrungen zeigen, daß bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein
hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht
werden kann. Ein zytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch
< 34 % Ph+ Leukämie-Zellen im Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert
ist durch ≥ 34 %, jedoch < 90 % Ph+-Zellen im Knochenmark.
Kombinationstherapie: Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit
Cytarabin (Ara-C) während der ersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der
starken zytogenetischen Ansprechrate (Major response) sowie eine signifikante Erhöhung der
Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren im Vergleich zur Interferon alfa-2b -Monotherapie.
Multiples Myelom: Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen InduktionsChemotherapie eine objektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins).
Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, daß eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa2b die Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht
endgültig bewiesen.
Follikuläre Lymphome: Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich
zu geeigneter Kombinations-Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche
Behandlungsschemata. Eine große Tumormasse liegt vor, wenn mindestens eines der
folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulky disease”), Beteiligung von 3 oder
mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust > 10 %, Fieber
> 38°C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabel hinausgehende
Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom, orbitale oder
epidurale Beteiligung, seröser Erguß oder Leukämie.
217
Karzinoid: Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und
”Karzinoidsyndrom”.
Malignes Melanom: Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen
Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z.B Patienten mit primärem oder
rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Für die Verabreichung von Alfatronol können entweder Einmalinjektionsspritzen aus Glas oder
Plastik verwendet werden.
Zubereitungen zur Mehrfachanwendung dürfen nur von ein und demselben Patienten verwendet
werden.
Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung mit dieser Erkrankung
eingeleitet werden.
Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Nebenwirkungen
auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend
abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger
anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Alfatronol, auch nach
entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung
mit Alfatronol abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt
befürwortet.
Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis
10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis
6 Monaten und wird subkutan injiziert.
Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten
< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.
Die Behandlung ist abzubrechen, wenn schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende
Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.
Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der
Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Alfatronol-Therapie
abzubrechen.
218
Chronische Hepatitis C: Alfatronol wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in
der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin
angewendet. (Siehe Ribavirin-Fachinformation zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den
Richtlinien für die Dosierungsänderung bei der Kombinationstherapie).
Rückfall-Patienten:
Alfatronol wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.
Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.
Nicht vorbehandelte Patienten:
Die Wirksamkeit von Alfatronol wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin
erhöht. Alfatronol ist allein nur in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder
wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin:
Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige
Behandlung vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol zusammen mit Ribavirin
über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.
Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit VirusGenotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der
Behandlung, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen,
fortzusetzen.
Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke)
sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.
In klinischen Studien wurde festgestellt, daß Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein
virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze),
auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate
nach Absetzen der Therapie) zeigten.
219
Alfatronol alleine:
Die optimale Therapiedauer mit Alfatronol alleine ist noch nicht vollständig evaluiert worden,
jedoch wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.
Es wird empfohlen, daß Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Alfatronol alleine behandelt werden
und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, die
einen negativen HCV-RNA-Nachweis haben.
Haarzellenleukämie: Die empfohlene Dosis ist 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich
(jeden 2. Tag) subkutan verabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nichtsplenektomierte Patienten. Bei den meisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die
Normalisierung eines oder mehrerer hämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis
zweiten Behandlungsmonats mit Alfatronol. Bis zur Besserung aller drei hämatologischer
Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin) kann es sechs Monate
oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen
Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.
Chronische Myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis von Alfatronol beträgt 4 bis
5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziert wird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie
Alfatronol 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan zusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich
subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter
Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximal tolerierbare Alfatronol-Dosis
(4 bis 10 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen Remission zu verabreichen.
Die Alfatronol-Behandlung muß nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden,
wenn nicht wenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende
Zellreduktion erreicht wurde.
Multiples Myelom: Erhaltungstherapie: Bei Patienten, die sich nach einer initialen
Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapie eingesetzt werden, und zwar mit
einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag).
Follikuläre Lymphome: Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer
Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von
18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden
empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für CHVP (Kombination von
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).
Karzinoid: Die übliche Dosis liegt bei 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der
Woche (jeden 2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener
220
Erkrankung kann eine tägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung
ist während und nach der Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann solange fortgesetzt
werden, wie der Patient auf die Interferon alfa-2b-Behandlung anspricht.
Malignes Melanom: Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von
20 Millionen I.E./m2 täglich für 5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen
intravenös verabreicht; die entsprechende Interferon alfa-2b-Dosis wird zu einer 0,9 %igen
Kochsalzlösung hinzugefügt und als 20minütige Infusion verabreicht (siehe 6.6). Für die
Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche
(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen und wird subkutan verabreicht.
Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende Nebenwirkungen
auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder bei einem
ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg von mehr als dem 5fachen des Normalwertes, ist die
Behandlung solange zu unterbrechen, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die
Interferon alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung
zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die
Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das
10fache der Normalwerte, so ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.
Obwohl die optimale (minimale) Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht
bekannt ist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei
Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe
Vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuffizienz des Herzens, vor
kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen
Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht
werden
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe 4.4)
Vorbestehende schwere psychische Begleiterkrankung oder aus der Vorgeschichte bekannte
schwere psychische Störungen
Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose
Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter
immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige
Steroidvorbehandlung
Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte
Patienten nach Transplantation
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche
Therapiemaßnahmen beherrschen läßt.
-
-
221
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Für alle Patienten:
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,
Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Alfatronol
selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und
es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge
erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine
Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der AlfatronolTherapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Alfatronol
Leberfunktionsstörungen entwickelt, muß engmaschig kontrolliert werden und die
Behandlung muß abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.
Während der Gabe von Alfatronol und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem
Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.
Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Alfatronol stehen, ständig auf eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge
eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.
Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber
einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Paracetamol wurde mit Erfolg zur Beseitigung der Symptome Fieber und Kopfschmerzen
eingesetzt, die unter der Behandlung mit Alfatronol auftreten können. Die empfohlene
Paracetamol-Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g und sollte 30 Minuten vor Gabe von Alfatronol
verabreicht werden. Die maximale Dosierung von Paracetamol beträgt viermal täglich 1 g.
Alfatronol muß bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen
aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist,
222
vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muß auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
(z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon-alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten,
Dyspnoe
oder
andere
respiratorische
Symptome
entwickelt,
ist
einer
Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung
Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient
engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alpha
abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen
einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei
Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alpha
behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alpha-Behandlung und eine
Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen
Nebenwirkungen einherzugehen.
Nebenwirkungen am Auge (siehe 4.8) scheinen nach einer mehrmonatigen Behandlung
aufzutreten, aber auch schon nach kürzeren Behandlungsperioden wurde darüber berichtet.
Bei jedem Patienten, der unter Therapie mit Alfatronol über Änderungen der Sehschärfe bzw.
des Gesichtsfeldes, oder über andere ophthalmologische Symptome berichtet, wird eine
Augenuntersuchung empfohlen. Um Netzhautveränderungen von solchen diabetischer oder
hypertonischer Ätiologie abzugrenzen, wird bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw.
Hypertonie eine Augenuntersuchung vor der Behandlung mit Interferon empfohlen.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen,
Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Alfatronol-Behandlung bei einigen
Patienten beobachtet worden. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Alfatronol zu
unterbrechen. Die potentielle Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen sollte vom
verschreibenden Arzt bedacht werden.
Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Verwirrtheit und andere psychische Störungen sind
selten beobachtet worden. Stärkere Bewußtseinsstörungen und Koma wurden bei einigen,
meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese
Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur
völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen
von Alfatronol Krampfanfälle auf.
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein
Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder
223
Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn
sie mit Alfatronol behandelt werden. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit kardialen
Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und
während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird.
Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf
konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der
Alfatronol-Behandlung zwingen.
Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen berichtet wurde, ist Alfatronol bei Patienten mit
Psoriasis nur dann anzuwenden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Vorläufige Ergebnisse dürften darauf hinweisen, daß eine Therapie mit Interferon-alpha mit erhöhten
Abstoßungsraten (Leber- und Nierentransplantate) verbunden ist.
Während der Behandlung mit alpha-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern
berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer
Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung
autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Die Behandlung mit Alfatronol ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn
sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine
Leberdekompensation hinweisen könnte.
Chronische Hepatitis C:
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Monotherapie: Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit
Alfatronol behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypooder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Alfatronol angewendet
wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich
durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen
beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Alfatronol, der den Schilddrüsenveränderungen
zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor
Beginn der Behandlung mit Alfatronol der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt
werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der
üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Alfatronol kann dann eingeleitet
werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich
einstellen läßt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Symptome
entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel
224
zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit
Alfatronol unter der Bedingung fortgesetzt werden, daß man durch medikamentöse Therapie
konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Alfatronol kann eine unter der
Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.
Begleitende Chemotherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen
Chemotherapeutika (wie z.B. Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu
einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregrad und Dauer) führen, das aufgrund des
begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den am
häufigsten
beobachteten
potentiell
lebensbedrohlichen
Nebenwirkungen
oder
Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung
und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muß für die Applikation
von Alfatronol und der begleitend verabreichten Chemotherapie eine Dosisanpassung mit
Vorsicht vorgenommen werden (siehe 4.5).
Labortests: Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen
(komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme,
Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als
auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Alfatronol
durchzuführen.
Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in
der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des
Behandlungszeitraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Alfatronol-Behandlung die
GPT(ALT)-Spiegel um das 2- oder mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Alfatronol
fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz
auftreten. Leberfunktionsbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT),
Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen
überwacht werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die
Leberfunktion und die Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase
wöchentlich und während der Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.
Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe 4.6 und
5.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
225
Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit
Alfatronol verabreicht werden.
Die Wechselwirkungen zwischen Alfatronol und anderen Arzneimitteln sind noch nicht
vollständig evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Alfatronol gleichzeitig mit anderen
potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.
Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muß bei einer
Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen,
berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin.
Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muß daher der Xanthin-Blutspiegel
kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.4).
Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen Chemotherapeutika (wie z.B.
Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko
(Schweregrad und Dauer) führen (siehe 4.4).
(Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu beachten, wenn Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden
soll).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte
Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben. Deshalb dürfen gebärfähige Frauen
nur dann Alfatronol erhalten, wenn sie während des Behandlungszeitraums eine wirksame
226
Methode der Kontrazeption praktizieren. Alfatronol ist bei fertilen Männern mit Vorsicht
einzusetzen.
Für Interferon alfa-2b liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangerschaften vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Die Relevanz
dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Alfatronol ist während der Schwangerschaft
nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Feten rechtfertigt.
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die
Muttermilch sezerniert werden. In Anbetracht der potentiellen Nebenwirkungen von
Alfatronol beim Stillen eines Säuglings muß man sich entweder dafür entscheiden, das Stillen
einzustellen oder das Arzneimittel abzusetzen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für
die Mutter berücksichtigen sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Sie unter Umständen während der Behandlung
mit Alfatronol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und daß daher
empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu
vermeiden.
4.8
Nebenwirkungen
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind, bezüglich der
mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, ebenfalls zu beachten, wenn
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
angewendet werden soll.
Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen
verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden, zählten zu den am häufigsten geschilderten
Nebenwirkungen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome
Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung
oder Absetzen der Therapie zurück und waren dosisabhängig. Bei Patienten, die wegen einer
Hepatitis behandelt wurden, waren diese Erscheinungen leicht bis mäßig ausgeprägt.
Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Übelkeit.
227
Gelegentlich treten auf (Aufzählung nach abnehmender Häufigkeit): Erbrechen, Diarrhoe,
Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Alopezie,
(unspezifische)
grippeähnliche
Symptome,
Rückenschmerzen,
Depression,
Selbstmordversuche, allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen,
Reizbarkeit,
Schlaflosigkeit,
Verwirrtheit,
Konzentrationsstörungen und Hypotonie.
Selten wurden folgende Nebenwirkungen beschrieben: Schmerzen im Abdomen, Hautausschläge,
Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Parästhesien, Herpes simplex, Pruritus,
Augenschmerzen, Angstzustände, Psychosen einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten,
Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie,
Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden,
Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, Hypästhesie, ungewöhnliche
Geschmackswahrnehmungen, dünnflüssiger Stuhl, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie,
Polyneuropathie, mitunter schwerwiegende Rhabdomyolyse, Hörstörungen und Niereninsuffizienz. In
seltenen Fällen wurde auch über das Auftreten eines Hyper- oder Hypothyreoidismus berichtet.
Hepatotoxizität, auch mit letalem Ausgang, wurde in seltenen Fällen beobachtet.
Sehr selten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechterndem
Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Pankreatitis, Herzischämie und Myokardinfarkt nach
Markteinführung von Interferon alfa-2b berichtet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen,
bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder
einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe 4.4). Bei Patienten,
bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine
vorübergehende reversible Kardiomyopathie selten berichtet.
In Einzelfällen wurden bei Patienten unter Therapie mit Interferon alpha einschließlich
Alfatronol (rekombinantes Interferon alfa-2b) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
oder Injektionslösung Netzhautblutungen, Cotton-Wool Herde und Verschluß der
Netzhautarterien bzw. -venen beobachtet (siehe 4.4).
Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von
mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der
Granulozyten- und Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der
Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins
und des Serumharnstoffspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man
als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von
viraler DNAp.
228
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Doch wie bei allen pharmakologisch
wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall eine symptomatische Behandlung mit
häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Cytokine und Immunmodulatoren,
Interferone, Interferon-alfa-2b, ATC-Code: L03A B05
Bei Alfatronol handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem
Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das
rekombinante Interferon alfa-2b ist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht
von etwa 19.300 Dalton. Es wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein
gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen
Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
Die Aktivität von Alfatronol wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten
Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert
man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines
internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der
Weltgesundheitsorganisation als Standard festgesetzt wurde.
Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von
etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder
verschiedene synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert.
Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alpha, beta und gamma. Diese drei
Hauptgruppen sind wiederum in sich nicht homogen und können mehrere verschiedene
Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als 14 genetisch verschiedene humane alphaInterferone wurden identifiziert. Alfatronol wurde als rekombinantes Interferon alfa-2b
klassifiziert.
229
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische
Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man
aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische
Proteine zu sein. Sie besitzen eine Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was
auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine
Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, läßt
sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation
erzielen.
Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, daß das Interferon, sobald es an die
Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die
Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, daß dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich
ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der
Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte
immunmodulierende Wirkungen wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen
und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser
Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.
Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen
Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen
Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus
eine signifikante immunmodulierende Aktivität.
Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die
Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, daß es in die Stoffwechselvorgänge der
Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch
zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu
verlassen.
Chronische Hepatitis B:
Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten
Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, daß die Therapie zu einem Verschwinden von SerumHCV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei
erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine
signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität beobachtet.
Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer
chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung
konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b
behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden
beobachtet.
230
231
Chronische Hepatits C:
Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen
Phase-III-Studien an 2.089 Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die
Studien verglichen die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit
Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (d.h. sowohl virologische
als auch histologische Verbesserung) 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien
ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive
HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die
übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein
anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen
ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
In diesen Studien wurde eine Gesamtzahl von 345 Interferon alpha-Rückfall-Patienten über
24 Wochen behandelt; 173 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b, 172 Patienten mit Interferon alfa-2b alleine (Tabelle 1) behandelt. Eine Gesamtzahl
von 1.744 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten wurden in diesen Studien über
24 oder 48 Wochen behandelt, 505 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit
Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten wurden mit Interferon alfa-2b alleine
über 48 Wochen (Tabelle 2) behandelt.
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit bei RückfallPatienten um etwa das 10fache und bei nicht vorbehandelten Patienten annähernd um das 3fache
verglichen mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b alleine. Diese
Steigerung der Wirksamkeit umfaßte den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch
PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch
noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.
Tabelle 1:
Langzeitansprechen auf die Therapie
(Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
Virologisches
Ansprechen
Ribavirin +
Interferon
Interferon alfa-2b
alfa-2b
24 Wochen
24 Wochen
N=173
N=172
48,6 %
4,7 %
Histologisches
232
p-Wert
< 0,0001
Ansprechena
-2,6
-0,7
< 0,001
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Tabelle 2:
Langzeitansprechen auf die Behandlung
(Nicht vorbehandelte Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
A
B
C
p-Wert
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b
B vs C A vs C A vs B
Ribavirin
Ribavirin
24 Woche
n
48 Wochen
48 Wochen
(N=505)
(N=503)
(N=505)
Virologisches
Ansprechen
33 %
41 %
16 %
< 0,00 < 0,00
1
1
0,008
Histologisches
Ansprechena
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,00 < 0,00
1
1
0,013
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b im
Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die
am ehesten auf die Kombination von Ribavirin plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene
mit HCV–Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders
signifikant.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
233
Die Pharmakokinetik von Alfatronol wurde an gesunden Probanden getestet, die
5 Millionen I.E./m2 und 10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2
intramuskulär bzw. als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach
subkutaner
und
intramuskulärer
Verabreichung
gemessenen
mittleren
Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stunden nach Gabe der
niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die
Eliminationshalbwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw.
6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der
Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt
sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende
ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder
intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der
Infusion nicht mehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.
Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der
Nachweisgrenze.
Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von
Patienten durchgeführt, die Alfatronol im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von
Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die
antivirale Aktivität des Interferons "neutralisieren". Die klinische Häufigkeit, mit der
systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %,
während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer
waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit
oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher. Bei Hepatitis-Patienten war ein
Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer
zurückzuführen war.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Obwohl Interferon im allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden
Toxizitätstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon
alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und
Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte
bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die
100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.
Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im
Menstruationszyklus beobachtet (siehe 4.4).
234
Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, daß das rekombinante Interferon alfa-2b bei
Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf
die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den
Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte
man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen
nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und
30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der
mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Von hohen
Dosen anderer Formen von Interferonen der alpha- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, daß
sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.
Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen
Auswirkungen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid,
m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
235
Nach dem ersten Öffnen des Behältnisses: Chemische und physikalische Stabilität während
des Gebrauchs wurden für 28 Tage bei 2°C–8°C gezeigt.
Ist das Behältnis erst einmal geöffnet, so kann aus mikrobiologischer Sicht das Arzneimittel
bis zu 28 Tage bei 2°C–8°C gelagert werden. Andere Aufbrauchfristen und
Aufbewahrungsbedingungen liegen in der Verantwortung des Anwenders.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C–8°C lagern. Nicht einfrieren. Für Transportzwecke kann die Lösung für einen
Zeitraum bis zu 7 Tagen vor Anwendung bei bis zu 25°C aufbewahrt werden. Alfatronol
kann innerhalb dieses 7-Tage-Zeitraumes jederzeit in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
Falls das Produkt während dieses 7-Tage-Zeitraumes nicht angewendet wird, kann es nicht
wieder zur weiteren Lagerung im Kühlschrank aufbewahrt werden, sondern ist zu verwerfen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
5 ml Durchstichflasche, Typ I-Flintglas mit 2,5 ml Füllvolumen:
-
1 Durchstichflasche
1 Durchstichflasche, 6 Injektionsspritzen, 6 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
2 Durchstichflaschen
12 Durchstichflaschen
6.6
Hinweise für die Handhabung
-
Alfatronol Injektionslösung kann nach Entnahme der geeigneten Dosis aus der
Durchstichflasche mittels einer sterilen Injektionsspritze direkt injiziert werden.
Herstellung von Alfatronol zur intravenösen Infusion: Die Infusion ist unmittelbar vor Anwendung
herzustellen. Für die Abmessung der geforderten Dosis kann irgendeine der Durchstichflaschen
verwendet werden; die Endkonzentration des Interferons in der physiologischen Kochsalzlösung darf
jedoch nicht kleiner als 0,3 Millionen I.E./ml sein. Die passende Alfatronol-Dosis wird der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 50 ml einer 0,9 %igen physiologischen Kochsalzlösung in einen
PVC-Beutel oder eine Glasflasche zur intravenösen Anwendung hinzugefügt und über die Dauer von
20 Minuten verabreicht.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INJEKTIONSLÖSUNG INFUNDIERT WERDEN.
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln ist Alfatronol Injektionslösung vor Verabreichung
visuell auf nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen zu prüfen.
236
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
237
DER
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 18 Millionen I.E. Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Zylinderampulle der Alfatronol Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen enthält
15 Millionen I.E./ml (6 Dosen zu 3 Millionen I.E. zur Abgabe einer Gesamtmenge von
18 Millionen I.E) des rekombinanten Interferon alfa-2b.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Die Lösung ist klar und farblos.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis
B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBVDNA und HBeAg), erhöhte ALT (GPT)-Werte und histologisch nachgewiesene aktive
Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.
Chronische Hepatitis C: Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch
nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virus C-Replikation
238
haben, wie z.B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCVRNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind.
Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis C wird durch die
Kombination mit Ribavirin gesteigert.
Haarzellenleukämie: Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.
Chronische myeloische Leukämie:
Monotherapie: Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abltranslokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.
Klinische Erfahrungen zeigen, daß bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein
hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht
werden kann. Ein zytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch
< 34 % Ph+ Leukämie-Zellen im Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert
ist durch ≥ 34 %, jedoch < 90 % Ph+-Zellen im Knochenmark.
Kombinationstherapie: Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit
Cytarabin (Ara-C) während der ersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der
starken zytogenetischen Ansprechrate (Major response) sowie eine signifikante Erhöhung der
Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren im Vergleich zur Interferon alfa-2b -Monotherapie.
Multiples Myelom: Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen InduktionsChemotherapie eine objektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins).
Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, daß eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa2b die Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht
endgültig bewiesen.
Follikuläre Lymphome: Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich
zu geeigneter Kombinations-Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche
Behandlungsschemata. Eine große Tumormasse liegt vor, wenn mindestens eines der
folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulky disease”), Beteiligung von 3 oder
mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust > 10 %, Fieber
> 38°C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabel hinausgehende
Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom, orbitale oder
epidurale Beteiligung, seröser Erguß oder Leukämie.
239
Karzinoid: Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und
”Karzinoidsyndrom”.
Malignes Melanom: Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen
Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z.B Patienten mit primärem oder
rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zubereitungen zur Mehrfachanwendung dürfen nur von ein und demselben Patienten verwendet
werden.
Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung mit dieser Erkrankung
eingeleitet werden.
Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Nebenwirkungen
auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend
abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger
anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Alfatronol, auch nach
entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung
mit Alfatronol abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt
befürwortet.
Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis
10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis
6 Monaten und wird subkutan injiziert.
Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten
< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.
Die Behandlung ist abzubrechen, wenn schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende
Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.
Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der
Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Alfatronol-Therapie
abzubrechen.
Chronische Hepatitis C: Alfatronol wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in
der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin
angewendet. (Siehe Ribavirin-Fachinformation zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den
Richtlinien für die Dosierungsänderung bei der Kombinationstherapie).
240
Rückfall-Patienten:
Alfatronol wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.
Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.
Nicht vorbehandelte Patienten:
Die Wirksamkeit von Alfatronol wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin
erhöht. Alfatronol ist allein nur in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder
wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin:
Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige
Behandlung vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol zusammen mit Ribavirin
über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.
Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit VirusGenotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der
Behandlung, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen,
fortzusetzen.
Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke)
sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.
In klinischen Studien wurde festgestellt, daß Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein
virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze),
auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate
nach Absetzen der Therapie) zeigten.
Alfatronol alleine:
Die optimale Therapiedauer mit Alfatronol alleine ist noch nicht vollständig evaluiert worden,
jedoch wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.
241
Es wird empfohlen, daß Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Alfatronol alleine behandelt werden
und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, die
einen negativen HCV-RNA-Nachweis haben.
Haarzellenleukämie: Die empfohlene Dosis ist 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich
(jeden 2. Tag) subkutan verabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nichtsplenektomierte Patienten. Bei den meisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die
Normalisierung eines oder mehrerer hämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis
zweiten Behandlungsmonats mit Alfatronol. Bis zur Besserung aller drei hämatologischer
Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin) kann es sechs Monate
oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen
Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.
Chronische Myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis von Alfatronol beträgt 4 bis
5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziert wird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie
Alfatronol 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan zusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich
subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter
Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximal tolerierbare Alfatronol-Dosis
(4 bis 10 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen Remission zu verabreichen.
Die Alfatronol-Behandlung muß nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden,
wenn nicht wenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende
Zellreduktion erreicht wurde.
Multiples Myelom: Erhaltungstherapie: Bei Patienten, die sich nach einer initialen
Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapie eingesetzt werden, und zwar mit
einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag).
Follikuläre Lymphome: Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer
Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von
18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden
empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für CHVP (Kombination von
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).
Karzinoid: Die übliche Dosis liegt bei 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der
Woche (jeden 2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener
Erkrankung kann eine tägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung
ist während und nach der Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann solange fortgesetzt
werden, wie der Patient auf die Interferon alfa-2b-Behandlung anspricht.
Malignes Melanom: Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von
20 Millionen I.E./m2 täglich für 5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen
242
intravenös verabreicht; die entsprechende Interferon alfa-2b-Dosis wird zu einer 0,9 %igen
Kochsalzlösung hinzugefügt und als 20minütige Infusion verabreicht (siehe 6.6). Für die
Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche
(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen und wird subkutan verabreicht.
Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende Nebenwirkungen
auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder bei einem
ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg von mehr als dem 5fachen des Normalwertes, ist die
Behandlung solange zu unterbrechen, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die
Interferon alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung
zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die
Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das
10fache der Normalwerte, so ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.
Obwohl die optimale (minimale) Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht
bekannt ist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei
Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe
Vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuffizienz des Herzens, vor
kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen
Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht
werden
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe 4.4)
Vorbestehende schwere psychische Begleiterkrankung oder aus der Vorgeschichte bekannte
schwere psychische Störungen
Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose
Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter
immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige
Steroidvorbehandlung
Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte
Patienten nach Transplantation
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche
Therapiemaßnahmen beherrschen läßt.
-
-
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
243
Für alle Patienten:
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,
Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Alfatronol
selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und
es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge
erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine
Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der AlfatronolTherapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Alfatronol
Leberfunktionsstörungen entwickelt, muß engmaschig kontrolliert werden und die
Behandlung muß abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.
Während der Gabe von Alfatronol und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem
Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.
Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Alfatronol stehen, ständig auf eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge
eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.
Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber
einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Paracetamol wurde mit Erfolg zur Beseitigung der Symptome Fieber und Kopfschmerzen
eingesetzt, die unter der Behandlung mit Alfatronol auftreten können. Die empfohlene
Paracetamol-Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g und sollte 30 Minuten vor Gabe von Alfatronol
verabreicht werden. Die maximale Dosierung von Paracetamol beträgt viermal täglich 1 g.
Alfatronol muß bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen
aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist,
vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muß auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
(z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon-alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
244
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten,
Dyspnoe
oder
andere
respiratorische
Symptome
entwickelt,
ist
einer
Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung
Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient
engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alpha
abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen
einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei
Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alpha
behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alpha-Behandlung und eine
Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen
Nebenwirkungen einherzugehen.
Nebenwirkungen am Auge (siehe 4.8) scheinen nach einer mehrmonatigen Behandlung
aufzutreten, aber auch schon nach kürzeren Behandlungsperioden wurde darüber berichtet.
Bei jedem Patienten, der unter Therapie mit Alfatronol über Änderungen der Sehschärfe bzw.
des Gesichtsfeldes, oder über andere ophthalmologische Symptome berichtet, wird eine
Augenuntersuchung empfohlen. Um Netzhautveränderungen von solchen diabetischer oder
hypertonischer Ätiologie abzugrenzen, wird bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw.
Hypertonie eine Augenuntersuchung vor der Behandlung mit Interferon empfohlen.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen,
Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Alfatronol-Behandlung bei einigen
Patienten beobachtet worden. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Alfatronol zu
unterbrechen. Die potentielle Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen sollte vom
verschreibenden Arzt bedacht werden.
Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Verwirrtheit und andere psychische Störungen sind
selten beobachtet worden. Stärkere Bewußtseinsstörungen und Koma wurden bei einigen,
meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese
Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur
völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen
von Alfatronol Krampfanfälle auf.
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein
Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder
Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn
sie mit Alfatronol behandelt werden. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit kardialen
Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und
während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird.
Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf
konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der
Alfatronol-Behandlung zwingen.
245
Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen berichtet wurde, ist Alfatronol bei Patienten mit
Psoriasis nur dann anzuwenden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Vorläufige Ergebnisse dürften darauf hinweisen, daß eine Therapie mit Interferon-alpha mit erhöhten
Abstoßungsraten (Leber- und Nierentransplantate) verbunden ist.
Während der Behandlung mit alpha-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern
berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer
Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung
autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Die Behandlung mit Alfatronol ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn
sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine
Leberdekompensation hinweisen könnte.
Chronische Hepatitis C:
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Monotherapie: Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit
Alfatronol behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypooder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Alfatronol angewendet
wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich
durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen
beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Alfatronol, der den Schilddrüsenveränderungen
zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor
Beginn der Behandlung mit Alfatronol der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt
werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der
üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Alfatronol kann dann eingeleitet
werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich
einstellen läßt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Symptome
entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel
zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit
Alfatronol unter der Bedingung fortgesetzt werden, daß man durch medikamentöse Therapie
konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Alfatronol kann eine unter der
Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.
246
Begleitende Chemotherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen
Chemotherapeutika (wie z.B. Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu
einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregrad und Dauer) führen, das aufgrund des
begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den am
häufigsten
beobachteten
potentiell
lebensbedrohlichen
Nebenwirkungen
oder
Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung
und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muß für die Applikation
von Alfatronol und der begleitend verabreichten Chemotherapie eine Dosisanpassung mit
Vorsicht vorgenommen werden (siehe 4.5).
Labortests: Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen
(komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme,
Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als
auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Alfatronol
durchzuführen.
Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in
der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des
Behandlungszeitraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Alfatronol-Behandlung die
GPT(ALT)-Spiegel um das 2- oder mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Alfatronol
fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz
auftreten. Leberfunktionsbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT),
Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen
überwacht werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die
Leberfunktion und die Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase
wöchentlich und während der Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.
Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe 4.6 und
5.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit
Alfatronol verabreicht werden.
247
Die Wechselwirkungen zwischen Alfatronol und anderen Arzneimitteln sind noch nicht
vollständig evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Alfatronol gleichzeitig mit anderen
potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.
Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muß bei einer
Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen,
berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin.
Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muß daher der Xanthin-Blutspiegel
kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.4).
Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen Chemotherapeutika (wie z.B.
Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko
(Schweregrad und Dauer) führen (siehe 4.4).
(Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu beachten, wenn Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden
soll).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte
Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben. Deshalb dürfen gebärfähige Frauen
nur dann Alfatronol erhalten, wenn sie während des Behandlungszeitraums eine wirksame
Methode der Kontrazeption praktizieren. Alfatronol ist bei fertilen Männern mit Vorsicht
einzusetzen.
Für Interferon alfa-2b liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangerschaften vor.
248
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Die Relevanz
dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Alfatronol ist während der Schwangerschaft
nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Feten rechtfertigt.
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die
Muttermilch sezerniert werden. In Anbetracht der potentiellen Nebenwirkungen von
Alfatronol beim Stillen eines Säuglings muß man sich entweder dafür entscheiden, das Stillen
einzustellen oder das Arzneimittel abzusetzen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für
die Mutter berücksichtigen sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Sie unter Umständen während der Behandlung
mit Alfatronol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und daß daher
empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu
vermeiden.
4.8
Nebenwirkungen
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind, bezüglich der
mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, ebenfalls zu beachten, wenn
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
angewendet werden soll.
Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen
verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden, zählten zu den am häufigsten geschilderten
Nebenwirkungen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome
Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung
oder Absetzen der Therapie zurück und waren dosisabhängig. Bei Patienten, die wegen einer
Hepatitis behandelt wurden, waren diese Erscheinungen leicht bis mäßig ausgeprägt.
Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Übelkeit.
Gelegentlich treten auf (Aufzählung nach abnehmender Häufigkeit): Erbrechen, Diarrhoe,
Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Alopezie,
(unspezifische)
grippeähnliche
Symptome,
Rückenschmerzen,
Depression,
Selbstmordversuche, allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, übermäßiges Schwitzen,
249
Geschmacksveränderungen,
Reizbarkeit,
Konzentrationsstörungen und Hypotonie.
Schlaflosigkeit,
Verwirrtheit,
Selten wurden folgende Nebenwirkungen beschrieben: Schmerzen im Abdomen, Hautausschläge,
Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Parästhesien, Herpes simplex, Pruritus,
Augenschmerzen, Angstzustände, Psychosen einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten,
Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie,
Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden,
Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, Hypästhesie, ungewöhnliche
Geschmackswahrnehmungen, dünnflüssiger Stuhl, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie,
Polyneuropathie, mitunter schwerwiegende Rhabdomyolyse, Hörstörungen und Niereninsuffizienz. In
seltenen Fällen wurde auch über das Auftreten eines Hyper- oder Hypothyreoidismus berichtet.
Hepatotoxizität, auch mit letalem Ausgang, wurde in seltenen Fällen beobachtet.
Sehr selten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechterndem
Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Pankreatitis, Herzischämie und Myokardinfarkt nach
Markteinführung von Interferon alfa-2b berichtet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen,
bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder
einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe 4.4). Bei Patienten,
bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine
vorübergehende reversible Kardiomyopathie selten berichtet.
In Einzelfällen wurden bei Patienten unter Therapie mit Interferon alpha einschließlich
Alfatronol (rekombinantes Interferon alfa-2b) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
oder Injektionslösung Netzhautblutungen, Cotton-Wool Herde und Verschluß der
Netzhautarterien bzw. -venen beobachtet (siehe 4.4).
Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von
mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der
Granulozyten- und Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der
Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins
und des Serumharnstoffspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man
als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von
viraler DNAp.
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Doch wie bei allen pharmakologisch
wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall eine symptomatische Behandlung mit
häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert.
250
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Cytokine und Immunmodulatoren,
Interferone, Interferon-alfa-2b, ATC-Code: L03A B05
Bei Alfatronol handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem
Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das
rekombinante Interferon alfa-2b ist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht
von etwa 19.300 Dalton. Es wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein
gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen
Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
Die Aktivität von Alfatronol wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten
Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert
man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines
internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der
Weltgesundheitsorganisation als Standard festgesetzt wurde.
Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von
etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder
verschiedene synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert.
Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alpha, beta und gamma. Diese drei
Hauptgruppen sind wiederum in sich nicht homogen und können mehrere verschiedene
Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als 14 genetisch verschiedene humane alphaInterferone wurden identifiziert. Alfatronol wurde als rekombinantes Interferon alfa-2b
klassifiziert.
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische
Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man
aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische
Proteine zu sein. Sie besitzen eine Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was
auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine
Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, läßt
sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation
erzielen.
251
Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, daß das Interferon, sobald es an die
Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die
Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, daß dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich
ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der
Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte
immunmodulierende Wirkungen wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen
und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser
Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.
Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen
Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen
Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus
eine signifikante immunmodulierende Aktivität.
Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die
Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, daß es in die Stoffwechselvorgänge der
Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch
zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu
verlassen.
Chronische Hepatitis B:
Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten
Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, daß die Therapie zu einem Verschwinden von SerumHCV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei
erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine
signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität beobachtet.
Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer
chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung
konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b
behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden
beobachtet.
Chronische Hepatits C:
Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen
Phase-III-Studien an 2.089 Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die
Studien verglichen die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit
252
Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (d.h. sowohl virologische
als auch histologische Verbesserung) 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien
ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive
HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die
übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein
anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen
ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
In diesen Studien wurde eine Gesamtzahl von 345 Interferon alpha-Rückfall-Patienten über
24 Wochen behandelt; 173 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b, 172 Patienten mit Interferon alfa-2b alleine (Tabelle 1) behandelt. Eine Gesamtzahl
von 1.744 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten wurden in diesen Studien über
24 oder 48 Wochen behandelt, 505 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit
Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten wurden mit Interferon alfa-2b alleine
über 48 Wochen (Tabelle 2) behandelt.
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit bei RückfallPatienten um etwa das 10fache und bei nicht vorbehandelten Patienten annähernd um das 3fache
verglichen mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b alleine. Diese
Steigerung der Wirksamkeit umfaßte den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch
PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch
noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.
Tabelle 1:
Langzeitansprechen auf die Therapie
(Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
Virologisches
Ansprechen
Histologisches
Ansprechena
p-Wert
Ribavirin +
Interferon
Interferon alfa-2b
alfa-2b
24 Wochen
24 Wochen
N=173
N=172
48,6 %
4,7 %
< 0,0001
-2,6
-0,7
< 0,001
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
253
Tabelle 2:
Langzeitansprechen auf die Behandlung
(Nicht vorbehandelte Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
A
B
C
p-Wert
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b
B vs C A vs C A vs B
Ribavirin
Ribavirin
24 Woche
n
48 Wochen
48 Wochen
(N=505)
(N=503)
(N=505)
Virologisches
Ansprechen
33 %
41 %
16 %
< 0,00 < 0,00
1
1
0,008
Histologisches
Ansprechena
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,00 < 0,00
1
1
0,013
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b im
Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die
am ehesten auf die Kombination von Ribavirin plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene
mit HCV–Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders
signifikant.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Alfatronol wurde an gesunden Probanden getestet, die
5 Millionen I.E./m2 und 10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2
intramuskulär bzw. als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach
subkutaner
und
intramuskulärer
Verabreichung
gemessenen
mittleren
Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stunden nach Gabe der
niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die
254
Eliminationshalbwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw.
6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der
Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt
sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende
ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder
intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der
Infusion nicht mehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.
Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der
Nachweisgrenze.
Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von
Patienten durchgeführt, die Alfatronol im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von
Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die
antivirale Aktivität des Interferons "neutralisieren". Die klinische Häufigkeit, mit der
systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %,
während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer
waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit
oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher. Bei Hepatitis-Patienten war ein
Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer
zurückzuführen war.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Obwohl Interferon im allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden
Toxizitätstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon
alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und
Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte
bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die
100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.
Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im
Menstruationszyklus beobachtet (siehe 4.4).
Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, daß das rekombinante Interferon alfa-2b bei
Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf
die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den
255
Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte
man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen
nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und
30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der
mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Von hohen
Dosen anderer Formen von Interferonen der alpha- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, daß
sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.
Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen
Auswirkungen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid,
m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke q.s. Entnehmbares Volumen aus
dem Pen = 1,2 ml (um eine ausreichende Entnehmbarkeit aus dem Dosierungssystem des
Pens zu gewährleisten, ist eine Überfüllung enthalten).
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
15 Monate
Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurden für 12 Tage bei 2°C–
8°C gezeigt.
Ist das Behältnis erst einmal geöffnet, so kann aus mikrobiologischer Sicht das Arzneimittel bis zu
12 Tage bei 2°C–8°C gelagert werden. Andere Aufbrauchfristen und Aufbewahrungsbedingungen
liegen in der Verantwortung des Anwenders.
256
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C–8°C lagern. Nicht einfrieren.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
1,5 ml Zylinderampulle, Typ I-Flintglas:
1 Pen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
2 Pens, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
8 Pens, 48 Injektionsnadeln und 48 Reinigungstupfer
6.6
Hinweise für die Handhabung
Alfatronol Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen wird subkutan injiziert, nachdem eine
Injektionsnadel aufgesetzt und die verordnete Dosis eingestellt wurde.
Der Pen ist ungefähr 30 Minuten vor Anwendung aus dem Kühlschrank zu nehmen, damit die
Injektionslösung Raumtemperatur (nicht über 25°C) erreichen kann.
Jeder Pen ist für eine Anwendungsdauer von maximal 2 Wochen vorgesehen und muß
anschließend weggeworfen werden. Für jede Injektion ist eine neue Injektionsnadel zu
verwenden. Nach jedem Gebrauch ist die Injektionsnadel sicher zu entsorgen. Der Pen muß
dann sofort in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Im Falle, daß der Pen versehentlich bei
25°C belassen wurde, beträgt die maximal zulässige Gesamtdauer für eine Aufbewahrung bei
Raumtemperatur 48 Stunden (2 Tage) während der Anwendungsdauer von 2 Wochen.
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln ist Alfatronol Injektionslösung vor Verabreichung
visuell auf nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen zu prüfen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
257
Belgien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
258
DER
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 30 Millionen I.E. Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Zylinderampulle der Alfatronol Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen enthält
25 Millionen I.E./ml (6 Dosen zu 5 Millionen I.E. zur Abgabe einer Gesamtmenge von
30 Millionen I.E.) des rekombinanten Interferon alfa-2b.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Die Lösung ist klar und farblos.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis
B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBVDNA und HBeAg), erhöhte ALT (GPT)-Werte und histologisch nachgewiesene aktive
Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.
Chronische Hepatitis C: Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch
nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virus C-Replikation
259
haben, wie z.B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCVRNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind.
Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis C wird durch die
Kombination mit Ribavirin gesteigert.
Haarzellenleukämie: Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.
Chronische myeloische Leukämie:
Monotherapie: Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abltranslokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.
Klinische Erfahrungen zeigen, daß bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein
hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht
werden kann. Ein zytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch
< 34 % Ph+ Leukämie-Zellen im Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert
ist durch ≥ 34 %, jedoch < 90 % Ph+-Zellen im Knochenmark.
Kombinationstherapie: Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit
Cytarabin (Ara-C) während der ersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der
starken zytogenetischen Ansprechrate (Major response) sowie eine signifikante Erhöhung der
Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren im Vergleich zur Interferon alfa-2b -Monotherapie.
Multiples Myelom: Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen InduktionsChemotherapie eine objektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins).
Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, daß eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa2b die Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht
endgültig bewiesen.
Follikuläre Lymphome: Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich
zu geeigneter Kombinations-Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche
Behandlungsschemata. Eine große Tumormasse liegt vor, wenn mindestens eines der
folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulky disease”), Beteiligung von 3 oder
mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust > 10 %, Fieber
> 38°C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabel hinausgehende
Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom, orbitale oder
epidurale Beteiligung, seröser Erguß oder Leukämie.
260
Karzinoid: Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und
”Karzinoidsyndrom”.
Malignes Melanom: Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen
Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z.B Patienten mit primärem oder
rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zubereitungen zur Mehrfachanwendung dürfen nur von ein und demselben Patienten verwendet
werden.
Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung mit dieser Erkrankung
eingeleitet werden.
Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Nebenwirkungen
auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend
abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger
anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Alfatronol, auch nach
entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung
mit Alfatronol abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt
befürwortet.
Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis
10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis
6 Monaten und wird subkutan injiziert.
Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten
< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.
Die Behandlung ist abzubrechen, wenn schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende
Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.
Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der
Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Alfatronol-Therapie
abzubrechen.
Chronische Hepatitis C: Alfatronol wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in
der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin
angewendet. (Siehe Ribavirin-Fachinformation zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den
Richtlinien für die Dosierungsänderung bei der Kombinationstherapie).
261
Rückfall-Patienten:
Alfatronol wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.
Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.
Nicht vorbehandelte Patienten:
Die Wirksamkeit von Alfatronol wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin
erhöht. Alfatronol ist allein nur in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder
wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin:
Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige
Behandlung vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol zusammen mit Ribavirin
über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.
Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit VirusGenotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der
Behandlung, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen,
fortzusetzen.
Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke)
sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.
In klinischen Studien wurde festgestellt, daß Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein
virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze),
auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate
nach Absetzen der Therapie) zeigten.
Alfatronol alleine:
Die optimale Therapiedauer mit Alfatronol alleine ist noch nicht vollständig evaluiert worden,
jedoch wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.
262
Es wird empfohlen, daß Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Alfatronol alleine behandelt werden
und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, die
einen negativen HCV-RNA-Nachweis haben.
Haarzellenleukämie: Die empfohlene Dosis ist 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich
(jeden 2. Tag) subkutan verabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nichtsplenektomierte Patienten. Bei den meisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die
Normalisierung eines oder mehrerer hämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis
zweiten Behandlungsmonats mit Alfatronol. Bis zur Besserung aller drei hämatologischer
Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin) kann es sechs Monate
oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen
Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.
Chronische Myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis von Alfatronol beträgt 4 bis
5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziert wird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie
Alfatronol 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan zusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich
subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter
Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximal tolerierbare Alfatronol-Dosis
(4 bis 10 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen Remission zu verabreichen.
Die Alfatronol-Behandlung muß nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden,
wenn nicht wenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende
Zellreduktion erreicht wurde.
Multiples Myelom: Erhaltungstherapie: Bei Patienten, die sich nach einer initialen
Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapie eingesetzt werden, und zwar mit
einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag).
Follikuläre Lymphome: Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer
Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von
18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden
empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für CHVP (Kombination von
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).
Karzinoid: Die übliche Dosis liegt bei 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der
Woche (jeden 2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener
Erkrankung kann eine tägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung
ist während und nach der Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann solange fortgesetzt
werden, wie der Patient auf die Interferon alfa-2b-Behandlung anspricht.
Malignes Melanom: Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von
20 Millionen I.E./m2 täglich für 5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen
263
intravenös verabreicht; die entsprechende Interferon alfa-2b-Dosis wird zu einer 0,9 %igen
Kochsalzlösung hinzugefügt und als 20minütige Infusion verabreicht (siehe 6.6). Für die
Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche
(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen und wird subkutan verabreicht.
Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende Nebenwirkungen
auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder bei einem
ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg von mehr als dem 5fachen des Normalwertes, ist die
Behandlung solange zu unterbrechen, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die
Interferon alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung
zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die
Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das
10fache der Normalwerte, so ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.
Obwohl die optimale (minimale) Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht
bekannt ist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei
Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe
Vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuffizienz des Herzens, vor
kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen
Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht
werden
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe 4.4)
Vorbestehende schwere psychische Begleiterkrankung oder aus der Vorgeschichte bekannte
schwere psychische Störungen
Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose
Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter
immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige
Steroidvorbehandlung
Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte
Patienten nach Transplantation
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche
Therapiemaßnahmen beherrschen läßt.
-
-
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
264
Für alle Patienten:
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,
Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Alfatronol
selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und
es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge
erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine
Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der AlfatronolTherapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Alfatronol
Leberfunktionsstörungen entwickelt, muß engmaschig kontrolliert werden und die
Behandlung muß abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.
Während der Gabe von Alfatronol und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem
Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.
Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Alfatronol stehen, ständig auf eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge
eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.
Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber
einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Paracetamol wurde mit Erfolg zur Beseitigung der Symptome Fieber und Kopfschmerzen
eingesetzt, die unter der Behandlung mit Alfatronol auftreten können. Die empfohlene
Paracetamol-Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g und sollte 30 Minuten vor Gabe von Alfatronol
verabreicht werden. Die maximale Dosierung von Paracetamol beträgt viermal täglich 1 g.
Alfatronol muß bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen
aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist,
vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muß auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
(z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon-alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
265
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten,
Dyspnoe
oder
andere
respiratorische
Symptome
entwickelt,
ist
einer
Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung
Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient
engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alpha
abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen
einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei
Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alpha
behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alpha-Behandlung und eine
Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen
Nebenwirkungen einherzugehen.
Nebenwirkungen am Auge (siehe 4.8) scheinen nach einer mehrmonatigen Behandlung
aufzutreten, aber auch schon nach kürzeren Behandlungsperioden wurde darüber berichtet.
Bei jedem Patienten, der unter Therapie mit Alfatronol über Änderungen der Sehschärfe bzw.
des Gesichtsfeldes, oder über andere ophthalmologische Symptome berichtet, wird eine
Augenuntersuchung empfohlen. Um Netzhautveränderungen von solchen diabetischer oder
hypertonischer Ätiologie abzugrenzen, wird bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw.
Hypertonie eine Augenuntersuchung vor der Behandlung mit Interferon empfohlen.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen,
Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Alfatronol-Behandlung bei einigen
Patienten beobachtet worden. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Alfatronol zu
unterbrechen. Die potentielle Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen sollte vom
verschreibenden Arzt bedacht werden.
Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Verwirrtheit und andere psychische Störungen sind
selten beobachtet worden. Stärkere Bewußtseinsstörungen und Koma wurden bei einigen,
meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese
Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur
völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen
von Alfatronol Krampfanfälle auf.
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein
Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder
Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn
sie mit Alfatronol behandelt werden. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit kardialen
Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und
während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird.
Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf
konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der
Alfatronol-Behandlung zwingen.
266
Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen berichtet wurde, ist Alfatronol bei Patienten mit
Psoriasis nur dann anzuwenden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Vorläufige Ergebnisse dürften darauf hinweisen, daß eine Therapie mit Interferon-alpha mit erhöhten
Abstoßungsraten (Leber- und Nierentransplantate) verbunden ist.
Während der Behandlung mit alpha-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern
berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer
Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung
autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Die Behandlung mit Alfatronol ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn
sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine
Leberdekompensation hinweisen könnte.
Chronische Hepatitis C:
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Monotherapie: Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit
Alfatronol behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypooder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Alfatronol angewendet
wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich
durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen
beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Alfatronol, der den Schilddrüsenveränderungen
zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor
Beginn der Behandlung mit Alfatronol der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt
werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der
üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Alfatronol kann dann eingeleitet
werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich
einstellen läßt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Symptome
entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel
zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit
Alfatronol unter der Bedingung fortgesetzt werden, daß man durch medikamentöse Therapie
konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Alfatronol kann eine unter der
Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.
267
Begleitende Chemotherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen
Chemotherapeutika (wie z.B. Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu
einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregrad und Dauer) führen, das aufgrund des
begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den am
häufigsten
beobachteten
potentiell
lebensbedrohlichen
Nebenwirkungen
oder
Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung
und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muß für die Applikation
von Alfatronol und der begleitend verabreichten Chemotherapie eine Dosisanpassung mit
Vorsicht vorgenommen werden (siehe 4.5).
Labortests: Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen
(komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme,
Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als
auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Alfatronol
durchzuführen.
Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in
der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des
Behandlungszeitraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Alfatronol-Behandlung die
GPT(ALT)-Spiegel um das 2- oder mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Alfatronol
fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz
auftreten. Leberfunktionsbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT),
Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen
überwacht werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die
Leberfunktion und die Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase
wöchentlich und während der Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.
Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe 4.6 und
5.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit
Alfatronol verabreicht werden.
268
Die Wechselwirkungen zwischen Alfatronol und anderen Arzneimitteln sind noch nicht
vollständig evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Alfatronol gleichzeitig mit anderen
potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.
Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muß bei einer
Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen,
berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin.
Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muß daher der Xanthin-Blutspiegel
kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.4).
Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen Chemotherapeutika (wie z.B.
Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko
(Schweregrad und Dauer) führen (siehe 4.4).
(Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu beachten, wenn Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden
soll).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte
Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben. Deshalb dürfen gebärfähige Frauen
nur dann Alfatronol erhalten, wenn sie während des Behandlungszeitraums eine wirksame
Methode der Kontrazeption praktizieren. Alfatronol ist bei fertilen Männern mit Vorsicht
einzusetzen.
Für Interferon alfa-2b liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangerschaften vor.
269
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Die Relevanz
dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Alfatronol ist während der Schwangerschaft
nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Feten rechtfertigt.
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die
Muttermilch sezerniert werden. In Anbetracht der potentiellen Nebenwirkungen von
Alfatronol beim Stillen eines Säuglings muß man sich entweder dafür entscheiden, das Stillen
einzustellen oder das Arzneimittel abzusetzen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für
die Mutter berücksichtigen sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Sie unter Umständen während der Behandlung
mit Alfatronol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und daß daher
empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu
vermeiden.
4.8
Nebenwirkungen
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind, bezüglich der
mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, ebenfalls zu beachten, wenn
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
angewendet werden soll.
Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen
verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden, zählten zu den am häufigsten geschilderten
Nebenwirkungen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome
Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung
oder Absetzen der Therapie zurück und waren dosisabhängig. Bei Patienten, die wegen einer
Hepatitis behandelt wurden, waren diese Erscheinungen leicht bis mäßig ausgeprägt.
Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Übelkeit.
Gelegentlich treten auf (Aufzählung nach abnehmender Häufigkeit): Erbrechen, Diarrhoe,
Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Alopezie,
(unspezifische)
grippeähnliche
Symptome,
Rückenschmerzen,
Depression,
Selbstmordversuche, allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, übermäßiges Schwitzen,
270
Geschmacksveränderungen,
Reizbarkeit,
Konzentrationsstörungen und Hypotonie.
Schlaflosigkeit,
Verwirrtheit,
Selten wurden folgende Nebenwirkungen beschrieben: Schmerzen im Abdomen, Hautausschläge,
Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Parästhesien, Herpes simplex, Pruritus,
Augenschmerzen, Angstzustände, Psychosen einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten,
Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie,
Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden,
Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, Hypästhesie, ungewöhnliche
Geschmackswahrnehmungen, dünnflüssiger Stuhl, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie,
Polyneuropathie, mitunter schwerwiegende Rhabdomyolyse, Hörstörungen und Niereninsuffizienz. In
seltenen Fällen wurde auch über das Auftreten eines Hyper- oder Hypothyreoidismus berichtet.
Hepatotoxizität, auch mit letalem Ausgang, wurde in seltenen Fällen beobachtet.
Sehr selten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechterndem
Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Pankreatitis, Herzischämie und Myokardinfarkt nach
Markteinführung von Interferon alfa-2b berichtet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen,
bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder
einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe 4.4). Bei Patienten,
bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine
vorübergehende reversible Kardiomyopathie selten berichtet.
In Einzelfällen wurden bei Patienten unter Therapie mit Interferon alpha einschließlich
Alfatronol (rekombinantes Interferon alfa-2b) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
oder Injektionslösung Netzhautblutungen, Cotton-Wool Herde und Verschluß der
Netzhautarterien bzw. -venen beobachtet (siehe 4.4).
Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von
mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der
Granulozyten- und Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der
Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins
und des Serumharnstoffspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man
als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von
viraler DNAp.
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Doch wie bei allen pharmakologisch
wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall eine symptomatische Behandlung mit
häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert.
271
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Cytokine und Immunmodulatoren,
Interferone, Interferon-alfa-2b, ATC-Code: L03A B05
Bei Alfatronol handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem
Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das
rekombinante Interferon alfa-2b ist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht
von etwa 19.300 Dalton. Es wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein
gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen
Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
Die Aktivität von Alfatronol wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten
Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert
man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines
internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der
Weltgesundheitsorganisation als Standard festgesetzt wurde.
Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von
etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder
verschiedene synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert.
Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alpha, beta und gamma. Diese drei
Hauptgruppen sind wiederum in sich nicht homogen und können mehrere verschiedene
Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als 14 genetisch verschiedene humane alphaInterferone wurden identifiziert. Alfatronol wurde als rekombinantes Interferon alfa-2b
klassifiziert.
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische
Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man
aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische
Proteine zu sein. Sie besitzen eine Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was
auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine
Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, läßt
sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation
erzielen.
272
Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, daß das Interferon, sobald es an die
Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die
Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, daß dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich
ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der
Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte
immunmodulierende Wirkungen wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen
und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser
Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.
Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen
Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen
Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus
eine signifikante immunmodulierende Aktivität.
Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die
Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, daß es in die Stoffwechselvorgänge der
Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch
zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu
verlassen.
Chronische Hepatitis B:
Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten
Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, daß die Therapie zu einem Verschwinden von SerumHCV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei
erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine
signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität beobachtet.
Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer
chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung
konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b
behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden
beobachtet.
273
Chronische Hepatits C:
Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen
Phase-III-Studien an 2.089 Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die
Studien verglichen die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit
Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (d.h. sowohl virologische
als auch histologische Verbesserung) 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien
ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive
HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die
übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein
anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen
ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
In diesen Studien wurde eine Gesamtzahl von 345 Interferon alpha-Rückfall-Patienten über
24 Wochen behandelt; 173 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b, 172 Patienten mit Interferon alfa-2b alleine (Tabelle 1) behandelt. Eine Gesamtzahl
von 1.744 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten wurden in diesen Studien über
24 oder 48 Wochen behandelt, 505 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit
Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten wurden mit Interferon alfa-2b alleine
über 48 Wochen (Tabelle 2) behandelt.
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit bei RückfallPatienten um etwa das 10fache und bei nicht vorbehandelten Patienten annähernd um das 3fache
verglichen mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b alleine. Diese
Steigerung der Wirksamkeit umfaßte den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch
PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch
noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.
Tabelle 1:
Langzeitansprechen auf die Therapie
(Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
Virologisches
Ansprechen
Ribavirin +
Interferon
Interferon alfa-2b
alfa-2b
24 Wochen
24 Wochen
N=173
N=172
48,6 %
4,7 %
Histologisches
274
p-Wert
< 0,0001
Ansprechena
-2,6
-0,7
< 0,001
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Tabelle 2:
Langzeitansprechen auf die Behandlung
(Nicht vorbehandelte Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
A
B
C
p-Wert
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b
B vs C A vs C A vs B
Ribavirin
Ribavirin
24 Woche
n
48 Wochen
48 Wochen
(N=505)
(N=503)
(N=505)
Virologisches
Ansprechen
33 %
41 %
16 %
< 0,00 < 0,00
1
1
0,008
Histologisches
Ansprechena
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,00 < 0,00
1
1
0,013
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b im
Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die
am ehesten auf die Kombination von Ribavirin plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene
mit HCV–Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders
signifikant.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
275
Die Pharmakokinetik von Alfatronol wurde an gesunden Probanden getestet, die
5 Millionen I.E./m2 und 10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2
intramuskulär bzw. als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach
subkutaner
und
intramuskulärer
Verabreichung
gemessenen
mittleren
Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stunden nach Gabe der
niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die
Eliminationshalbwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw.
6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der
Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt
sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende
ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder
intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der
Infusion nicht mehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.
Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der
Nachweisgrenze.
Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von
Patienten durchgeführt, die Alfatronol im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von
Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die
antivirale Aktivität des Interferons "neutralisieren". Die klinische Häufigkeit, mit der
systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %,
während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer
waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit
oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher. Bei Hepatitis-Patienten war ein
Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer
zurückzuführen war.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Obwohl Interferon im allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden
Toxizitätstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon
alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und
Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte
bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die
100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.
Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im
Menstruationszyklus beobachtet (siehe 4.4).
276
Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, daß das rekombinante Interferon alfa-2b bei
Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf
die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den
Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte
man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen
nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und
30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der
mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Von hohen
Dosen anderer Formen von Interferonen der alpha- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, daß
sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.
Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen
Auswirkungen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid,
m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke q.s. Entnehmbares Volumen aus
dem Pen = 1,2 ml (um eine ausreichende Entnehmbarkeit aus dem Dosierungssystem des
Pens zu gewährleisten, ist eine Überfüllung enthalten).
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
15 Monate
277
Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurden für 12 Tage bei 2°C–
8°C gezeigt.
Ist das Behältnis erst einmal geöffnet, so kann aus mikrobiologischer Sicht das Arzneimittel bis zu
12 Tage bei 2°C–8°C gelagert werden. Andere Aufbrauchfristen und Aufbewahrungsbedingungen
liegen in der Verantwortung des Anwenders.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C–8°C lagern. Nicht einfrieren.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
1,5 ml Zylinderampulle, Typ I-Flintglas:
1 Pen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
2 Pens, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
8 Pens, 48 Injektionsnadeln und 48 Reinigungstupfer
6.6
Hinweise für die Handhabung
Alfatronol Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen wird subkutan injiziert, nachdem eine
Injektionsnadel aufgesetzt und die verordnete Dosis eingestellt wurde.
Der Pen ist ungefähr 30 Minuten vor Anwendung aus dem Kühlschrank zu nehmen, damit die
Injektionslösung Raumtemperatur (nicht über 25°C) erreichen kann.
Jeder Pen ist für eine Anwendungsdauer von maximal 2 Wochen vorgesehen und muß
anschließend weggeworfen werden. Für jede Injektion ist eine neue Injektionsnadel zu
verwenden. Nach jedem Gebrauch ist die Injektionsnadel sicher zu entsorgen. Der Pen muß
dann sofort in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Im Falle, daß der Pen versehentlich bei
25°C belassen wurde, beträgt die maximal zulässige Gesamtdauer für eine Aufbewahrung bei
Raumtemperatur 48 Stunden (2 Tage) während der Anwendungsdauer von 2 Wochen.
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln ist Alfatronol Injektionslösung vor Verabreichung
visuell auf nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen zu prüfen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
278
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
279
DER
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 60 Millionen I.E. Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Zylinderampulle der Alfatronol Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen enthält
50 Millionen I.E./ml (6 Dosen zu 10 Millionen I.E. zur Abgabe einer Gesamtmenge von
60 Millionen I.E.) des rekombinanten Interferon alfa-2b.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Die Lösung ist klar und farblos.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Chronische Hepatitis B: Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis
B, die im Serum Marker für eine Hepatitis B-Virus-Replikation (Vorhandensein von HBVDNA und HBeAg), erhöhte ALT (GPT)-Werte und histologisch nachgewiesene aktive
Leberentzündung und/oder Fibrose aufweisen.
Chronische Hepatitis C: Behandlung von erwachsenen Patienten mit histologisch
nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virus C-Replikation
haben, wie z.B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCVRNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind.
280
Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b zur Behandlung der Hepatitis C wird durch die
Kombination mit Ribavirin gesteigert.
Haarzellenleukämie: Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie.
Chronische myeloische Leukämie:
Monotherapie: Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom- oder bcr/abltranslokations-positiver, chronischer myeloischer Leukämie.
Klinische Erfahrungen zeigen, daß bei der Mehrheit der behandelten Patienten ein
hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in verschieden starkem Ausmaß erreicht
werden kann. Ein zytogenetisches Ansprechen von starkem Ausmaß ist definiert durch
< 34 % Ph+ Leukämie-Zellen im Knochenmark, während ein schwaches Ansprechen definiert
ist durch ≥ 34 %, jedoch < 90 % Ph+-Zellen im Knochenmark.
Kombinationstherapie: Die Anwendung der Kombinationstherapie von Interferon alfa-2b mit
Cytarabin (Ara-C) während der ersten 12 Behandlungsmonate zeigte eine signifikante Erhöhung der
starken zytogenetischen Ansprechrate (Major response) sowie eine signifikante Erhöhung der
Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren im Vergleich zur Interferon alfa-2b -Monotherapie.
Multiples Myelom: Als Erhaltungstherapie bei Patienten, die nach einer initialen InduktionsChemotherapie eine objektive Remission erreichten (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins).
Gegenwärtige klinische Erfahrungen zeigen, daß eine Erhaltungstherapie mit Interferon alfa2b die Plateauphase verlängert; jedoch wurden Effekte auf die Gesamtüberlebenszeit nicht
endgültig bewiesen.
Follikuläre Lymphome: Therapie follikulärer Lymphome mit großer Tumormasse zusätzlich
zu geeigneter Kombinations-Chemotherapie zur Induktion wie CHOP-ähnliche
Behandlungsschemata. Eine große Tumormasse liegt vor, wenn mindestens eines der
folgenden Kriterien zutrifft: Tumorgröße über 7 cm (”bulky disease”), Beteiligung von 3 oder
mehr Lymphknoten (jeder > 3 cm), Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust > 10 %, Fieber
> 38°C für mehr als 8 Tage oder Nachtschweiß), über den Nabel hinausgehende
Milzvergrößerung, ausgeprägte Organobstruktion oder Kompressionssyndrom, orbitale oder
epidurale Beteiligung, seröser Erguß oder Leukämie.
Karzinoid: Behandlung von Karzinoiden mit Lymphknoten- oder Lebermetastasen und
”Karzinoidsyndrom”.
281
Malignes Melanom: Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen
Eingriff tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z.B Patienten mit primärem oder
rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zubereitungen zur Mehrfachanwendung dürfen nur von ein und demselben Patienten verwendet
werden.
Die Therapie darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung mit dieser Erkrankung
eingeleitet werden.
Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Nebenwirkungen
auftreten, ist eine Dosismodifikation vorzunehmen oder die Behandlung vorübergehend
abzusetzen, bis sich die Nebenwirkungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger
anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Alfatronol, auch nach
entsprechender Dosismodifikation bzw. bei Progression der Erkrankung, ist die Behandlung
mit Alfatronol abzubrechen. Bei subkutaner Verabreichung im Rahmen einer
Erhaltungstherapie kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen, wenn dies der Arzt
befürwortet.
Chronische Hepatitis B: Die empfohlene Dosierung für Erwachsene liegt bei 5 bis
10 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 4 bis
6 Monaten und wird subkutan injiziert.
Die verabreichte Dosis ist um 50 % zu reduzieren, wenn hämatologische Störungen (Leukozyten
< 1.500/mm3, Granulozyten < 1.000/mm3, Thrombozyten < 100.000/mm3) auftreten.
Die Behandlung ist abzubrechen, wenn schwerwiegende Leukopenie (< 1.200/mm3), schwerwiegende
Neutropenie (< 750/mm3) oder schwerwiegende Thrombozytopenie (< 70.000/mm3) auftritt.
Für alle Patienten: Falls sich nach drei- bis viermonatiger Behandlung keine Besserung bezüglich der
Serum HBV-DNA abzeichnet (bei der höchsten, tolerierten Dosierung) ist die Alfatronol-Therapie
abzubrechen.
Chronische Hepatitis C: Alfatronol wird subkutan in einer Dosierung von 3 Millionen I.E. dreimal in
der Woche (jeden zweiten Tag) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin
angewendet. (Siehe Ribavirin-Fachinformation zur Dosierung von Ribavirin Kapseln und zu den
Richtlinien für die Dosierungsänderung bei der Kombinationstherapie).
Rückfall-Patienten:
282
Alfatronol wird in Kombination mit Ribavirin gegeben.
Aufgrund von Ergebnissen aus klinischen Studien, zu denen Daten über eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin über eine Dauer von 6 Monaten erhalten.
Nicht vorbehandelte Patienten:
Die Wirksamkeit von Alfatronol wird durch die kombinierte Anwendung mit Ribavirin
erhöht. Alfatronol ist allein nur in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Ribavirin oder
wenn Ribavirin kontraindiziert ist, zu verabreichen.
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin:
Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, zu denen Daten für eine 12monatige
Behandlung vorliegen, wird empfohlen, daß die Patienten Alfatronol zusammen mit Ribavirin
über eine Dauer von mindestens 6 Monaten erhalten.
Die Behandlung ist weitere 6 Monate (d.h. insgesamt 12 Monate) bei Patienten mit VirusGenotyp 1 (bestimmt durch einen Test vor der Behandlung) und hoher Viruslast vor der
Behandlung, die nach 6 Monaten einen negativen Serum-HCV-RNA-Nachweis zeigen,
fortzusetzen.
Andere negative prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke)
sind in Betracht zu ziehen, um die Behandlung auf 12 Monate zu verlängern.
In klinischen Studien wurde festgestellt, daß Patienten, die nach 6monatiger Behandlung kein
virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze),
auch kein virologisches Langzeitansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate
nach Absetzen der Therapie) zeigten.
Alfatronol alleine:
Die optimale Therapiedauer mit Alfatronol alleine ist noch nicht vollständig evaluiert worden,
jedoch wird zu einer Therapie zwischen 12 und 18 Monaten geraten.
Es wird empfohlen, daß Patienten mindestens 3 bis 4 Monate mit Alfatronol alleine behandelt werden
und dann der HCV-RNA-Status bestimmt wird. Die Behandlung ist bei Patienten fortzusetzen, die
283
einen negativen HCV-RNA-Nachweis haben.
Haarzellenleukämie: Die empfohlene Dosis ist 2 Millionen I.E./m2, die dreimal wöchentlich
(jeden 2. Tag) subkutan verabreicht wird, sowohl für splenektomierte als auch für nichtsplenektomierte Patienten. Bei den meisten Patienten mit Haarzellenleukämie beginnt die
Normalisierung eines oder mehrerer hämatologischer Parameter im Verlauf des ersten bis
zweiten Behandlungsmonats mit Alfatronol. Bis zur Besserung aller drei hämatologischer
Parameter (Granulozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin) kann es sechs Monate
oder länger dauern. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen
Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.
Chronische Myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis von Alfatronol beträgt 4 bis
5 Millionen I.E./m2, die täglich subkutan injiziert wird. Einige Patienten profitierten davon, wenn sie
Alfatronol 5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan zusammen mit Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2 täglich
subkutan über 10 Tage im Monat (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg) erhielten. Unter
Kontrolle der Leukozytenzahl ist die maximal tolerierbare Alfatronol-Dosis
(4 bis 10 Millionen I.E./m2 täglich) zur Erhaltung der hämatologischen Remission zu verabreichen.
Die Alfatronol-Behandlung muß nach 8 bis 12 Wochen Behandlung abgebrochen werden,
wenn nicht wenigstens eine partielle hämatologische Remission oder eine klinisch bedeutende
Zellreduktion erreicht wurde.
Multiples Myelom: Erhaltungstherapie: Bei Patienten, die sich nach einer initialen
Induktions-Chemotherapie in der Plateau-Phase befinden (mehr als 50 %ige Reduktion des
Myelomproteins), kann Interferon alfa-2b als Monotherapie eingesetzt werden, und zwar mit
einer Dosis von 3 Millionen I.E./m2 subkutan dreimal in der Woche (jeden 2. Tag).
Follikuläre Lymphome: Zusätzlich zur Chemotherapie kann Interferon alfa-2b mit einer
Dosis von 5 Millionen I.E. dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über die Dauer von
18 Monaten subkutan verabreicht werden. CHOP-ähnliche Behandlungsschemata werden
empfohlen, aber klinische Erfahrungen liegen nur vor für CHVP (Kombination von
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid und Prednisolon).
Karzinoid: Die übliche Dosis liegt bei 5 Millionen I.E. (3 bis 9 Millionen I.E.) dreimal in der
Woche (jeden 2. Tag) und wird subkutan verabreicht. Bei Patienten mit fortgeschrittener
Erkrankung kann eine tägliche Dosis von 5 Millionen I.E. erforderlich sein. Die Behandlung
ist während und nach der Operation zu unterbrechen. Die Therapie kann solange fortgesetzt
werden, wie der Patient auf die Interferon alfa-2b-Behandlung anspricht.
Malignes Melanom: Als Induktionstherapie wird Interferon alfa-2b in einer Dosis von
20 Millionen I.E./m2 täglich für 5 Tage in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen
intravenös verabreicht; die entsprechende Interferon alfa-2b-Dosis wird zu einer 0,9 %igen
Kochsalzlösung hinzugefügt und als 20minütige Infusion verabreicht (siehe 6.6). Für die
284
Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Millionen I.E./m2 dreimal in der Woche
(jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen und wird subkutan verabreicht.
Wenn während der Behandlung mit Interferon alfa-2b schwerwiegende Nebenwirkungen
auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm3 oder bei einem
ALT (GPT)/AST (GOT)-Anstieg von mehr als dem 5fachen des Normalwertes, ist die
Behandlung solange zu unterbrechen, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die
Interferon alfa-2b-Behandlung ist dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung
zu beginnen. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die
Granulozyten unter 250/mm3 oder steigen die ALT (GPT)/AST (GOT)-Werte über das
10fache der Normalwerte, so ist die Therapie mit Interferon alfa-2b abzubrechen.
Obwohl die optimale (minimale) Dosis zur Erzielung eines vollen klinischen Erfolges nicht
bekannt ist, müssen die Patienten mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei
Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe
Vorbestehende schwere Herzerkrankungen, wie z.B. Stauungsinsuffizienz des Herzens, vor
kurzem erlittener Herzinfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen
Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht
werden
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (siehe 4.4)
Vorbestehende schwere psychische Begleiterkrankung oder aus der Vorgeschichte bekannte
schwere psychische Störungen
Chronische Hepatitis mit dekompensierter Leberzirrhose
Chronische Hepatitis bei Patienten mit gleichzeitiger oder kurz zuvor beendeter
immunsuppressiver Behandlung. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige
Steroidvorbehandlung
Autoimmune Hepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; immunsupprimierte
Patienten nach Transplantation
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche
Therapiemaßnahmen beherrschen läßt.
-
-
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
285
Für alle Patienten:
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,
Anaphylaxie) gegenüber Interferon alfa-2b wurden bei einer Behandlung mit Alfatronol
selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und
es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge
erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine
Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der AlfatronolTherapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Alfatronol
Leberfunktionsstörungen entwickelt, muß engmaschig kontrolliert werden und die
Behandlung muß abgebrochen werden, wenn die Symptome weiter fortschreiten.
Während der Gabe von Alfatronol und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem
Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Maßnahmen bedarf.
Man sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Alfatronol stehen, ständig auf eine
ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge
eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Eine Flüssigkeitsersatztherapie kann nötig sein.
Während bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber
einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Paracetamol wurde mit Erfolg zur Beseitigung der Symptome Fieber und Kopfschmerzen
eingesetzt, die unter der Behandlung mit Alfatronol auftreten können. Die empfohlene
Paracetamol-Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g und sollte 30 Minuten vor Gabe von Alfatronol
verabreicht werden. Die maximale Dosierung von Paracetamol beträgt viermal täglich 1 g.
Alfatronol muß bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B. bei Patienten, bei denen
aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist,
vorsichtig angewendet werden. Vorsicht muß auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen
(z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression geübt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon-alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
286
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.5). Jeder Patient, der Fieber, Husten,
Dyspnoe
oder
andere
respiratorische
Symptome
entwickelt,
ist
einer
Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung
Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient
engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon alpha
abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen
einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei
Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alpha
behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alpha-Behandlung und eine
Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit einem Verschwinden der pulmonalen
Nebenwirkungen einherzugehen.
Nebenwirkungen am Auge (siehe 4.8) scheinen nach einer mehrmonatigen Behandlung
aufzutreten, aber auch schon nach kürzeren Behandlungsperioden wurde darüber berichtet.
Bei jedem Patienten, der unter Therapie mit Alfatronol über Änderungen der Sehschärfe bzw.
des Gesichtsfeldes, oder über andere ophthalmologische Symptome berichtet, wird eine
Augenuntersuchung empfohlen. Um Netzhautveränderungen von solchen diabetischer oder
hypertonischer Ätiologie abzugrenzen, wird bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw.
Hypertonie eine Augenuntersuchung vor der Behandlung mit Interferon empfohlen.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen,
Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Alfatronol-Behandlung bei einigen
Patienten beobachtet worden. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Alfatronol zu
unterbrechen. Die potentielle Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen sollte vom
verschreibenden Arzt bedacht werden.
Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Verwirrtheit und andere psychische Störungen sind
selten beobachtet worden. Stärkere Bewußtseinsstörungen und Koma wurden bei einigen,
meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese
Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur
völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen
von Alfatronol Krampfanfälle auf.
Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein
Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder
Begleiterkrankung aufweisen, müssen in kurzfristigen Abständen kontrolliert werden, wenn
sie mit Alfatronol behandelt werden. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit kardialen
Begleiterkrankungen und/oder mit Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium vor und
während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird.
Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf
konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der
Alfatronol-Behandlung zwingen.
287
Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen berichtet wurde, ist Alfatronol bei Patienten mit
Psoriasis nur dann anzuwenden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Vorläufige Ergebnisse dürften darauf hinweisen, daß eine Therapie mit Interferon-alpha mit erhöhten
Abstoßungsraten (Leber- und Nierentransplantate) verbunden ist.
Während der Behandlung mit alpha-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern
berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer
Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung
autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Die Behandlung mit Alfatronol ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis abzubrechen, wenn
sich bei ihnen eine Verzögerung der Blutgerinnung entwickelt, die auf eine
Leberdekompensation hinweisen könnte.
Chronische Hepatitis C:
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Monotherapie: Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit
Alfatronol behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypooder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Alfatronol angewendet
wurde, entwickelten 2,8 % aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese ließen sich
durch konventionelle Therapiemaßnahmen zur Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen
beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Alfatronol, der den Schilddrüsenveränderungen
zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor
Beginn der Behandlung mit Alfatronol der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum bestimmt
werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der
üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Alfatronol kann dann eingeleitet
werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich
einstellen läßt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Alfatronol Symptome
entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, ist der TSH-Spiegel
zu bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit
Alfatronol unter der Bedingung fortgesetzt werden, daß man durch medikamentöse Therapie
konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Alfatronol kann eine unter der
Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.
Begleitende Chemotherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen
Chemotherapeutika (wie z.B. Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu
einem erhöhten Toxizitätsrisiko (Schweregrad und Dauer) führen, das aufgrund des
288
begleitend verabreichten Arzneimittels lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den am
häufigsten
beobachteten
potentiell
lebensbedrohlichen
Nebenwirkungen
oder
Nebenwirkungen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung
und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos muß für die Applikation
von Alfatronol und der begleitend verabreichten Chemotherapie eine Dosisanpassung mit
Vorsicht vorgenommen werden (siehe 4.5).
Labortests: Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen
(komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme,
Serumprotein, Serumbilirubin und Serumkreatinin) sind bei allen Patienten sowohl vor als
auch in regelmäßigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Alfatronol
durchzuführen.
Während der Behandlung bei Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in
der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden zweiten Monat während des
Behandlungszeitraumes vorzunehmen. Auch wenn während der Alfatronol-Behandlung die
GPT(ALT)-Spiegel um das 2- oder mehrfache ansteigen, kann die Therapie mit Alfatronol
fortgesetzt werden, solange keine Anzeichen und Symptome einer Leberinsuffizienz
auftreten. Leberfunktionsbestimmungen bei erhöhten ALT (GPT)-Werten: ALT (GPT),
Thromboplastinzeit, alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin müssen alle 2 Wochen
überwacht werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms behandelt werden, sollten die
Leberfunktion und die Leukozyten bzw. das Differentialblutbild während der Induktionsphase
wöchentlich und während der Erhaltungsphase monatlich überprüft werden.
Auswirkungen auf die Fertilität: Interferon kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe 4.6 und
5.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa dürfen nur mit Vorsicht gleichzeitig mit
Alfatronol verabreicht werden.
Die Wechselwirkungen zwischen Alfatronol und anderen Arzneimitteln sind noch nicht
vollständig evaluiert. Es ist Vorsicht geboten, wenn Alfatronol gleichzeitig mit anderen
potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird.
289
Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies muß bei einer
Begleittherapie mit Arzneimitteln, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen,
berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin.
Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen muß daher der Xanthin-Blutspiegel
kontrolliert und die Dosierung gegebenenfalls angepaßt werden.
Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei
mit Interferon alpha behandelten Patienten selten beobachtet, auch bei denen, die mit
Alfatronol behandelt wurden. Die Ätiologie ist nicht definiert worden. Diese Symptome
wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Interferon alpha mit
Shosaikoto, einer chinesischen Arzneipflanze (siehe 4.4).
Die gleichzeitige Verabreichung von Alfatronol mit anderen Chemotherapeutika (wie z.B.
Ara-C, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Teniposid) kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko
(Schweregrad und Dauer) führen (siehe 4.4).
(Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu beachten, wenn Alfatronol in
Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden
soll).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind ebenfalls zu
beachten, wenn Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C angewendet werden soll.
Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte
Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben. Deshalb dürfen gebärfähige Frauen
nur dann Alfatronol erhalten, wenn sie während des Behandlungszeitraums eine wirksame
Methode der Kontrazeption praktizieren. Alfatronol ist bei fertilen Männern mit Vorsicht
einzusetzen.
Für Interferon alfa-2b liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangerschaften vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Die Relevanz
dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Alfatronol ist während der Schwangerschaft
nur anzuwenden, wenn der potentielle Nutzen die Gefahren für den Feten rechtfertigt.
290
Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die
Muttermilch sezerniert werden. In Anbetracht der potentiellen Nebenwirkungen von
Alfatronol beim Stillen eines Säuglings muß man sich entweder dafür entscheiden, das Stillen
einzustellen oder das Arzneimittel abzusetzen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für
die Mutter berücksichtigen sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Sie unter Umständen während der Behandlung
mit Alfatronol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit entwickeln und daß daher
empfohlen wird, das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu
vermeiden.
4.8
Nebenwirkungen
Kombinationstherapie mit Ribavirin: Die Informationstexte zu Ribavirin sind, bezüglich der
mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, ebenfalls zu beachten, wenn
Alfatronol in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
angewendet werden soll.
Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen
verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurden, zählten zu den am häufigsten geschilderten
Nebenwirkungen Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Myalgie. Die Symptome
Fieber und Abgeschlagenheit bildeten sich innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung
oder Absetzen der Therapie zurück und waren dosisabhängig. Bei Patienten, die wegen einer
Hepatitis behandelt wurden, waren diese Erscheinungen leicht bis mäßig ausgeprägt.
Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Appetitlosigkeit und Übelkeit.
Gelegentlich treten auf (Aufzählung nach abnehmender Häufigkeit): Erbrechen, Diarrhoe,
Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Alopezie,
(unspezifische)
grippeähnliche
Symptome,
Rückenschmerzen,
Depression,
Selbstmordversuche, allgemeines Unwohlsein, Schmerzen, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen,
Reizbarkeit,
Schlaflosigkeit,
Verwirrtheit,
Konzentrationsstörungen und Hypotonie.
Selten wurden folgende Nebenwirkungen beschrieben: Schmerzen im Abdomen, Hautausschläge,
Nervosität, Veränderungen an der Injektionsstelle, Parästhesien, Herpes simplex, Pruritus,
291
Augenschmerzen, Angstzustände, Psychosen einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten,
Nasenbluten, Husten, Pharyngitis, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie,
Bewußtseinstrübung, Gewichtsverlust, Gesichtsödeme, Dyspnoe, dyspeptische Beschwerden,
Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter Appetit, verminderte Libido, Hypästhesie, ungewöhnliche
Geschmackswahrnehmungen, dünnflüssiger Stuhl, Zahnfleischbluten, Krämpfe im Bein, Neuropathie,
Polyneuropathie, mitunter schwerwiegende Rhabdomyolyse, Hörstörungen und Niereninsuffizienz. In
seltenen Fällen wurde auch über das Auftreten eines Hyper- oder Hypothyreoidismus berichtet.
Hepatotoxizität, auch mit letalem Ausgang, wurde in seltenen Fällen beobachtet.
Sehr selten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom, Nierenversagen, sich verschlechterndem
Diabetes, Diabetes/Hyperglykämie, Pankreatitis, Herzischämie und Myokardinfarkt nach
Markteinführung von Interferon alfa-2b berichtet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen,
bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder
einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe 4.4). Bei Patienten,
bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine
vorübergehende reversible Kardiomyopathie selten berichtet.
In Einzelfällen wurden bei Patienten unter Therapie mit Interferon alpha einschließlich
Alfatronol (rekombinantes Interferon alfa-2b) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
oder Injektionslösung Netzhautblutungen, Cotton-Wool Herde und Verschluß der
Netzhautarterien bzw. -venen beobachtet (siehe 4.4).
Als klinisch signifikante Laborwertveränderungen, die am häufigsten bei einer Dosierung von
mehr als 10 Millionen I.E. pro Tag auftraten, beobachtete man einen Rückgang der
Granulozyten- und Leukozytenzahl, einen Abfall des Hämoglobinspiegels und der
Thrombozytenzahl, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, der LDH, des Serumkreatinins
und des Serumharnstoffspiegels. Erhöhte ALT/AST (SGPT/SGOT) Serumspiegel fand man
als pathologische Veränderung bei manchen nicht an Hepatitis Erkrankten und auch vereinzelt
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B im Zusammenhang mit der Elimination von
viraler DNAp.
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Doch wie bei allen pharmakologisch
wirksamen Substanzen wäre in einem solchen Fall eine symptomatische Behandlung mit
häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
292
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Cytokine und Immunmodulatoren,
Interferone, Interferon-alfa-2b, ATC-Code: L03A B05
Bei Alfatronol handelt es sich um eine sterile, stabile Formulierung von hochgereinigtem
Interferon alfa-2b, das mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt wird. Das
rekombinante Interferon alfa-2b ist ein wasserlösliches Protein mit einem Molekulargewicht
von etwa 19.300 Dalton. Es wird aus einem Klon von E. coli gewonnen, der ein
gentechnologisch hergestelltes, hybridisiertes Plasmid trägt, welches ein aus humanen
Leukozyten stammendes Gen für Interferon alfa-2b enthält.
Die Aktivität von Alfatronol wird in I.E. angegeben, wobei 1 mg des rekombinanten
Interferon alfa-2b-Proteins 2,6 x 108 I.E. entsprechen. Als Internationale Einheiten definiert
man die Aktivität von rekombinantem Interferon alfa-2b im Vergleich zur Aktivität eines
internationalen Referenzpräparates aus humanem Leukozyten-Interferon, das von der
Weltgesundheitsorganisation als Standard festgesetzt wurde.
Die Interferone bilden eine Gruppe kleiner Proteinmoleküle mit einem Molekulargewicht von
etwa 15.000 bis 21.000 Dalton. Sie werden als Reaktion auf Virusinfektionen oder
verschiedene synthetische und biologische Auslöser von den Zellen gebildet und sezerniert.
Drei Hauptgruppen von Interferonen wurden identifiziert: alpha, beta und gamma. Diese drei
Hauptgruppen sind wiederum in sich nicht homogen und können mehrere verschiedene
Interferon-Molekülarten enthalten. Mehr als 14 genetisch verschiedene humane alphaInterferone wurden identifiziert. Alfatronol wurde als rekombinantes Interferon alfa-2b
klassifiziert.
Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische
Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Humane Interferonrezeptoren, die man
aus humanen lymphoblastoiden (Daudi-) Zellen isoliert hatte, scheinen extrem asymmetrische
Proteine zu sein. Sie besitzen eine Selektivität für humane, nicht aber murine Interferone, was
auf eine Speziesspezifität hinweist. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine
Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bei bestimmten Affenarten, z.B. Rhesusaffen, läßt
sich jedoch mit menschlichem Typ I-Interferon eine pharmakodynamische Stimulation
erzielen.
Die Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen deuten darauf hin, daß das Interferon, sobald es an die
Zellmembran gebunden ist, eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang setzt, u.a. auch die
Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, daß dieser Vorgang zumindest teilweise verantwortlich
293
ist für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon, wie z.B. die Inhibition der
Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und bestimmte
immunmodulierende Wirkungen wie die Verstärkung der phagozytären Aktivität von Makrophagen
und die verstärkte spezifische Zytotoxizität von Lymphozyten gegenüber ihren Zielzellen. Jede dieser
Wirkungen oder deren Summe kann zur therapeutischen Wirksamkeit von Interferon beitragen.
Rekombinantes Interferon alfa-2b zeigte in Studien an menschlichen und tierischen
Zellkultursystemen und auch an Tieren nach xenogener Transplantation humanen
Tumormaterials antiproliferative Wirkungen. In vitro Untersuchungen zeigten darüber hinaus
eine signifikante immunmodulierende Aktivität.
Außerdem hemmt das rekombinante Interferon alfa-2b sowohl in vitro als auch in vivo die
Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, daß es in die Stoffwechselvorgänge der
Wirtszelle eingreift. Dieses bewirkt eine Inhibition der Virusreplikation oder, falls es dennoch
zur Replikation kommt, eine Unfähigkeit der nächsten Virengeneration, die Zelle zu
verlassen.
Chronische Hepatitis B:
Derzeitige klinische Erfahrungen an Patienten, die über eine Dauer von 4 bis 6 Monaten
Interferon alfa-2b erhielten, zeigen, daß die Therapie zu einem Verschwinden von SerumHCV-DNA führen kann. Eine Verbesserung der Leberhistologie wurde beobachtet. Bei
erwachsenen Patienten mit einer Abnahme an HBeAg und HBV-DNA wurde eine
signifikante Abnahme an Morbidität und Mortalität beobachtet.
Interferon alfa-2b (6 Mio/m2 dreimal in der Woche über 6 Monate) wurde Kindern mit einer
chronischen, aktiven Hepatitis B verabreicht. Aufgrund eines Fehlers in der Durchführung
konnte keine Wirksamkeit gezeigt werden. Darüberhinaus zeigten mit Interferon alfa-2b
behandelte Kinder ein vermindertes Wachstum und einige Fälle von Depressionen wurden
beobachtet.
294
Chronische Hepatits C:
Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit Ribavirin ist in 4 randomisierten klinischen
Phase-III-Studien an 2.089 Patienten mit chronischer Hepatits C untersucht worden. Die
Studien verglichen die Wirksamkeit von Interferon alfa-2b allein und in Kombination mit
Ribavirin. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (d.h. sowohl virologische
als auch histologische Verbesserung) 6 Monate nach Therapieende. Die für diese Studien
ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive
HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die
übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein
anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen
ALT (GPT)-Serum-Spiegel.
In diesen Studien wurde eine Gesamtzahl von 345 Interferon alpha-Rückfall-Patienten über
24 Wochen behandelt; 173 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b, 172 Patienten mit Interferon alfa-2b alleine (Tabelle 1) behandelt. Eine Gesamtzahl
von 1.744 nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten wurden in diesen Studien über
24 oder 48 Wochen behandelt, 505 Patienten wurden mit Ribavirin in Kombination mit
Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten wurden mit Interferon alfa-2b alleine
über 48 Wochen (Tabelle 2) behandelt.
Die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit bei RückfallPatienten um etwa das 10fache und bei nicht vorbehandelten Patienten annähernd um das 3fache
verglichen mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b alleine. Diese
Steigerung der Wirksamkeit umfaßte den Verlust an Serum-HCV (< 100 Kopien/ml bestimmt durch
PCR), Verbesserung der Leberentzündung, Normalisierung der ALT (GPT)-Werte und blieb auch
noch bei Bestimmung der Werte 6 Monate nach Therapieende anhaltend.
Tabelle 1:
Langzeitansprechen auf die Therapie
(Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
Virologisches
Ansprechen
Ribavirin +
Interferon
Interferon alfa-2b
alfa-2b
24 Wochen
24 Wochen
N=173
N=172
48,6 %
4,7 %
Histologisches
295
p-Wert
< 0,0001
Ansprechena
-2,6
-0,7
< 0,001
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Tabelle 2:
Langzeitansprechen auf die Behandlung
(Nicht vorbehandelte Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
A
B
C
p-Wert
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b +
Interferon
alfa-2b
B vs C A vs C A vs B
Ribavirin
Ribavirin
24 Woche
n
48 Wochen
48 Wochen
(N=505)
(N=503)
(N=505)
Virologisches
Ansprechen
33 %
41 %
16 %
< 0,00 < 0,00
1
1
0,008
Histologisches
Ansprechena
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,00 < 0,00
1
1
0,013
a
Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I+II+III gegenüber
dem Zeitpunkt vor der Therapie
Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Ribavirin und Interferon alfa-2b im
Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die
am ehesten auf die Kombination von Ribavirin plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene
mit HCV–Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Ribavirin in Kombination mit Interferon
alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders
signifikant.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
296
Die Pharmakokinetik von Alfatronol wurde an gesunden Probanden getestet, die
5 Millionen I.E./m2 und 10 Millionen I.E. als Einmaldosis subkutan, 5 Millionen I.E./m2
intramuskulär bzw. als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht bekamen. Die nach
subkutaner
und
intramuskulärer
Verabreichung
gemessenen
mittleren
Interferonkonzentrationen im Serum waren ähnlich. Cmax trat 3 bis 12 Stunden nach Gabe der
niedrigeren Dosis auf und 6 bis 8 Stunden nach Gabe der höheren Dosis. Die
Eliminationshalbwertszeit der Interferon Injektionen betrug etwa zwei bis drei Stunden bzw.
6 bis 7 Stunden. Die Serumspiegel lagen 16 bzw. 24 Stunden nach der Injektion unterhalb der
Nachweisgrenze. Sowohl nach subkutaner als auch nach intramuskulärer Applikation ergibt
sich eine größere Bioverfügbarkeit als 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung erreichten die Interferon-Serumspiegel gegen Infusionsende
ihre Höchstwerte (135 bis 273 I.E./ml), nahmen dann etwas rascher als nach subkutaner oder
intramuskulärer Verabreichung des Arzneimittels ab und waren vier Stunden nach der
Infusion nicht mehr nachweisbar. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa zwei Stunden.
Die Interferonspiegel im Urin lagen bei allen drei Applikationsarten unterhalb der
Nachweisgrenze.
Untersuchungen auf neutralisierende Interferon-Antikörper wurden an Serumproben von
Patienten durchgeführt, die Alfatronol im Rahmen klinischer Prüfungen unter Aufsicht von
Schering-Plough erhielten. Neutralisierende Interferon-Antikörper sind Antikörper, die die
antivirale Aktivität des Interferons "neutralisieren". Die klinische Häufigkeit, mit der
systemisch behandelte Krebspatienten neutralisierende Antikörper entwickelten, betrug 2,9 %,
während sie bei Patienten mit chronischer Hepatitis bei 6,2 % lag. Die nachgewiesenen Titer
waren fast immer niedrig und gingen in der Regel nicht mit einem Verlust der Wirksamkeit
oder irgendwelchen anderen Autoimmunprozessen einher. Bei Hepatitis-Patienten war ein
Verlust der Wirksamkeit nicht zu beobachten, was offenbar auf die niedrigen Titer
zurückzuführen war.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Obwohl Interferon im allgemeinen als speziesspezifisch betrachtet wird, wurden
Toxizitätstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinanten Interferon
alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und
Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte
bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die
100 x 106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.
Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmäßigkeiten im
Menstruationszyklus beobachtet (siehe 4.4).
297
Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, daß das rekombinante Interferon alfa-2b bei
Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besaß und keinen nachteiligen Effekt auf
die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den
Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte
man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² abortive Wirkungen
nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und
30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der
mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen
intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m² entsprachen). Von hohen
Dosen anderer Formen von Interferonen der alpha- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, daß
sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.
Studien zur Mutagenität von Interferon alfa-2b ließen diesbezüglich keine negativen
Auswirkungen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid,
m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke q.s. Entnehmbares Volumen aus
dem Pen = 1,2 ml (um eine ausreichende Entnehmbarkeit aus dem Dosierungssystem des
Pens zu gewährleisten, ist eine Überfüllung enthalten).
6.2
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
15 Monate
298
Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurden für 12 Tage bei 2°C–
8°C gezeigt.
Ist das Behältnis erst einmal geöffnet, so kann aus mikrobiologischer Sicht das Arzneimittel bis zu
12 Tage bei 2°C–8°C gelagert werden. Andere Aufbrauchfristen und Aufbewahrungsbedingungen
liegen in der Verantwortung des Anwenders.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C–8°C lagern. Nicht einfrieren.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
1,5 ml Zylinderampulle, Typ I-Flintglas:
1 Pen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
2 Pens, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
8 Pens, 48 Injektionsnadeln und 48 Reinigungstupfer
6.6
Hinweise für die Handhabung
Alfatronol Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen wird subkutan injiziert, nachdem eine
Injektionsnadel aufgesetzt und die verordnete Dosis eingestellt wurde.
Der Pen ist ungefähr 30 Minuten vor Anwendung aus dem Kühlschrank zu nehmen, damit die
Injektionslösung Raumtemperatur (nicht über 25°C) erreichen kann.
Jeder Pen ist für eine Anwendungsdauer von maximal 2 Wochen vorgesehen und muß
anschließend weggeworfen werden. Für jede Injektion ist eine neue Injektionsnadel zu
verwenden. Nach jedem Gebrauch ist die Injektionsnadel sicher zu entsorgen. Der Pen muß
dann sofort in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Im Falle, daß der Pen versehentlich bei
25°C belassen wurde, beträgt die maximal zulässige Gesamtdauer für eine Aufbewahrung bei
Raumtemperatur 48 Stunden (2 Tage) während der Anwendungsdauer von 2 Wochen.
Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln ist Alfatronol Injektionslösung vor Verabreichung
visuell auf nicht gelöste Teilchen und Verfärbungen zu prüfen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
299
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
8.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
300
DER
EUROPÄISCHEN
ANHANG II
A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER
FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH
IST,
UND
HERSTELLER
DES
ARZNEILICH
301
WIRKSAMEN
URSPRUNGS
BESTANDTEILS
BIOLOGISCHEN
B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG
INVERKEHRBRINGEN
302
FÜR
DAS
A.
INHABER
DER
HERSTELLUNGSERLAUBNIS,
DER
FÜR
DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST, UND HERSTELLER DES
ARZNEILICH
WIRKSAMEN
BESTANDTEILS
BIOLOGISCHEN
URSPRUNGS
Name und Anschrift des Herstellers des arzneilich wirksamen Bestandteils biologischen
Ursprungs
SP (Brinny) Company
Innishannon, County Cork
Irland
Die Herstellungserlaubnis wurde am 28. September 1998 durch das Irish Medicines Board,
Earlsfort Centre, Earlsfort Terrace, Dublin 2, Irland, erteilt.
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Name des Herstellers, der für die Chargenfreigabe im EWR verantwortlich ist
SP (Brinny) Company
Innishannon, County Cork
Irland
Die Herstellungserlaubnis wurde am 28. September 1998 durch das Irish Medicines Board,
Earlsfort Centre, Earlsfort Terrace, Dublin 2, Irland, erteilt.
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
303
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung
der
Merkmale
des
Arzneimittels,
Abschnitt
4.2).
304
1.
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
305
A. ETIKETTIERUNG
306
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 1 Million I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung – 1 Durchstichflasche mit Pulver, 1 Ampulle mit Lösungsmittel,
1 Injektionsspritze, 2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 1 Million I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche mit Pulver enthält 1 Million I.E. Interferon alfa-2b und ergibt
1 Million I.E. Interferon alfa-2b pro ml nach Zubereitung so wie empfohlen.
Eine Ampulle mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat,
Albuminlösung vom Menschen
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
307
Natriumdihydrogenphosphat
und
1 Durchstichflasche mit Pulver, 1 Ampulle
2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
mit
Lösungsmittel,
1 Injektionsspritze,
1 Million I.E./ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
308
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
309
EUROPÄISCHEN
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
310
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL 1 Million I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung
Primärpackmittel (Etikett), Durchstichflasche mit Pulver
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Alfatronol 1 Million I.E. Pulver für eine Injektionszubereitung
s.c./i.v.
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
311
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
1 Million I.E./ml
312
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 3 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung – 1 Durchstichflasche mit Pulver, 1 Ampulle mit Lösungsmittel,
1 Injektionsspritze, 2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 3 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche mit Pulver enthält 3 Millionen I.E. Interferon alfa-2b und ergibt
3 Millionen I.E. Interferon alfa-2b pro ml nach Zubereitung so wie empfohlen.
Eine Ampulle mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat,
Albuminlösung vom Menschen.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
313
Natriumdihydrogenphosphat
und
1 Durchstichflasche mit Pulver, 1 Ampulle
2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
mit
Lösungsmittel,
1 Injektionsspritze,
3 Millionen I.E./ml.
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
314
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
315
EUROPÄISCHEN
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
316
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 3 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung – 6 Durchstichflaschen mit Pulver, 6 Ampullen mit Lösungsmittel
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 3 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche mit Pulver enthält 3 Millionen I.E. Interferon alfa-2b und ergibt
3 Millionen I.E. Interferon alfa-2b pro ml nach Zubereitung so wie empfohlen.
Eine Ampulle mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat,
Albuminlösung vom Menschen
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
317
Natriumdihydrogenphosphat
und
6 Durchstichflaschen mit Pulver, 6 Ampullen mit Lösungsmittel
3 Millionen I.E./ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
318
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
319
EUROPÄISCHEN
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
320
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL 3 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung
Primärpackmittel (Etikett), Durchstichflasche mit Pulver
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Alfatronol 3 Millionen I.E. Pulver für eine Injektionszubereitung
s.c./i.v.
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
321
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
3 Millionen I.E./ml
322
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 5 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung – 1 Durchstichflasche mit Pulver, 1 Ampulle mit Lösungsmittel,
1 Spritze, 2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 5 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche mit Pulver enthält 5 Millionen I.E. Interferon alfa-2b und ergibt
5 Millionen I.E. Interferon alfa-2b pro ml nach Zubereitung so wie empfohlen.
Eine Ampulle mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat,
Albuminlösung vom Menschen
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
323
Natriumdihydrogenphosphat
und
1 Durchstichflasche mit Pulver, 1 Ampulle
2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
mit
Lösungsmittel,
1 Injektionsspritze,
5 Millionen I.E./ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
324
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
325
EUROPÄISCHEN
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
326
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 5 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung – 6 Durchstichflaschen mit Pulver, 6 Ampullen mit Lösungsmittel
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 5 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche mit Pulver enthält 5 Millionen I.E. Interferon alfa-2b und ergibt
5 Millionen I.E. Interferon alfa-2b pro ml nach Zubereitung so wie empfohlen.
Eine Ampulle mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat,
Albuminlösung vom Menschen
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
327
Natriumdihydrogenphosphat
und
6 Durchstichflaschen mit Pulver, 6 Ampullen mit Lösungsmittel
5 Millionen I.E./ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
328
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
329
DER
EUROPÄISCHEN
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
330
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL 5 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung
Primärpackmittel (Etikett), Durchstichflasche mit Pulver
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Alfatronol 5 Millionen I.E. Pulver für eine Injektionszubereitung
s.c./i.v.
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
331
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
5 Millionen I.E./ml
332
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 10 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung – 1 Durchstichflasche mit Pulver, 1 Ampulle mit Lösungsmittel,
1 Injektionsspritze, 2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 10 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche mit Pulver enthält 10 Millionen I.E. Interferon alfa-2b und ergibt
10 Millionen I.E. Interferon alfa-2b pro ml nach Zubereitung so wie empfohlen.
Eine Ampulle mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat,
Albuminlösung vom Menschen
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
333
Natriumdihydrogenphosphat
und
1 Durchstichflasche mit Pulver, 1 Ampulle
2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
mit
Lösungsmittel,
1 Injektionsspritze,
10 Millionen I.E./ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
334
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
335
EUROPÄISCHEN
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
336
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 10 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung – 6 Durchstichflaschen mit Pulver, 6 Ampullen mit Lösungsmittel
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 10 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche mit Pulver enthält 10 Millionen I.E. Interferon alfa-2b und ergibt
10 Millionen I.E. Interferon alfa-2b pro ml nach Zubereitung so wie empfohlen.
Eine Ampulle mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat,
Albuminlösung vom Menschen
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
337
Natriumdihydrogenphosphat
und
6 Durchstichflaschen mit Pulver, 6 Ampullen mit Lösungsmittel
10 Millionen I.E./ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
338
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
339
DER
EUROPÄISCHEN
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
340
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 10 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung – 10 Durchstichflaschen mit Pulver, 10 Ampullen mit Lösungsmittel,
10 Injektionsspritzen, 20 Injektionsnadeln und 10 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 10 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche mit Pulver enthält 10 Millionen I.E. Interferon alfa-2b und ergibt
10 Millionen I.E. Interferon alfa-2b pro ml nach Zubereitung so wie empfohlen.
Eine Ampulle mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat,
Albuminlösung vom Menschen
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
341
Natriumdihydrogenphosphat
und
10 Durchstichflaschen mit Pulver, 10 Ampullen mit Lösungsmittel, 10 Injektionsspritzen,
20 Injektionsnadeln und 10 Reinigungstupfer
10 Millionen I.E./ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
342
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
343
EUROPÄISCHEN
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
344
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL 10 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung
Primärpackmittel (Etikett), Durchstichflasche mit Pulver
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Alfatronol 10 Millionen I.E. Pulver für eine Injektionszubereitung
s.c./i.v.
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
345
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
10 Millionen I.E./ml
346
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 18 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung – 1 Durchstichflasche mit Pulver, 1 Ampulle mit Lösungsmittel,
1 Injektionsspritze, 2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 18 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche mit Pulver enthält 18 Millionen I.E. Interferon alfa-2b und ergibt
18 Millionen I.E. Interferon alfa-2b pro ml nach Zubereitung so wie empfohlen.
Eine Ampulle mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat,
Albuminlösung vom Menschen
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
347
Natriumdihydrogenphosphat
und
1 Durchstichflasche mit Pulver, 1 Ampulle
2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
mit
Lösungsmittel,
1 Injektionsspritze,
18 Millionen I.E./ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
348
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
349
EUROPÄISCHEN
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
350
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL 18 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung
Primärpackmittel (Etikett), Durchstichflasche mit Pulver
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Alfatronol 18 Millionen I.E. Pulver für eine Injektionszubereitung
s.c./i.v.
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
351
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
18 Millionen I.E./ml
352
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 30 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung – 1 Durchstichflasche mit Pulver, 1 Ampulle mit Lösungsmittel,
1 Injektionsspritze, 2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 30 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche mit Pulver enthält 30 Millionen I.E. Interferon alfa-2b und ergibt
30 Millionen I.E. Interferon alfa-2b pro ml nach Zubereitung so wie empfohlen.
Eine Ampulle mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat,
Albuminlösung vom Menschen
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
353
Natriumdihydrogenphosphat
und
1 Durchstichflasche mit Pulver, 1 Ampulle
2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer
mit
Lösungsmittel,
1 Injektionsspritze,
30 Millionen I.E./ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
354
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
355
EUROPÄISCHEN
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
356
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL 30 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung
Primärpackmittel (Etikett), Durchstichflasche mit Pulver
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Alfatronol 30 Millionen I.E. Pulver für eine Injektionszubereitung
s.c./i.v.
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
357
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
30 Millionen I.E./ml
358
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Primärpackmittel (Etikett), Ampulle mit Lösungsmittel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Lösungsmittel für Alfatronol
Wasser für Injektionszwecke
2.
ART DER ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
359
1 ml
360
Alfatronol Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, Etikett für das
Spritzenset:
Steriles Spritzenset für Alfatronol, Pulver für eine Injektionszubereitung
1 Spritze mit 2 ml
1 lange Nadel für das Einfüllen des Wassers für Injektionszwecke in die
Alfatronol-Durchstichflasche mit dem Pulver
1 kurze Nadel zur subkutanen Injektion
Nicht verwenden, wenn die Verpackung beschädigt ist.
Zur Einmalanwendung
Hersteller: Griffith Micro Science, 60290 Rantigny, Frankreich
2
CE
2.
STERILE EO
111
3.
361
362
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 3 Millionen I.E. Injektionslösung – 1 Durchstichflasche
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 3 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 3 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 0,5 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Einzeldosis-Durchstichflasche
363
Natriumedetat,
3 Millionen I.E./0,5 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
364
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
365
EUROPÄISCHEN
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL
3 Millionen I.E.
Injektionslösung
–
1 Injektionsspritze, 1 Injektionsnadel und 1 Reinigungstupfer
1 Durchstichflasche,
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 3 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 3 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 0,5 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
366
Natriumedetat,
1 Einzeldosis-Durchstichflasche,
1 Reinigungstupfer
1 Injektionsspritze,
1 Injektionsnadel
3 Millionen I.E./0,5 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
367
und
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
368
EUROPÄISCHEN
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
369
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL
3 Millionen I.E.
Injektionslösung
–
6 Injektionsspritzen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
6 Durchstichflaschen,
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 3 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 3 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 0,5 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
370
Natriumedetat,
6 Einzeldosis-Durchstichflaschen,
6 Reinigungstupfer
6 Injektionsspritzen,
6 Injektionsnadeln
3 Millionen I.E./0,5 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
371
und
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
372
EUROPÄISCHEN
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
373
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL
3 Millionen I.E.
Injektionslösung
–
12 Durchstichflaschen,
12 Injektionsspritzen, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 3 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 3 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 0,5 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
374
Natriumedetat,
12 Einzeldosis-Durchstichflaschen,
12 Reinigungstupfer
12 Injektionsspritzen,
12 Injektionsnadeln
3 Millionen I.E./0,5 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
375
und
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
376
DER
EUROPÄISCHEN
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
377
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL 3 Millionen I.E. Injektionslösung
Primärpackmittel (Etikett)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Alfatronol 3 Millionen I.E. Injektionslösung
s.c./i.v.
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
378
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
3 Millionen I.E./0,5 ml
379
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 5 Millionen I.E. Injektionslösung – 1 Durchstichflasche
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 5 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 5 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 0,5 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Einzeldosis-Durchstichflasche
380
Natriumedetat,
5 Millionen I.E./0,5 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
381
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
382
EUROPÄISCHEN
383
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL
5 Millionen I.E.
Injektionslösung
–
1 Injektionsspritze, 1 Injektionsnadel und 1 Reinigungstupfer
1 Durchstichflasche,
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 5 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 5 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 0,5 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
384
Natriumedetat,
1 Einzeldosis-Durchstichflasche,
1 Reinigungstupfer
1 Injektionsspritze,
1 Injektionsnadel
5 Millionen I.E./0,5 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
385
und
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
386
EUROPÄISCHEN
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
387
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL
5 Millionen I.E.
Injektionslösung
–
6 Injektionsspritzen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
6 Durchstichflaschen,
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 5 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 5 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 0,5 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
388
Natriumedetat,
6 Einzeldosis-Durchstichflaschen,
6 Reinigungstupfer
6 Injektionsspritzen,
6 Injektionsnadeln
5 Millionen I.E./0,5 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
389
und
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
390
EUROPÄISCHEN
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
391
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL
5 Millionen I.E.
Injektionslösung
–
12 Durchstichflaschen,
12 Injektionsspritzen, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 5 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 5 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 0,5 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
392
Natriumedetat,
12 Einzeldosis-Durchstichflaschen,
12 Reinigungstupfer
12 Injektionsspritzen,
12 Injektionsnadeln
5 Millionen I.E./0,5 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
393
und
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
394
EUROPÄISCHEN
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
395
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL 5 Millionen I.E. Injektionslösung
Primärpackmittel (Etikett)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Alfatronol 5 Millionen I.E. Injektionslösung
s.c./i.v.
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
396
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
5 Millionen I.E./0,5 ml
397
Alfatronol 3 Millionen I.E. und 5 Millionen I.E. Injektionslösung, Etikett für das
Spritzenset:
Steriles Spritzenset für Alfatronol, Injektionslösung
1 Spritze mit 1 ml
1 Nadel zur subkutanen Injektion
Nicht verwenden, wenn die Verpackung beschädigt ist.
Zur Einmalanwendung
Hersteller: Griffith Micro Science, 60290 Rantigny, Frankreich
2
CE
4.
STERILE EO
112
5.
398
399
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 10 Millionen I.E. Injektionslösung – 1 Durchstichflasche
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 10 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 10 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 1,0 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Einzeldosis-Durchstichflasche
400
Natriumedetat,
10 Millionen I.E./1 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
401
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
402
EUROPÄISCHEN
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL
10 Millionen I.E.
Injektionslösung
–
1 Injektionsspritze, 1 Injektionsnadel und 1 Reinigungstupfer
1 Durchstichflasche,
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 10 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 10 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 1,0 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
403
Natriumedetat,
1 Einzeldosis-Durchstichflasche,
1 Reinigungstupfer
1 Injektionsspritze,
1 Injektionsnadel
10 Millionen I.E./1 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
404
und
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
405
EUROPÄISCHEN
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
406
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL
10 Millionen I.E.
Injektionslösung
–
6 Injektionsspritzen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
6 Durchstichflaschen,
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 10 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 10 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 1,0 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
407
Natriumedetat,
6 Einzeldosis-Durchstichflaschen,
6 Injektionsspritzen,
6 Reinigungstupfer 10 Millionen I.E./1 ml
5.
6 Injektionsnadeln
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
408
und
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
409
EUROPÄISCHEN
410
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL
10 Millionen I.E.
Injektionslösung
–
12 Durchstichflaschen,
12 Injektionsspritzen, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 10 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 10 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 1,0 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
411
Natriumedetat,
12 Einzeldosis-Durchstichflaschen,
12 Reinigungstupfer
12 Injektionsspritzen,
12 Injektionsnadeln
10 Millionen I.E./1 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
412
und
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Nach Entnahme der Dosis, verbleibende Lösung verwerfen
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
413
EUROPÄISCHEN
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
414
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL 10 Millionen I.E. Injektionslösung
Primärpackmittel (Etikett)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Alfatronol 10 Millionen I.E. Injektionslösung
s.c./i.v.
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
415
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
10 Millionen I.E./1 ml
416
Alfatronol 10 Millionen I.E. Injektionslösung, Etikett für das Spritzenset:
Steriles Spritzenset für Alfatronol, Injektionslösung
1 Spritze mit 2 ml
1 Nadel zur subkutanen Injektion
Nicht verwenden, wenn die Verpackung beschädigt ist.
Zur Einmalanwendung
Hersteller: Griffith Micro Science, 60290 Rantigny, Frankreich
2
CE
6.
STERILE EO
113
7.
417
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 18 Millionen I.E. Injektionslösung – 1 Durchstichflasche
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 18 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 18 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 3,0 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Mehrfachdosis-Durchstichflasche
418
Natriumedetat,
18 Millionen I.E./3 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
419
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
420
EUROPÄISCHEN
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL
18 Millionen I.E.
Injektionslösung
–
6 Injektionsspritzen, 6 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
1 Durchstichflasche,
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 18 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 18 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 3,0 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
421
Natriumedetat,
1 Mehrfachdosis-Durchstichflasche,
12 Reinigungstupfer
6 Injektionsspritzen,
6 Injektionsnadeln
18 Millionen I.E./3 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
422
und
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
423
EUROPÄISCHEN
424
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 18 Millionen I.E. Injektionslösung – 2 Durchstichflaschen
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 18 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 18 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 3,0 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
2 Mehrfachdosis-Durchstichflaschen
425
Natriumedetat,
18 Millionen I.E./3 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
426
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
427
EUROPÄISCHEN
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 18 Millionen I.E. Injektionslösung – 12 Durchstichflaschen
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 18 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 18 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 3,0 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
12 Mehrfachdosis-Durchstichflaschen
428
Natriumedetat,
18 Millionen I.E./3 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
429
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
430
EUROPÄISCHEN
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL 18 Millionen I.E. Injektionslösung
Primärpackmittel (Etikett)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Alfatronol 18 Millionen I.E. Injektionslösung
s.c./i.v.
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
431
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
18 Millionen I.E./3 ml
432
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 25 Millionen I.E. Injektionslösung – 1 Durchstichflasche
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 25 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 25 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 2,5 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Mehrfachdosis-Durchstichflasche
433
Natriumedetat,
25 Millionen I.E./2,5 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
434
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
435
EUROPÄISCHEN
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL
25 Millionen I.E.
Injektionslösung
–
6 Injektionsspritzen, 6 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
1 Durchstichflasche,
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 25 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 25 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 2,5 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,Natriumedetat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
436
1 Mehrfachdosis-Durchstichflasche,
12 Reinigungstupfer
6 Injektionsspritzen,
6 Injektionsnadeln
25 Millionen I.E./2,5 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
437
und
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
438
EUROPÄISCHEN
439
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 25 Millionen I.E. Injektionslösung – 2 Durchstichflaschen
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 25 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 25 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 2,5 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
2 Mehrfachdosis-Durchstichflaschen
440
Natriumedetat,
25 Millionen I.E./2,5 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
441
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
442
EUROPÄISCHEN
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 25 Millionen I.E. Injektionslösung – 12 Durchstichflaschen
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 25 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstichflasche enthält 25 Millionen I.E. Interferon alfa-2b in 2,5 ml Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
12 Mehrfachdosis-Durchstichflaschen
443
Natriumedetat,
25 Millionen I.E./2,5 ml
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane oder intravenöse Anwendung
Vor der intravenösen Anwendung verdünnen.
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
444
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
445
EUROPÄISCHEN
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL 25 Millionen I.E. Injektionslösung
Primärpackmittel (Etikett)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Alfatronol 25 Millionen I.E. Injektionslösung
s.c./i.v.
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
446
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
25 Millionen I.E./2,5 ml
447
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 18 Millionen I.E. Injektionslösung in einem Mehrfachdosierungs-Pen –
1 Pen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 18 Millionen I.E. Injektionslösung Mehrfachdosierungs-Pen
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Ein Pen enthält 18 Millionen I.E. (6 Dosen zu 3 Millionen I.E.) Interferon alfa-2b in 1,2 ml
Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
448
Natriumedetat,
1 Pen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
18 Millionen I.E./Pen
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane Anwendung
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
449
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
450
EUROPÄISCHEN
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 18 Millionen I.E. Injektionslösung in einem Mehrfachdosierungs-Pen –
2 Pens, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 18 Millionen I.E. Injektionslösung Mehrfachdosierungs-Pen
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Ein Pen enthält 18 Millionen I.E. (6 Dosen zu 3 Millionen I.E.) Interferon alfa-2b in 1,2 ml
Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
451
Natriumedetat,
2 Pens, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
18 Millionen I.E./Pen
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane Anwendung
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
452
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
453
EUROPÄISCHEN
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 18 Millionen I.E. Injektionslösung in einem Mehrfachdosierungs-Pen –
8 Pens, 48 Injektionsnadeln und 48 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 18 Millionen I.E. Injektionslösung Mehrfachdosierungs-Pen
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Ein Pen enthält 18 Millionen I.E. (6 Dosen zu 3 Millionen I.E.) Interferon alfa-2b in 1,2 ml
Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
454
Natriumedetat,
8 Pens, 48 Injektionsnadeln und 48 Reinigungstupfer
18 Millionen I.E./Pen
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane Anwendung
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
455
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
456
EUROPÄISCHEN
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL 18 Millionen I.E. Injektionslösung in einem Mehrfachdosierungs-Pen
Primärpackmittel (Etikett)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Alfatronol 18 Millionen I.E. Injektionslösung Mehrfachdosierungs-Pen
Subkutane Anwendung
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
457
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
18 Millionen I.E./Pen
458
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 30 Millionen I.E. Injektionslösung in einem Mehrfachdosierungs-Pen –
1 Pen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 30 Millionen I.E. Injektionslösung Mehrfachdosierungs-Pen
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Ein Pen enthält 30 Millionen I.E. (6 Dosen zu 5 Millionen I.E.) Interferon alfa-2b in 1,2 ml
Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
459
Natriumedetat,
1 Pen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
30 Millionen I.E./Pen
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane Anwendung
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
460
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
461
EUROPÄISCHEN
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 30 Millionen I.E. Injektionslösung in einem Mehrfachdosierungs-Pen –
2 Pens, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 30 Millionen I.E. Injektionslösung Mehrfachdosierungs-Pen
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Ein Pen enthält 30 Millionen I.E. (6 Dosen zu 5 Millionen I.E.) Interferon alfa-2b in 1,2 ml
Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
462
Natriumedetat,
2 Pens, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
30 Millionen I.E./Pen
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane Anwendung
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
463
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
464
EUROPÄISCHEN
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 30 Millionen I.E. Injektionslösung in einem Mehrfachdosierungs-Pen –
8 Pens, 48 Injektionsnadeln und 48 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 30 Millionen I.E. Injektionslösung Mehrfachdosierungs-Pen
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Ein Pen enthält 30 Millionen I.E. (6 Dosen zu 5 Millionen I.E.) Interferon alfa-2b in 1,2 ml
Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
465
Natriumedetat,
8 Pens, 48 Injektionsnadeln und 48 Reinigungstupfer
30 Millionen I.E./Pen
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane Anwendung
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
466
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
467
EUROPÄISCHEN
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL 30 Millionen I.E. Injektionslösung in einem Mehrfachdosierungs-Pen
Primärpackmittel (Etikett)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Alfatronol 30 Millionen I.E. Injektionslösung Mehrfachdosierungs-Pen
Subkutane Anwendung
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
468
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
30 Millionen I.E./Pen
469
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 60 Millionen I.E. Injektionslösung in einem Mehrfachdosierungs-Pen –
1 Pen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 60 Millionen I.E. Injektionslösung Mehrfachdosierungs-Pen
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Ein Pen enthält 60 Millionen I.E. (6 Dosen zu 10 Millionen I.E.) Interferon alfa-2b in 1,2 ml
Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
470
Natriumedetat,
1 Pen, 6 Injektionsnadeln und 6 Reinigungstupfer
60 Millionen I.E./Pen
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane Anwendung
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
471
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
472
EUROPÄISCHEN
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 60 Millionen I.E. Injektionslösung in einem Mehrfachdosierungs-Pen –
2 Pens, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 60 Millionen I.E. Injektionslösung Mehrfachdosierungs-Pen
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Ein Pen enthält 60 Millionen I.E. (6 Dosen zu 10 Millionen I.E.) Interferon alfa-2b in 1,2 ml
Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
473
Natriumedetat,
2 Pens, 12 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstupfer
60 Millionen I.E./Pen
7.1.
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane Anwendung
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
474
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
475
EUROPÄISCHEN
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF
DEM BEHÄLTNIS
ALFATRONOL 60 Millionen I.E. Injektionslösung in einem Mehrfachdosierungs-Pen –
8 Pens, 48 Injektionsnadeln und 48 Reinigungstupfer
Äußere Umhüllung (Karton)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alfatronol 60 Millionen I.E. Injektionslösung Mehrfachdosierungs-Pen
Interferon alfa-2b
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Ein Pen enthält 60 Millionen I.E. (6 Dosen zu 10 Millionen I.E.) Interferon alfa-2b in 1,2 ml
Lösung.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
476
Natriumedetat,
8 Pens, 48 Injektionsnadeln und 48 Reinigungstupfer
60 Millionen I.E./Pen
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane Anwendung
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren
477
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgien
12.
NUMMER(N) IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/...
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
478
EUROPÄISCHEN
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ALFATRONOL 60 Millionen I.E. Injektionslösung in einem Mehrfachdosierungs-Pen
Primärpackmittel (Etikett)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Alfatronol 60 Millionen I.E. Injektionslösung Mehrfachdosierungs-Pen
Subkutane Anwendung
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor der Anwendung beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
479
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
60 Millionen I.E./Pen
480
B. PACKUNGSBEILAGE
481
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
− Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
− Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
− Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Alfatronol ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Alfatronol
3.
4.
5.
Wie Alfatronol anzuwenden ist
Mögliche Nebenwirkungen
Hinweise zur Aufbewahrung von Alfatronol
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Alfatronol, 1 Million I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Interferon alfa-2b
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
−
Der arzneilich wirksame Bestandteil
1 Million I.E./Durchstichflasche
−
Die
sonstigen
Bestandteile
sind
Glycin,
Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat und Albuminlösung vom Menschen.
−
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke 1 ml/Ampulle
ist
rekombinantes
Interferon
alfa-2b,
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Pharmazeutischer Unternehmer:
SP Europe
73, rue de Stalle
Hersteller:
SP (Brinny) Company
Innishannon
482
B-1180 Bruxelles
Belgien
1.
County Cork
Irland
WAS ALFATRONOL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Die Darreichungsform ist:
−
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
[Anwendungsgebiete]
Alfatronol (Interferone) modifiziert die Reaktionen des Immunsystems und hilft, Infektionen und
schwere Krankheiten zu bekämpfen. Alfatronol wird verwendet zur Behandlung von bestimmten
Störungen, die das Blut, das Knochenmark, die Lymphdrüsen oder die Haut betreffen und die sich im
Körper ausbreiten können. Dazu gehören Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie,
multiples Myelom, follikuläre Lymphome, Karzinoidtumor und malignes Melanom.
Alfatronol wird auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B oder C, die virale
Lebererkrankungen sind, eingesetzt.
483
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON ALFATRONOL
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
−
−
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals einen Herzanfall oder ein Problem mit dem Herzen
hatten; wenn Sie in der Vorgeschichte Unregelmäßigkeiten in der Atmung oder eine
Lungenentzündung hatten, oder wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung, der Leber und der
Schilddrüse, Diabetes, Bluthochdruck oder niedrigen Blutdruck hatten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer
Störungen, Verwirrung oder Bewußtlosigkeit behandelt worden sind.
Vergessen Sie nicht, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie die chinesische Heilpflanze
Shosaikoto einnehmen.
[Gegenanzeigen]
Alfatronol darf nicht angewendet werden,
−
−
−
−
−
−
−
−
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Interferon oder einem der sonstigen
Bestandteile von Alfatronol sind
bei vorbestehenden schweren Herzerkrankungen
bei schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren
bei fortgeschrittener dekompensierter (unkontrollierter) Lebererkrankung
wenn Sie Hepatitis haben und vor kurzem mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt
wurden (nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung)
bei Krampfanfällen in der Vorgeschichte, anderen Beeinträchtigungen des Nervensystems oder
Geistesstörungen
bei Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder wenn Sie eine Organtransplantation
hatten und Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen (Ihr Immunsystem
bewahrt Sie vor Infektionen)
bei einer Schilddrüsenerkrankung, die nicht gut eingestellt ist.
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Alfatronol,
−
wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (siehe
Schwangerschaft).
−
wenn Sie Psoriasis haben; sie kann sich während der Alfatronol-Behandlung
verschlechtern.
−
wenn Sie Alfatronol erhalten, können Sie vorübergehend ein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Besprechen Sie sich mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, eine Infektion zu
bekommen.
−
wenn Sie grippeähnliche Symptome oder andere Infektionen der Atemorgane
entwickeln, wie z.B. Fieber, Husten oder jegliche Atemschwierigkeiten, informieren Sie
Ihren Arzt.
−
wenn Sie ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken, sprechen Sie sofort mit
Ihrem Arzt.
−
wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion während der Einnahme
dieses Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes
Geräusch beim Atmen oder Nesselsucht), ersuchen Sie sofort um ärztliche Hilfe.
484
Während der Behandlung mit Alfatronol
Ihr Arzt wird Ihnen unter Umständen raten, besonders viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen,
um einen Blutdruckabfall zu vermeiden.
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. In Studien an trächtigen
Tieren lösten Interferone manchmal Fehlgeburten aus. Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft
beim Menschen ist nicht bekannt.
Ist Ihnen Alfatronol in Kombination mit Ribavirin verschrieben worden, so ist besonders wichtig, daß
Sie den Abschnitt Schwangerschaft in der Gebrauchsinformation von Ribavirin lesen.
Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. Stillen Sie keinen
Säugling, wenn Sie mit Alfatronol behandelt werden.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Maschinen,
wenn Sie sich nach Anwendung dieses Arzneimittels schläfrig, müde oder verwirrt fühlen.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Alfatronol kann die Wirkung von Substanzen verstärken, die beruhigend auf das
Nervensystem wirken, was möglicherweise zu Schläfrigkeit führen kann. Sprechen Sie daher
mit Ihrem Arzt oder Apotheker über die Einnahme von alkoholischen Getränken,
Schlaftabletten, Beruhigungsmitteln oder starken Schmerzmitteln.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Theophyllin oder Aminophyllin gegen Asthma
anwenden sowie über alle weiteren Arzneimittel, die Sie derzeit anwenden oder vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, da die Dosierung einiger Arzneimittel unter Umständen angepaßt werden muß,
solange Sie mit Alfatronol behandelt werden.
485
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE ALFATRONOL ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Ihr Arzt hat Alfatronol speziell für Sie und Ihren derzeitigen Krankheitszustand verordnet.
Teilen Sie sich mit niemandem dieses Medikament.
[Dosierungsanleitung]
Ihr Arzt hat die exakte Dosierung zur Anwendung von Alfatronol entsprechend Ihrer
individuellen Bedürfnisse ermittelt. Die Dosierung hängt von der jeweils zu behandelnden
Krankheit ab.
Wenn Sie sich Alfatronol selbst spritzen, so vergewissern Sie sich bitte, daß die Dosis, die
Ihnen verschrieben wurde, auch sicher in der Medikamentenpackung, die Sie erhalten, zur
Verfügung steht. Dosierungen, die dreimal in der Woche verabreicht werden sollen, werden
idealerweise jeden zweiten Tag gegeben.
Entsprechend den jeweiligen Umständen folgt dann die übliche Anfangsdosis; jedoch können
die individuellen Dosierungen voneinander abweichen und Ihr Arzt kann unter Umständen die
Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen:
Chronische Hepatitis B: 5 bis 10 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag)
subkutan (unter die Haut) injiziert.
Chronische Hepatitis C: 3 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Haarzellenleukämie: 2 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
486
Chronische myeloische Leukämie: 4 -5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan (unter die Haut)
injiziert.
Multiples Myelom: 3 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Follikuläres Lymphom: Zusätzlich zur Chemotherapie 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche
(jeden 2. Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Karzinoidtumor: 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan (unter die
Haut) injiziert.
Malignes Melanom, Erhaltungstherapie: 10 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden
zweiten Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Es kann sein, daß Ihr Arzt Ihnen eine unterschiedliche Dosis für Alfatronol alleine oder in
Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Cytarabin, Ribavirin) verordnet. Wird Ihnen
Alfatronol in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben, so beachten Sie auch die
Gebrauchsinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel. Ihr Arzt wird die
exakte Dosis und das Dosierungsschema Ihren Bedürfnissen entsprechend festlegen. Bitte
sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, daß die Wirkung
von Alfatronol zu stark oder zu schwach ist.
[Art(en) der Anwendung]
Subkutane Anwendung:
Alfatronol wird normalerweise subkutan angewendet. Dies bedeutet, daß Alfatronol mit einer
kurzen Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird.
Wenn Sie die Injektion selbst vornehmen, wird Ihnen die Zubereitung und die subkutane
Verabreichung der Injektion (unter die Haut) erklärt werden. Detaillierte Anweisungen zur
subkutanen Anwendung finden Sie in dieser Gebrauchsinformation (siehe –WIE SIE
ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN- am Ende der Gebrauchsinformation).
Intravenöse Infusion:
Die Infusionslösung darf erst unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Durch
Zugabe von 1 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstichflasche wird das
lyophilisierte Alfatronol-Pulver gelöst. Die für die Dosis entsprechend berechnete
Interferonmenge wird dann aus der (den) Durchstichflasche(n) entnommen, zu 100 ml
487
0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung gegeben und schließlich über die Dauer von
20 Minuten infundiert. Die Endkonzentration an Interferon in der 0,9 %igen physiologischen
Kochsalzlösung darf nicht weniger als 1 x 105I.E./ml betragen.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL INFUNDIERT
WERDEN.
[Häufigkeit der Anwendung]
Die Alfatronol-Dosis wird an jedem dafür vorgesehenen Tag verabreicht. Entweder wird Alfatronol
täglich (5 - oder 7mal in der Woche) oder dreimal in der Woche jeden zweiten Tag, z.B. am Montag,
Mittwoch und Freitag angewendet. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen. Wenn
Sie sich das Arzneimittel selbst verabreichen, so tun Sie dies vor dem Schlafengehen.
[Dauer der Behandlung]
Wenden Sie Alfatronol genau so an, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Erhöhen Sie nicht
die empfohlene Dosierung und verabreichen Sie sich das Arzneimittel solange, wie es
verordnet wurde.
[Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung]
Wenn Sie eine größere Menge von Alfatronol angewendet haben, als Sie sollten:
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker auf.
[Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde]
Wenn Sie die Einnahme von Alfatronol vergessen haben:
Wenn Sie die Behandlung selbst vornehmen, wenden Sie die empfohlene Dosis an, sobald Sie
sich daran erinnern und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Verabreichen Sie sich
nicht die doppelte Menge der verordneten Dosis. Wenn bei Ihnen vorgesehen ist, daß Sie das
Arzneimittel jeden Tag injizieren und Sie unabsichtlich eine komplette Tagesdosis vergessen
haben, so setzen Sie die Dosierung am nächsten Tag wie gewohnt fort. Sprechen Sie bei
Bedarf mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Alfatronol Nebenwirkungen haben. Obwohl nicht alle der genannten
Nebenwirkungen auftreten müssen, so können Sie doch ärztlichen Rat benötigen, wenn sie auftreten.
Zu Beginn der Behandlung verursacht Alfatronol gewöhnlich grippeähnliche
Krankheitszeichen mit Fieber, Müdigkeit/Ermüdung, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und
Schüttelfrost. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen Paracetamol empfehlen, wenn diese
488
Symptome auftreten. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Appetitlosigkeit
und Übelkeit (sich elend fühlen). Weniger häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen,
Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Schläfrigkeit, Schwindel, Abgeschlagenheit,
Mundtrockenheit, Haarausfall, Rückenschmerzen, Depression, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Juckreiz und niedriger
Blutdruck. Diese Nebenwirkungen können abklingen, wenn sich Ihr Körper an das
Arzneimittel gewöhnt hat. Sollten sie anhalten oder schwerwiegend sein, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn folgende Nebenwirkungen auftreten: Brustschmerzen
oder anhaltender Husten; unregelmäßiger Herzschlag; Verwirrtheit; mentale Depression;
Taubheitsgefühl oder Kribbeln; Schlaf-, Denk- und Konzentrationsstörungen; schwere
Magenschmerzen; schwarzer oder teerartiger Stuhl; Blut im Stuhl oder im Urin; schweres
Nasenbluten; Fieber oder Schüttelfrost ein paar Wochen nach Behandlungsbeginn;
Rückenschmerzen im unteren Bereich oder Schmerzen in der Seite; schmerzhaftes oder
schwieriges Wasserlassen; Seh- oder Hörstörungen.
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, können ebenso bei manchen Patienten
auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht
in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ALFATRONOL
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Für Kurzreisen kann das nicht
zubereitete Produkt außerhalb des Kühlschrankes bei bis zu 25°C für einen Zeitraum bis zu
4 Wochen vor dem Gebrauch aufbewahrt werden. Wird das Arzneimittel innerhalb dieses 4Wochen-Zeitraumes nicht angewendet, sollte es verworfen werden.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden.
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
Sie dürfen Alfatronol nicht verwenden, wenn Sie Veränderungen im Aussehen von Alfatronol
(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Injektionslösung) bemerken. Informieren
Sie Ihren Arzt oder Apotheker darüber.
489
Stand der Information:
490
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Nederland
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Maarssenbroeksedijk 4
Tlf: + 45-44 95 50 66
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Österreich
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
7.1.1.1. Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
Portugal
Casal do Colaride
GR-174 55 Αλιμος
Agualva
Τηλ: +30-1 98 97 300
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
491
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW – UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
492
WIE SIE ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN
Die folgenden Anweisungen erklären Ihnen, wie Sie Alfatronol selbst injizieren. Bitte lesen Sie die
Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein/e Assistent/in
wird Ihnen zeigen, wie Sie die Selbstinjektion von Alfatronol vornehmen. Versuchen Sie nicht, die
Selbstinjektion durchzuführen, bevor Sie sicher sind, die Vorgehensweise und die Erfordernisse der
Selbstinjektion verstanden zu haben.
Vorbereitung:
Stellen Sie die notwendigen Gegenstände bereit, bevor Sie beginnen:
−
Eine Durchstichflasche Alfatronol Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung;
−
Eine Ampulle mit Lösungsmittel für Alfatronol (Wasser für Injektionszwecke 1 ml);
−
Eine 2 ml-Spritze;
−
Eine lange Nadel (zum Beispiel 0,8 x 40 mm [21 Gauge 1,5 Inch]), die dazu verwendet wird, das
Wasser für Injektionszwecke der Alfatronol-Durchstichflasche mit dem Pulver zuzusetzen;
−
Eine kurze Nadel (zum Beispiel 0,3 x 13 mm [30 Gauge 0,5 Inch]) für die subkutane Injektion;
−
Einen Reinigungstupfer.
Waschen Sie gründlich Ihre Hände.
Zubereitung von Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:
Entfernen Sie die Schutzkappe von der Alfatronol Durchstichflasche. Reinigen Sie die
Gummioberfläche der Durchstichflasche mit einem Reinigungstupfer. Sie können den Tupfer
aufbewahren, um die Hautstelle zu reinigen, wo Sie die Dosis injizieren. Nehmen Sie die Spritze aus
der Verpackung. Berühren Sie dabei nicht das vordere Ende der Spritze. Nehmen Sie die lange Nadel
und setzen Sie sie fest auf das vordere Ende der Spritze auf. Entfernen Sie den Nadelschutz, ohne
dabei die Nadel zu berühren und behalten Sie die Spritze mit der Nadel in Ihrer Hand. Klopfen Sie
behutsam an das obere Ende der Ampulle mit dem Lösungsmittel, um zu gewährleisten, daß sich die
gesamte Flüssigkeit im unteren Teil der Ampulle befindet. Brechen Sie den Hals der Ampulle mit dem
Lösungsmittel ab. Führen Sie die Nadel in die Ampulle mit dem Lösungsmittel ein und entnehmen Sie
die gesamte Menge an Lösungsmittel.
493
Um die Alfatronol-Lösung vorzubereiten, durchstechen Sie nun mit der Nadel den Gummistopfen der
Alfatronol-Durchstichflasche und plazieren die Nadelspitze sanft an der Glasinnenwand der
Durchstichflasche, ohne dabei die gereinigte Oberseite der Durchstichflasche mit Ihren Händen zu
berühren.
Injizieren Sie langsam das Lösungsmittel, wobei der Flüssigkeitsstrahl auf die Glasinnenwand zu
richten ist, um das Entstehen von Luftblasen zu vermeiden. Richten Sie den Flüssigkeitsstrahl nicht
auf das weiße Pulver am Boden der Durchstichflasche. Um den weißen Inhalt zu lösen, schwenken Sie
die Durchstichflasche mit leicht kreisenden Bewegungen, wobei Sie die Spritze mit der Nadel in der
Durchstichflasche belassen, bis der Inhalt vollständig gelöst ist. Nicht schütteln. Sollten sich
Luftblasen bilden, so warten Sie, bevor Sie Ihre Dosis aus der Durchstichflasche entnehmen, bis sich
die Lösung geklärt hat und alle Blasen an die Oberfläche der Lösung aufgestiegen und verschwunden
sind. Wenden Sie die Lösung sofort an.
Abmessen der Alfatronol-Dosis aus dem zubereiteten Pulver für eine Injektionszubereitung:
Drehen Sie mit einer Hand die Flasche und die Spritze um. Vergewissern Sie sich, daß sich die
Nadelspitze in der zubereiteten Alfatronol-Lösung befindet. Ihre andere Hand ist somit frei, um den
Kolben zu bewegen. Ziehen Sie den Kolben langsam heraus, um die korrekte, von Ihrem Arzt
verschriebene Dosis in die Spritze aufzuziehen.
Halten Sie dabei die Spritze so, daß die Nadel in der Durchstichflasche nach oben gerichtet ist,
entfernen Sie die Spritze von der langen Nadel, wobei Sie die Nadel in der Durchstichflasche belassen
und die Spitze der Spritze nicht berühren. Nehmen Sie die kurze Nadel und stecken Sie sie fest auf die
Spitze der Spritze auf. Ziehen Sie den Nadelschutz von der Spritzennadel und kontrollieren Sie, ob
sich Luftblasen in der Spritze befinden. Sollten Sie Blasen bemerken, so ziehen Sie den Kolben
geringfügig zurück; klopfen Sie leicht an die Spritze, wobei die Nadel nach oben zeigt, bis die Blasen
verschwinden. Schieben Sie den Kolben langsam bis zur richtigen Dosierung zurück. Setzen Sie den
Nadelschutz wieder auf und legen Sie die Spritze mit der Nadel auf eine flache Oberfläche.
Vergewissern Sie sich, daß die Lösung Raumtemperatur (bis zu 25°C ) hat. Ist die Lösung kalt, so
wärmen Sie die Spritze zwischen Ihren Handflächen an. Kontrollieren Sie vor der Anwendung visuell
die hergestellte Lösung: wenden Sie sie nicht an, wenn Verfärbungen oder Partikel vorliegen. Jetzt
können Sie die Injektion vornehmen.
Injektion der Lösung:
Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind Gewebe mit einer Fettschicht
zwischen Haut und Muskel: Oberschenkel, äußerer Oberarm (hierzu kann die Hilfe einer weiteren
Person nötig sein), Bauch (außer Bauchnabel oder Leistengegend). Sollten Sie außergewöhnlich
schlank sein, so verwenden Sie nur den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm zur Injektion.
Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.
494
Reinigen und desinfizieren Sie die Haut, wo die Injektion gemacht werden soll. Warten Sie, bis die
Fläche trocken ist. Entfernen Sie den Nadelschutz. Mit einer Hand bilden Sie eine Hautfalte. Mit der
anderen Hand halten Sie die Spritze wie einen Bleistift. Stechen Sie die Nadel in einem Winkel
zwischen 45° bis 90° in die Hautfalte. Injizieren Sie die Lösung, indem Sie den Kolben langsam
vollständig nach unten drücken.
Ziehen Sie die Nadel gerade aus der Haut heraus. Wenn nötig, drücken Sie mehrere Sekunden mit
einem kleinen Verband oder einer sterilen Gaze auf die Injektionsstelle. Die Injektionsstelle nicht
massieren. Blutet die Stelle, so decken Sie sie mit einem Pflaster ab.
Die Durchstichflasche, die Ampulle und die Injektionsmaterialien zum Einmalgebrauch sind zu
verwerfen. Entsorgen Sie die Spritze und die Nadeln sicher in einem geschlossenen Behälter.
495
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
− Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
− Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
− Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Alfatronol ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Alfatronol
3.
4.
5.
Wie Alfatronol anzuwenden ist
Mögliche Nebenwirkungen
Hinweise zur Aufbewahrung von Alfatronol
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Alfatronol, 3 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Interferon alfa-2b
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
−
Der arzneilich wirksame Bestandteil
3 Millionen I.E./Durchstichflasche
−
Die
sonstigen
Bestandteile
sind
Glycin,
Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat und Albuminlösung vom Menschen.
−
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke 1 ml/Ampulle
ist
rekombinantes
Interferon
alfa-2b,
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Pharmazeutischer Unternehmer:
SP Europe
73, rue de Stalle
Hersteller:
SP (Brinny) Company
Innishannon
496
B-1180 Bruxelles
Belgien
1.
County Cork
Irland
WAS ALFATRONOL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Die Darreichungsform ist:
−
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
[Anwendungsgebiete]
Alfatronol (Interferone) modifiziert die Reaktionen des Immunsystems und hilft, Infektionen und
schwere Krankheiten zu bekämpfen. Alfatronol wird verwendet zur Behandlung von bestimmten
Störungen, die das Blut, das Knochenmark, die Lymphdrüsen oder die Haut betreffen und die sich im
Körper ausbreiten können. Dazu gehören Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie,
multiples Myelom, follikuläre Lymphome, Karzinoidtumor und malignes Melanom.
Alfatronol wird auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B oder C, die virale
Lebererkrankungen sind, eingesetzt.
497
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON ALFATRONOL
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
−
−
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals einen Herzanfall oder ein Problem mit dem Herzen
hatten; wenn Sie in der Vorgeschichte Unregelmäßigkeiten in der Atmung oder eine
Lungenentzündung hatten, oder wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung, der Leber und der
Schilddrüse, Diabetes, Bluthochdruck oder niedrigen Blutdruck hatten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer
Störungen, Verwirrung oder Bewußtlosigkeit behandelt worden sind.
Vergessen Sie nicht, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie die chinesische Heilpflanze
Shosaikoto einnehmen.
[Gegenanzeigen]
Alfatronol darf nicht angewendet werden,
−
−
−
−
−
−
−
−
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Interferon oder einem der sonstigen
Bestandteile von Alfatronol sind
bei vorbestehenden schweren Herzerkrankungen
bei schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren
bei fortgeschrittener dekompensierter (unkontrollierter) Lebererkrankung
wenn Sie Hepatitis haben und vor kurzem mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt
wurden (nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung)
bei Krampfanfällen in der Vorgeschichte, anderen Beeinträchtigungen des Nervensystems oder
Geistesstörungen
bei Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder wenn Sie eine Organtransplantation
hatten und Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen (Ihr Immunsystem
bewahrt Sie vor Infektionen)
bei einer Schilddrüsenerkrankung, die nicht gut eingestellt ist.
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Alfatronol,
−
wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (siehe
Schwangerschaft).
−
wenn Sie Psoriasis haben; sie kann sich während der Alfatronol-Behandlung
verschlechtern.
−
wenn Sie Alfatronol erhalten, können Sie vorübergehend ein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Besprechen Sie sich mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, eine Infektion zu
bekommen.
−
wenn Sie grippeähnliche Symptome oder andere Infektionen der Atemorgane
entwickeln, wie z.B. Fieber, Husten oder jegliche Atemschwierigkeiten, informieren Sie
Ihren Arzt.
−
wenn Sie ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken, sprechen Sie sofort mit
Ihrem Arzt.
498
−
wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion während der Einnahme
dieses Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes
Geräusch beim Atmen oder Nesselsucht), ersuchen Sie sofort um ärztliche Hilfe.
Während der Behandlung mit Alfatronol
Ihr Arzt wird Ihnen unter Umständen raten, besonders viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen,
um einen Blutdruckabfall zu vermeiden.
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. In Studien an trächtigen
Tieren lösten Interferone manchmal Fehlgeburten aus. Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft
beim Menschen ist nicht bekannt.
Ist Ihnen Alfatronol in Kombination mit Ribavirin verschrieben worden, so ist besonders wichtig, daß
Sie den Abschnitt Schwangerschaft in der Gebrauchsinformation von Ribavirin lesen.
499
Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. Stillen Sie keinen
Säugling, wenn Sie mit Alfatronol behandelt werden.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Maschinen,
wenn Sie sich nach Anwendung dieses Arzneimittels schläfrig, müde oder verwirrt fühlen.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Alfatronol kann die Wirkung von Substanzen verstärken, die beruhigend auf das
Nervensystem wirken, was möglicherweise zu Schläfrigkeit führen kann. Sprechen Sie daher
mit Ihrem Arzt oder Apotheker über die Einnahme von alkoholischen Getränken,
Schlaftabletten, Beruhigungsmitteln oder starken Schmerzmitteln.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Theophyllin oder Aminophyllin gegen Asthma
anwenden sowie über alle weiteren Arzneimittel, die Sie derzeit anwenden oder vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, da die Dosierung einiger Arzneimittel unter Umständen angepaßt werden muß,
solange Sie mit Alfatronol behandelt werden.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE ALFATRONOL ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Ihr Arzt hat Alfatronol speziell für Sie und Ihren derzeitigen Krankheitszustand verordnet.
Teilen Sie sich mit niemandem dieses Medikament.
[Dosierungsanleitung]
500
Ihr Arzt hat die exakte Dosierung zur Anwendung von Alfatronol entsprechend Ihrer
individuellen Bedürfnisse ermittelt. Die Dosierung hängt von der jeweils zu behandelnden
Krankheit ab.
Wenn Sie sich Alfatronol selbst spritzen, so vergewissern Sie sich bitte, daß die Dosis, die
Ihnen verschrieben wurde, auch sicher in der Medikamentenpackung, die Sie erhalten, zur
Verfügung steht. Dosierungen, die dreimal in der Woche verabreicht werden sollen, werden
idealerweise jeden zweiten Tag gegeben.
Entsprechend den jeweiligen Umständen folgt dann die übliche Anfangsdosis; jedoch können
die individuellen Dosierungen voneinander abweichen und Ihr Arzt kann unter Umständen die
Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen:
Chronische Hepatitis B: 5 bis 10 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag)
subkutan (unter die Haut) injiziert.
Chronische Hepatitis C: 3 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Haarzellenleukämie: 2 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Chronische myeloische Leukämie: 4 -5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan (unter die Haut)
injiziert.
Multiples Myelom: 3 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Follikuläres Lymphom: Zusätzlich zur Chemotherapie 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche
(jeden 2. Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Karzinoidtumor: 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan (unter die
Haut) injiziert.
501
Malignes Melanom, Erhaltungstherapie: 10 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden
zweiten Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Es kann sein, daß Ihr Arzt Ihnen eine unterschiedliche Dosis für Alfatronol alleine oder in
Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Cytarabin, Ribavirin) verordnet. Wird Ihnen
Alfatronol in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben, so beachten Sie auch die
Gebrauchsinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel. Ihr Arzt wird die
exakte Dosis und das Dosierungsschema Ihren Bedürfnissen entsprechend festlegen. Bitte
sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, daß die Wirkung
von Alfatronol zu stark oder zu schwach ist.
[Art(en) der Anwendung]
Subkutane Anwendung:
Alfatronol wird normalerweise subkutan angewendet. Dies bedeutet, daß Alfatronol mit einer
kurzen Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird.
Wenn Sie die Injektion selbst vornehmen, wird Ihnen die Zubereitung und die subkutane
Verabreichung der Injektion (unter die Haut) erklärt werden. Detaillierte Anweisungen zur
subkutanen Anwendung finden Sie in dieser Gebrauchsinformation (siehe –WIE SIE
ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN- am Ende der Gebrauchsinformation).
Intravenöse Infusion:
Die Infusionslösung darf erst unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Durch
Zugabe von 1 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstichflasche wird das
lyophilisierte Alfatronol-Pulver gelöst. Die für die Dosis entsprechend berechnete
Interferonmenge wird dann aus der (den) Durchstichflasche(n) entnommen, zu 100 ml
0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung gegeben und schließlich über die Dauer von
20 Minuten infundiert. Die Endkonzentration an Interferon in der 0,9 %igen physiologischen
Kochsalzlösung darf nicht weniger als 1 x 105I.E./ml betragen.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL INFUNDIERT
WERDEN.
[Häufigkeit der Anwendung]
Die Alfatronol-Dosis wird an jedem dafür vorgesehenen Tag verabreicht. Entweder wird Alfatronol
täglich (5 - oder 7mal in der Woche) oder dreimal in der Woche jeden zweiten Tag, z.B. am Montag,
Mittwoch und Freitag angewendet. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen. Wenn
Sie sich das Arzneimittel selbst verabreichen, so tun Sie dies vor dem Schlafengehen.
[Dauer der Behandlung]
Wenden Sie Alfatronol genau so an, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Erhöhen Sie nicht
die empfohlene Dosierung und verabreichen Sie sich das Arzneimittel solange, wie es
verordnet wurde.
502
[Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung]
Wenn Sie eine größere Menge von Alfatronol angewendet haben, als Sie sollten:
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker auf.
[Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde]
Wenn Sie die Einnahme von Alfatronol vergessen haben:
Wenn Sie die Behandlung selbst vornehmen, wenden Sie die empfohlene Dosis an, sobald Sie
sich daran erinnern und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Verabreichen Sie sich
nicht die doppelte Menge der verordneten Dosis. Wenn bei Ihnen vorgesehen ist, daß Sie das
Arzneimittel jeden Tag injizieren und Sie unabsichtlich eine komplette Tagesdosis vergessen
haben, so setzen Sie die Dosierung am nächsten Tag wie gewohnt fort. Sprechen Sie bei
Bedarf mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Alfatronol Nebenwirkungen haben. Obwohl nicht alle der genannten
Nebenwirkungen auftreten müssen, so können Sie doch ärztlichen Rat benötigen, wenn sie auftreten.
Zu Beginn der Behandlung verursacht Alfatronol gewöhnlich grippeähnliche
Krankheitszeichen mit Fieber, Müdigkeit/Ermüdung, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und
Schüttelfrost. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen Paracetamol empfehlen, wenn diese
Symptome auftreten. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Appetitlosigkeit
und Übelkeit (sich elend fühlen). Weniger häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen,
Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Schläfrigkeit, Schwindel, Abgeschlagenheit,
Mundtrockenheit, Haarausfall, Rückenschmerzen, Depression, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Juckreiz und niedriger
Blutdruck. Diese Nebenwirkungen können abklingen, wenn sich Ihr Körper an das
Arzneimittel gewöhnt hat. Sollten sie anhalten oder schwerwiegend sein, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn folgende Nebenwirkungen auftreten: Brustschmerzen
oder anhaltender Husten; unregelmäßiger Herzschlag; Verwirrtheit; mentale Depression;
Taubheitsgefühl oder Kribbeln; Schlaf-, Denk- und Konzentrationsstörungen; schwere
Magenschmerzen; schwarzer oder teerartiger Stuhl; Blut im Stuhl oder im Urin; schweres
Nasenbluten; Fieber oder Schüttelfrost ein paar Wochen nach Behandlungsbeginn;
Rückenschmerzen im unteren Bereich oder Schmerzen in der Seite; schmerzhaftes oder
schwieriges Wasserlassen; Seh- oder Hörstörungen.
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, können ebenso bei manchen Patienten
503
auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht
in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ALFATRONOL
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Für Kurzreisen kann das nicht
zubereitete Produkt außerhalb des Kühlschrankes bei bis zu 25°C für einen Zeitraum bis zu
4 Wochen vor dem Gebrauch aufbewahrt werden. Wird das Arzneimittel innerhalb dieses 4Wochen-Zeitraumes nicht angewendet, sollte es verworfen werden.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden.
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
Sie dürfen Alfatronol nicht verwenden, wenn Sie Veränderungen im Aussehen von Alfatronol
(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Injektionslösung) bemerken. Informieren
Sie Ihren Arzt oder Apotheker darüber.
Stand der Information:
504
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Nederland
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Maarssenbroeksedijk 4
Tlf: + 45-44 95 50 66
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Österreich
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
7.1.1.2. Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
Portugal
Casal do Colaride
GR-174 55 Αλιμος
Agualva
Τηλ: +30-1 98 97 300
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
505
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW – UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
506
WIE SIE ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN
Die folgenden Anweisungen erklären Ihnen, wie Sie Alfatronol selbst injizieren. Bitte lesen Sie die
Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein/e Assistent/in
wird Ihnen zeigen, wie Sie die Selbstinjektion von Alfatronol vornehmen. Versuchen Sie nicht, die
Selbstinjektion durchzuführen, bevor Sie sicher sind, die Vorgehensweise und die Erfordernisse der
Selbstinjektion verstanden zu haben.
Vorbereitung:
Stellen Sie die notwendigen Gegenstände bereit, bevor Sie beginnen:
−
Eine Durchstichflasche Alfatronol Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung;
−
Eine Ampulle mit Lösungsmittel für Alfatronol (Wasser für Injektionszwecke 1 ml);
−
Eine 2 ml-Spritze;
−
Eine lange Nadel (zum Beispiel 0,8 x 40 mm [21 Gauge 1,5 Inch]), die dazu verwendet wird, das
Wasser für Injektionszwecke der Alfatronol-Durchstichflasche mit dem Pulver zuzusetzen;
−
Eine kurze Nadel (zum Beispiel 0,3 x 13 mm [30 Gauge 0,5 Inch]) für die subkutane Injektion;
−
Einen Reinigungstupfer.
Waschen Sie gründlich Ihre Hände.
Zubereitung von Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:
Entfernen Sie die Schutzkappe von der Alfatronol Durchstichflasche. Reinigen Sie die
Gummioberfläche der Durchstichflasche mit einem Reinigungstupfer. Sie können den Tupfer
aufbewahren, um die Hautstelle zu reinigen, wo Sie die Dosis injizieren. Nehmen Sie die Spritze aus
der Verpackung. Berühren Sie dabei nicht das vordere Ende der Spritze. Nehmen Sie die lange Nadel
und setzen Sie sie fest auf das vordere Ende der Spritze auf. Entfernen Sie den Nadelschutz, ohne
dabei die Nadel zu berühren und behalten Sie die Spritze mit der Nadel in Ihrer Hand. Klopfen Sie
behutsam an das obere Ende der Ampulle mit dem Lösungsmittel, um zu gewährleisten, daß sich die
gesamte Flüssigkeit im unteren Teil der Ampulle befindet. Brechen Sie den Hals der Ampulle mit dem
Lösungsmittel ab. Führen Sie die Nadel in die Ampulle mit dem Lösungsmittel ein und entnehmen Sie
die gesamte Menge an Lösungsmittel.
507
Um die Alfatronol-Lösung vorzubereiten, durchstechen Sie nun mit der Nadel den Gummistopfen der
Alfatronol-Durchstichflasche und plazieren die Nadelspitze sanft an der Glasinnenwand der
Durchstichflasche, ohne dabei die gereinigte Oberseite der Durchstichflasche mit Ihren Händen zu
berühren.
Injizieren Sie langsam das Lösungsmittel, wobei der Flüssigkeitsstrahl auf die Glasinnenwand zu
richten ist, um das Entstehen von Luftblasen zu vermeiden. Richten Sie den Flüssigkeitsstrahl nicht
auf das weiße Pulver am Boden der Durchstichflasche. Um den weißen Inhalt zu lösen, schwenken Sie
die Durchstichflasche mit leicht kreisenden Bewegungen, wobei Sie die Spritze mit der Nadel in der
Durchstichflasche belassen, bis der Inhalt vollständig gelöst ist. Nicht schütteln. Sollten sich
Luftblasen bilden, so warten Sie, bevor Sie Ihre Dosis aus der Durchstichflasche entnehmen, bis sich
die Lösung geklärt hat und alle Blasen an die Oberfläche der Lösung aufgestiegen und verschwunden
sind. Wenden Sie die Lösung sofort an.
Abmessen der Alfatronol-Dosis aus dem zubereiteten Pulver für eine Injektionszubereitung:
Drehen Sie mit einer Hand die Flasche und die Spritze um. Vergewissern Sie sich, daß sich die
Nadelspitze in der zubereiteten Alfatronol-Lösung befindet. Ihre andere Hand ist somit frei, um den
Kolben zu bewegen. Ziehen Sie den Kolben langsam heraus, um die korrekte, von Ihrem Arzt
verschriebene Dosis in die Spritze aufzuziehen.
Halten Sie dabei die Spritze so, daß die Nadel in der Durchstichflasche nach oben gerichtet ist,
entfernen Sie die Spritze von der langen Nadel, wobei Sie die Nadel in der Durchstichflasche belassen
und die Spitze der Spritze nicht berühren. Nehmen Sie die kurze Nadel und stecken Sie sie fest auf die
Spitze der Spritze auf. Ziehen Sie den Nadelschutz von der Spritzennadel und kontrollieren Sie, ob
sich Luftblasen in der Spritze befinden. Sollten Sie Blasen bemerken, so ziehen Sie den Kolben
geringfügig zurück; klopfen Sie leicht an die Spritze, wobei die Nadel nach oben zeigt, bis die Blasen
verschwinden. Schieben Sie den Kolben langsam bis zur richtigen Dosierung zurück. Setzen Sie den
Nadelschutz wieder auf und legen Sie die Spritze mit der Nadel auf eine flache Oberfläche.
Vergewissern Sie sich, daß die Lösung Raumtemperatur (bis zu 25°C ) hat. Ist die Lösung kalt, so
wärmen Sie die Spritze zwischen Ihren Handflächen an. Kontrollieren Sie vor der Anwendung visuell
die hergestellte Lösung: wenden Sie sie nicht an, wenn Verfärbungen oder Partikel vorliegen. Jetzt
können Sie die Injektion vornehmen.
Injektion der Lösung:
Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind Gewebe mit einer Fettschicht
zwischen Haut und Muskel: Oberschenkel, äußerer Oberarm (hierzu kann die Hilfe einer weiteren
Person nötig sein), Bauch (außer Bauchnabel oder Leistengegend). Sollten Sie außergewöhnlich
schlank sein, so verwenden Sie nur den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm zur Injektion.
Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.
508
Reinigen und desinfizieren Sie die Haut, wo die Injektion gemacht werden soll. Warten Sie, bis die
Fläche trocken ist. Entfernen Sie den Nadelschutz. Mit einer Hand bilden Sie eine Hautfalte. Mit der
anderen Hand halten Sie die Spritze wie einen Bleistift. Stechen Sie die Nadel in einem Winkel
zwischen 45° bis 90° in die Hautfalte. Injizieren Sie die Lösung, indem Sie den Kolben langsam
vollständig nach unten drücken.
Ziehen Sie die Nadel gerade aus der Haut heraus. Wenn nötig, drücken Sie mehrere Sekunden mit
einem kleinen Verband oder einer sterilen Gaze auf die Injektionsstelle. Die Injektionsstelle nicht
massieren. Blutet die Stelle, so decken Sie sie mit einem Pflaster ab.
Die Durchstichflasche, die Ampulle und die Injektionsmaterialien zum Einmalgebrauch sind zu
verwerfen. Entsorgen Sie die Spritze und die Nadeln sicher in einem geschlossenen Behälter.
509
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
− Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
− Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
− Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Alfatronol ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Alfatronol
3.
4.
5.
Wie Alfatronol anzuwenden ist
Mögliche Nebenwirkungen
Hinweise zur Aufbewahrung von Alfatronol
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Alfatronol, 5 Millionen I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Interferon alfa-2b
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
−
Der arzneilich wirksame Bestandteil
5 Millionen I.E./Durchstichflasche
−
Die
sonstigen
Bestandteile
sind
Glycin,
Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat und Albuminlösung vom Menschen.
−
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke 1 ml/Ampulle
ist
rekombinantes
Interferon
alfa-2b,
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Pharmazeutischer Unternehmer:
SP Europe
73, rue de Stalle
Hersteller:
SP (Brinny) Company
Innishannon
510
B-1180 Bruxelles
Belgien
1.
County Cork
Irland
WAS ALFATRONOL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Die Darreichungsform ist:
−
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
[Anwendungsgebiete]
Alfatronol (Interferone) modifiziert die Reaktionen des Immunsystems und hilft, Infektionen und
schwere Krankheiten zu bekämpfen. Alfatronol wird verwendet zur Behandlung von bestimmten
Störungen, die das Blut, das Knochenmark, die Lymphdrüsen oder die Haut betreffen und die sich im
Körper ausbreiten können. Dazu gehören Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie,
multiples Myelom, follikuläre Lymphome, Karzinoidtumor und malignes Melanom.
Alfatronol wird auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B oder C, die virale
Lebererkrankungen sind, eingesetzt.
511
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON ALFATRONOL
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
−
−
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals einen Herzanfall oder ein Problem mit dem Herzen
hatten; wenn Sie in der Vorgeschichte Unregelmäßigkeiten in der Atmung oder eine
Lungenentzündung hatten, oder wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung, der Leber und der
Schilddrüse, Diabetes, Bluthochdruck oder niedrigen Blutdruck hatten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer
Störungen, Verwirrung oder Bewußtlosigkeit behandelt worden sind.
Vergessen Sie nicht, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie die chinesische Heilpflanze
Shosaikoto einnehmen.
[Gegenanzeigen]
Alfatronol darf nicht angewendet werden,
−
−
−
−
−
−
−
−
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Interferon oder einem der sonstigen
Bestandteile von Alfatronol sind
bei vorbestehenden schweren Herzerkrankungen
bei schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren
bei fortgeschrittener dekompensierter (unkontrollierter) Lebererkrankung
wenn Sie Hepatitis haben und vor kurzem mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt
wurden (nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung)
bei Krampfanfällen in der Vorgeschichte, anderen Beeinträchtigungen des Nervensystems oder
Geistesstörungen
bei Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder wenn Sie eine Organtransplantation
hatten und Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen (Ihr Immunsystem
bewahrt Sie vor Infektionen)
bei einer Schilddrüsenerkrankung, die nicht gut eingestellt ist.
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Alfatronol,
−
wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (siehe
Schwangerschaft).
−
wenn Sie Psoriasis haben; sie kann sich während der Alfatronol-Behandlung
verschlechtern.
−
wenn Sie Alfatronol erhalten, können Sie vorübergehend ein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Besprechen Sie sich mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, eine Infektion zu
bekommen.
−
wenn Sie grippeähnliche Symptome oder andere Infektionen der Atemorgane
entwickeln, wie z.B. Fieber, Husten oder jegliche Atemschwierigkeiten, informieren Sie
Ihren Arzt.
−
wenn Sie ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken, sprechen Sie sofort mit
Ihrem Arzt.
512
−
wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion während der Einnahme
dieses Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes
Geräusch beim Atmen oder Nesselsucht), ersuchen Sie sofort um ärztliche Hilfe.
Während der Behandlung mit Alfatronol
Ihr Arzt wird Ihnen unter Umständen raten, besonders viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen,
um einen Blutdruckabfall zu vermeiden.
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. In Studien an trächtigen
Tieren lösten Interferone manchmal Fehlgeburten aus. Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft
beim Menschen ist nicht bekannt.
Ist Ihnen Alfatronol in Kombination mit Ribavirin verschrieben worden, so ist besonders wichtig, daß
Sie den Abschnitt Schwangerschaft in der Gebrauchsinformation von Ribavirin lesen.
513
Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. Stillen Sie keinen
Säugling, wenn Sie mit Alfatronol behandelt werden.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Maschinen,
wenn Sie sich nach Anwendung dieses Arzneimittels schläfrig, müde oder verwirrt fühlen.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Alfatronol kann die Wirkung von Substanzen verstärken, die beruhigend auf das
Nervensystem wirken, was möglicherweise zu Schläfrigkeit führen kann. Sprechen Sie daher
mit Ihrem Arzt oder Apotheker über die Einnahme von alkoholischen Getränken,
Schlaftabletten, Beruhigungsmitteln oder starken Schmerzmitteln.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Theophyllin oder Aminophyllin gegen Asthma
anwenden sowie über alle weiteren Arzneimittel, die Sie derzeit anwenden oder vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, da die Dosierung einiger Arzneimittel unter Umständen angepaßt werden muß,
solange Sie mit Alfatronol behandelt werden.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE ALFATRONOL ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Ihr Arzt hat Alfatronol speziell für Sie und Ihren derzeitigen Krankheitszustand verordnet.
Teilen Sie sich mit niemandem dieses Medikament.
[Dosierungsanleitung]
514
Ihr Arzt hat die exakte Dosierung zur Anwendung von Alfatronol entsprechend Ihrer
individuellen Bedürfnisse ermittelt. Die Dosierung hängt von der jeweils zu behandelnden
Krankheit ab.
Wenn Sie sich Alfatronol selbst spritzen, so vergewissern Sie sich bitte, daß die Dosis, die
Ihnen verschrieben wurde, auch sicher in der Medikamentenpackung, die Sie erhalten, zur
Verfügung steht. Dosierungen, die dreimal in der Woche verabreicht werden sollen, werden
idealerweise jeden zweiten Tag gegeben.
Entsprechend den jeweiligen Umständen folgt dann die übliche Anfangsdosis; jedoch können
die individuellen Dosierungen voneinander abweichen und Ihr Arzt kann unter Umständen die
Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen:
Chronische Hepatitis B: 5 bis 10 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag)
subkutan (unter die Haut) injiziert.
Chronische Hepatitis C: 3 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Haarzellenleukämie: 2 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Chronische myeloische Leukämie: 4 -5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan (unter die Haut)
injiziert.
Multiples Myelom: 3 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Follikuläres Lymphom: Zusätzlich zur Chemotherapie 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche
(jeden 2. Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Karzinoidtumor: 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan (unter die
Haut) injiziert.
515
Malignes Melanom, Erhaltungstherapie: 10 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden
zweiten Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Es kann sein, daß Ihr Arzt Ihnen eine unterschiedliche Dosis für Alfatronol alleine oder in
Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Cytarabin, Ribavirin) verordnet. Wird Ihnen
Alfatronol in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben, so beachten Sie auch die
Gebrauchsinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel. Ihr Arzt wird die
exakte Dosis und das Dosierungsschema Ihren Bedürfnissen entsprechend festlegen. Bitte
sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, daß die Wirkung
von Alfatronol zu stark oder zu schwach ist.
[Art(en) der Anwendung]
Subkutane Anwendung:
Alfatronol wird normalerweise subkutan angewendet. Dies bedeutet, daß Alfatronol mit einer
kurzen Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird.
Wenn Sie die Injektion selbst vornehmen, wird Ihnen die Zubereitung und die subkutane
Verabreichung der Injektion (unter die Haut) erklärt werden. Detaillierte Anweisungen zur
subkutanen Anwendung finden Sie in dieser Gebrauchsinformation (siehe –WIE SIE
ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN- am Ende der Gebrauchsinformation).
Intravenöse Infusion:
Die Infusionslösung darf erst unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Durch
Zugabe von 1 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstichflasche wird das
lyophilisierte Alfatronol-Pulver gelöst. Die für die Dosis entsprechend berechnete
Interferonmenge wird dann aus der (den) Durchstichflasche(n) entnommen, zu 100 ml
0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung gegeben und schließlich über die Dauer von
20 Minuten infundiert. Die Endkonzentration an Interferon in der 0,9 %igen physiologischen
Kochsalzlösung darf nicht weniger als 1 x 105I.E./ml betragen.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL INFUNDIERT
WERDEN.
[Häufigkeit der Anwendung]
Die Alfatronol-Dosis wird an jedem dafür vorgesehenen Tag verabreicht. Entweder wird Alfatronol
täglich (5 - oder 7mal in der Woche) oder dreimal in der Woche jeden zweiten Tag, z.B. am Montag,
Mittwoch und Freitag angewendet. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen. Wenn
Sie sich das Arzneimittel selbst verabreichen, so tun Sie dies vor dem Schlafengehen.
[Dauer der Behandlung]
Wenden Sie Alfatronol genau so an, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Erhöhen Sie nicht
die empfohlene Dosierung und verabreichen Sie sich das Arzneimittel solange, wie es
verordnet wurde.
516
[Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung]
Wenn Sie eine größere Menge von Alfatronol angewendet haben, als Sie sollten:
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker auf.
[Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde]
Wenn Sie die Einnahme von Alfatronol vergessen haben:
Wenn Sie die Behandlung selbst vornehmen, wenden Sie die empfohlene Dosis an, sobald Sie
sich daran erinnern und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Verabreichen Sie sich
nicht die doppelte Menge der verordneten Dosis. Wenn bei Ihnen vorgesehen ist, daß Sie das
Arzneimittel jeden Tag injizieren und Sie unabsichtlich eine komplette Tagesdosis vergessen
haben, so setzen Sie die Dosierung am nächsten Tag wie gewohnt fort. Sprechen Sie bei
Bedarf mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Alfatronol Nebenwirkungen haben. Obwohl nicht alle der genannten
Nebenwirkungen auftreten müssen, so können Sie doch ärztlichen Rat benötigen, wenn sie auftreten.
Zu Beginn der Behandlung verursacht Alfatronol gewöhnlich grippeähnliche
Krankheitszeichen mit Fieber, Müdigkeit/Ermüdung, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und
Schüttelfrost. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen Paracetamol empfehlen, wenn diese
Symptome auftreten. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Appetitlosigkeit
und Übelkeit (sich elend fühlen). Weniger häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen,
Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Schläfrigkeit, Schwindel, Abgeschlagenheit,
Mundtrockenheit, Haarausfall, Rückenschmerzen, Depression, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Juckreiz und niedriger
Blutdruck. Diese Nebenwirkungen können abklingen, wenn sich Ihr Körper an das
Arzneimittel gewöhnt hat. Sollten sie anhalten oder schwerwiegend sein, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn folgende Nebenwirkungen auftreten: Brustschmerzen
oder anhaltender Husten; unregelmäßiger Herzschlag; Verwirrtheit; mentale Depression;
Taubheitsgefühl oder Kribbeln; Schlaf-, Denk- und Konzentrationsstörungen; schwere
Magenschmerzen; schwarzer oder teerartiger Stuhl; Blut im Stuhl oder im Urin; schweres
Nasenbluten; Fieber oder Schüttelfrost ein paar Wochen nach Behandlungsbeginn;
Rückenschmerzen im unteren Bereich oder Schmerzen in der Seite; schmerzhaftes oder
schwieriges Wasserlassen; Seh- oder Hörstörungen.
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, können ebenso bei manchen Patienten
517
auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht
in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ALFATRONOL
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Für Kurzreisen kann das nicht
zubereitete Produkt außerhalb des Kühlschrankes bei bis zu 25°C für einen Zeitraum bis zu
4 Wochen vor dem Gebrauch aufbewahrt werden. Wird das Arzneimittel innerhalb dieses 4Wochen-Zeitraumes nicht angewendet, sollte es verworfen werden.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden.
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
Sie dürfen Alfatronol nicht verwenden, wenn Sie Veränderungen im Aussehen von Alfatronol
(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Injektionslösung) bemerken. Informieren
Sie Ihren Arzt oder Apotheker darüber.
Stand der Information:
518
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Nederland
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Maarssenbroeksedijk 4
Tlf: + 45-44 95 50 66
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Österreich
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
7.1.1.3. Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
Portugal
Casal do Colaride
GR-174 55 Αλιμος
Agualva
Τηλ: +30-1 98 97 300
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
519
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW – UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
520
WIE SIE ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN
Die folgenden Anweisungen erklären Ihnen, wie Sie Alfatronol selbst injizieren. Bitte lesen Sie die
Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein/e Assistent/in
wird Ihnen zeigen, wie Sie die Selbstinjektion von Alfatronol vornehmen. Versuchen Sie nicht, die
Selbstinjektion durchzuführen, bevor Sie sicher sind, die Vorgehensweise und die Erfordernisse der
Selbstinjektion verstanden zu haben.
Vorbereitung:
Stellen Sie die notwendigen Gegenstände bereit, bevor Sie beginnen:
−
Eine Durchstichflasche Alfatronol Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung;
−
Eine Ampulle mit Lösungsmittel für Alfatronol (Wasser für Injektionszwecke 1 ml);
−
Eine 2 ml-Spritze;
−
Eine lange Nadel (zum Beispiel 0,8 x 40 mm [21 Gauge 1,5 Inch]), die dazu verwendet wird, das
Wasser für Injektionszwecke der Alfatronol-Durchstichflasche mit dem Pulver zuzusetzen;
−
Eine kurze Nadel (zum Beispiel 0,3 x 13 mm [30 Gauge 0,5 Inch]) für die subkutane Injektion;
−
Einen Reinigungstupfer.
Waschen Sie gründlich Ihre Hände.
Zubereitung von Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:
Entfernen Sie die Schutzkappe von der Alfatronol Durchstichflasche. Reinigen Sie die
Gummioberfläche der Durchstichflasche mit einem Reinigungstupfer. Sie können den Tupfer
aufbewahren, um die Hautstelle zu reinigen, wo Sie die Dosis injizieren. Nehmen Sie die Spritze aus
der Verpackung. Berühren Sie dabei nicht das vordere Ende der Spritze. Nehmen Sie die lange Nadel
und setzen Sie sie fest auf das vordere Ende der Spritze auf. Entfernen Sie den Nadelschutz, ohne
dabei die Nadel zu berühren und behalten Sie die Spritze mit der Nadel in Ihrer Hand. Klopfen Sie
behutsam an das obere Ende der Ampulle mit dem Lösungsmittel, um zu gewährleisten, daß sich die
gesamte Flüssigkeit im unteren Teil der Ampulle befindet. Brechen Sie den Hals der Ampulle mit dem
Lösungsmittel ab. Führen Sie die Nadel in die Ampulle mit dem Lösungsmittel ein und entnehmen Sie
die gesamte Menge an Lösungsmittel.
521
Um die Alfatronol-Lösung vorzubereiten, durchstechen Sie nun mit der Nadel den Gummistopfen der
Alfatronol-Durchstichflasche und plazieren die Nadelspitze sanft an der Glasinnenwand der
Durchstichflasche, ohne dabei die gereinigte Oberseite der Durchstichflasche mit Ihren Händen zu
berühren.
Injizieren Sie langsam das Lösungsmittel, wobei der Flüssigkeitsstrahl auf die Glasinnenwand zu
richten ist, um das Entstehen von Luftblasen zu vermeiden. Richten Sie den Flüssigkeitsstrahl nicht
auf das weiße Pulver am Boden der Durchstichflasche. Um den weißen Inhalt zu lösen, schwenken Sie
die Durchstichflasche mit leicht kreisenden Bewegungen, wobei Sie die Spritze mit der Nadel in der
Durchstichflasche belassen, bis der Inhalt vollständig gelöst ist. Nicht schütteln. Sollten sich
Luftblasen bilden, so warten Sie, bevor Sie Ihre Dosis aus der Durchstichflasche entnehmen, bis sich
die Lösung geklärt hat und alle Blasen an die Oberfläche der Lösung aufgestiegen und verschwunden
sind. Wenden Sie die Lösung sofort an.
Abmessen der Alfatronol-Dosis aus dem zubereiteten Pulver für eine Injektionszubereitung:
Drehen Sie mit einer Hand die Flasche und die Spritze um. Vergewissern Sie sich, daß sich die
Nadelspitze in der zubereiteten Alfatronol-Lösung befindet. Ihre andere Hand ist somit frei, um den
Kolben zu bewegen. Ziehen Sie den Kolben langsam heraus, um die korrekte, von Ihrem Arzt
verschriebene Dosis in die Spritze aufzuziehen.
Halten Sie dabei die Spritze so, daß die Nadel in der Durchstichflasche nach oben gerichtet ist,
entfernen Sie die Spritze von der langen Nadel, wobei Sie die Nadel in der Durchstichflasche belassen
und die Spitze der Spritze nicht berühren. Nehmen Sie die kurze Nadel und stecken Sie sie fest auf die
Spitze der Spritze auf. Ziehen Sie den Nadelschutz von der Spritzennadel und kontrollieren Sie, ob
sich Luftblasen in der Spritze befinden. Sollten Sie Blasen bemerken, so ziehen Sie den Kolben
geringfügig zurück; klopfen Sie leicht an die Spritze, wobei die Nadel nach oben zeigt, bis die Blasen
verschwinden. Schieben Sie den Kolben langsam bis zur richtigen Dosierung zurück. Setzen Sie den
Nadelschutz wieder auf und legen Sie die Spritze mit der Nadel auf eine flache Oberfläche.
Vergewissern Sie sich, daß die Lösung Raumtemperatur (bis zu 25°C ) hat. Ist die Lösung kalt, so
wärmen Sie die Spritze zwischen Ihren Handflächen an. Kontrollieren Sie vor der Anwendung visuell
die hergestellte Lösung: wenden Sie sie nicht an, wenn Verfärbungen oder Partikel vorliegen. Jetzt
können Sie die Injektion vornehmen.
Injektion der Lösung:
Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind Gewebe mit einer Fettschicht
zwischen Haut und Muskel: Oberschenkel, äußerer Oberarm (hierzu kann die Hilfe einer weiteren
Person nötig sein), Bauch (außer Bauchnabel oder Leistengegend). Sollten Sie außergewöhnlich
schlank sein, so verwenden Sie nur den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm zur Injektion.
Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.
522
Reinigen und desinfizieren Sie die Haut, wo die Injektion gemacht werden soll. Warten Sie, bis die
Fläche trocken ist. Entfernen Sie den Nadelschutz. Mit einer Hand bilden Sie eine Hautfalte. Mit der
anderen Hand halten Sie die Spritze wie einen Bleistift. Stechen Sie die Nadel in einem Winkel
zwischen 45° bis 90° in die Hautfalte. Injizieren Sie die Lösung, indem Sie den Kolben langsam
vollständig nach unten drücken.
Ziehen Sie die Nadel gerade aus der Haut heraus. Wenn nötig, drücken Sie mehrere Sekunden mit
einem kleinen Verband oder einer sterilen Gaze auf die Injektionsstelle. Die Injektionsstelle nicht
massieren. Blutet die Stelle, so decken Sie sie mit einem Pflaster ab.
Die Durchstichflasche, die Ampulle und die Injektionsmaterialien zum Einmalgebrauch sind zu
verwerfen. Entsorgen Sie die Spritze und die Nadeln sicher in einem geschlossenen Behälter.
523
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
− Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
− Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
− Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Alfatronol ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Alfatronol
3.
4.
5.
Wie Alfatronol anzuwenden ist
Mögliche Nebenwirkungen
Hinweise zur Aufbewahrung von Alfatronol
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Alfatronol, 10 Millionen
Injektionslösung
I.E.
Pulver
und
Lösungsmittel
zur
Herstellung
einer
Interferon alfa-2b
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
−
Der arzneilich wirksame Bestandteil
10 Millionen I.E./Durchstichflasche
−
Die
sonstigen
Bestandteile
sind
Glycin,
Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat und Albuminlösung vom Menschen.
−
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke 1 ml/Ampulle
ist
rekombinantes
Interferon
alfa-2b,
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Pharmazeutischer Unternehmer:
SP Europe
Hersteller:
SP (Brinny) Company
524
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
1.
Innishannon
County Cork
Irland
WAS ALFATRONOL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Die Darreichungsform ist:
−
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
[Anwendungsgebiete]
Alfatronol (Interferone) modifiziert die Reaktionen des Immunsystems und hilft, Infektionen und
schwere Krankheiten zu bekämpfen. Alfatronol wird verwendet zur Behandlung von bestimmten
Störungen, die das Blut, das Knochenmark, die Lymphdrüsen oder die Haut betreffen und die sich im
Körper ausbreiten können. Dazu gehören Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie,
multiples Myelom, follikuläre Lymphome, Karzinoidtumor und malignes Melanom.
Alfatronol wird auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B oder C, die virale
Lebererkrankungen sind, eingesetzt.
525
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON ALFATRONOL
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
−
−
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals einen Herzanfall oder ein Problem mit dem Herzen
hatten; wenn Sie in der Vorgeschichte Unregelmäßigkeiten in der Atmung oder eine
Lungenentzündung hatten, oder wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung, der Leber und der
Schilddrüse, Diabetes, Bluthochdruck oder niedrigen Blutdruck hatten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer
Störungen, Verwirrung oder Bewußtlosigkeit behandelt worden sind.
Vergessen Sie nicht, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie die chinesische Heilpflanze
Shosaikoto einnehmen.
[Gegenanzeigen]
Alfatronol darf nicht angewendet werden,
−
−
−
−
−
−
−
−
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Interferon oder einem der sonstigen
Bestandteile von Alfatronol sind
bei vorbestehenden schweren Herzerkrankungen
bei schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren
bei fortgeschrittener dekompensierter (unkontrollierter) Lebererkrankung
wenn Sie Hepatitis haben und vor kurzem mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt
wurden (nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung)
bei Krampfanfällen in der Vorgeschichte, anderen Beeinträchtigungen des Nervensystems oder
Geistesstörungen
bei Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder wenn Sie eine Organtransplantation
hatten und Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen (Ihr Immunsystem
bewahrt Sie vor Infektionen)
bei einer Schilddrüsenerkrankung, die nicht gut eingestellt ist.
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Alfatronol,
−
wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (siehe
Schwangerschaft).
−
wenn Sie Psoriasis haben; sie kann sich während der Alfatronol-Behandlung
verschlechtern.
−
wenn Sie Alfatronol erhalten, können Sie vorübergehend ein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Besprechen Sie sich mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, eine Infektion zu
bekommen.
−
wenn Sie grippeähnliche Symptome oder andere Infektionen der Atemorgane
entwickeln, wie z.B. Fieber, Husten oder jegliche Atemschwierigkeiten, informieren Sie
Ihren Arzt.
−
wenn Sie ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken, sprechen Sie sofort mit
Ihrem Arzt.
−
wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion während der Einnahme
dieses Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes
Geräusch beim Atmen oder Nesselsucht), ersuchen Sie sofort um ärztliche Hilfe.
526
Während der Behandlung mit Alfatronol
Ihr Arzt wird Ihnen unter Umständen raten, besonders viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen,
um einen Blutdruckabfall zu vermeiden.
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. In Studien an trächtigen
Tieren lösten Interferone manchmal Fehlgeburten aus. Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft
beim Menschen ist nicht bekannt.
Ist Ihnen Alfatronol in Kombination mit Ribavirin verschrieben worden, so ist besonders wichtig, daß
Sie den Abschnitt Schwangerschaft in der Gebrauchsinformation von Ribavirin lesen.
Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. Stillen Sie keinen
Säugling, wenn Sie mit Alfatronol behandelt werden.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Maschinen,
wenn Sie sich nach Anwendung dieses Arzneimittels schläfrig, müde oder verwirrt fühlen.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Alfatronol kann die Wirkung von Substanzen verstärken, die beruhigend auf das
Nervensystem wirken, was möglicherweise zu Schläfrigkeit führen kann. Sprechen Sie daher
mit Ihrem Arzt oder Apotheker über die Einnahme von alkoholischen Getränken,
Schlaftabletten, Beruhigungsmitteln oder starken Schmerzmitteln.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Theophyllin oder Aminophyllin gegen Asthma
anwenden sowie über alle weiteren Arzneimittel, die Sie derzeit anwenden oder vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, da die Dosierung einiger Arzneimittel unter Umständen angepaßt werden muß,
solange Sie mit Alfatronol behandelt werden.
527
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE ALFATRONOL ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Ihr Arzt hat Alfatronol speziell für Sie und Ihren derzeitigen Krankheitszustand verordnet.
Teilen Sie sich mit niemandem dieses Medikament.
[Dosierungsanleitung]
Ihr Arzt hat die exakte Dosierung zur Anwendung von Alfatronol entsprechend Ihrer
individuellen Bedürfnisse ermittelt. Die Dosierung hängt von der jeweils zu behandelnden
Krankheit ab.
Wenn Sie sich Alfatronol selbst spritzen, so vergewissern Sie sich bitte, daß die Dosis, die
Ihnen verschrieben wurde, auch sicher in der Medikamentenpackung, die Sie erhalten, zur
Verfügung steht. Dosierungen, die dreimal in der Woche verabreicht werden sollen, werden
idealerweise jeden zweiten Tag gegeben.
Entsprechend den jeweiligen Umständen folgt dann die übliche Anfangsdosis; jedoch können
die individuellen Dosierungen voneinander abweichen und Ihr Arzt kann unter Umständen die
Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen:
Chronische Hepatitis B: 5 bis 10 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag)
subkutan (unter die Haut) injiziert.
Chronische Hepatitis C: 3 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Haarzellenleukämie: 2 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
528
Chronische myeloische Leukämie: 4 -5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan (unter die Haut)
injiziert.
Multiples Myelom: 3 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Follikuläres Lymphom: Zusätzlich zur Chemotherapie 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche
(jeden 2. Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Karzinoidtumor: 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan (unter die
Haut) injiziert.
Malignes Melanom, Erhaltungstherapie: 10 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden
zweiten Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Es kann sein, daß Ihr Arzt Ihnen eine unterschiedliche Dosis für Alfatronol alleine oder in
Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Cytarabin, Ribavirin) verordnet. Wird Ihnen
Alfatronol in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben, so beachten Sie auch die
Gebrauchsinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel. Ihr Arzt wird die
exakte Dosis und das Dosierungsschema Ihren Bedürfnissen entsprechend festlegen. Bitte
sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, daß die Wirkung
von Alfatronol zu stark oder zu schwach ist.
[Art(en) der Anwendung]
Subkutane Anwendung:
Alfatronol wird normalerweise subkutan angewendet. Dies bedeutet, daß Alfatronol mit einer
kurzen Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird.
Wenn Sie die Injektion selbst vornehmen, wird Ihnen die Zubereitung und die subkutane
Verabreichung der Injektion (unter die Haut) erklärt werden. Detaillierte Anweisungen zur
subkutanen Anwendung finden Sie in dieser Gebrauchsinformation (siehe –WIE SIE
ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN- am Ende der Gebrauchsinformation).
Intravenöse Infusion:
Die Infusionslösung darf erst unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Durch
Zugabe von 1 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstichflasche wird das
lyophilisierte Alfatronol-Pulver gelöst. Die für die Dosis entsprechend berechnete
Interferonmenge wird dann aus der (den) Durchstichflasche(n) entnommen, zu 100 ml
529
0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung gegeben und schließlich über die Dauer von
20 Minuten infundiert. Die Endkonzentration an Interferon in der 0,9 %igen physiologischen
Kochsalzlösung darf nicht weniger als 1 x 105I.E./ml betragen.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL INFUNDIERT
WERDEN.
[Häufigkeit der Anwendung]
Die Alfatronol-Dosis wird an jedem dafür vorgesehenen Tag verabreicht. Entweder wird Alfatronol
täglich (5 - oder 7mal in der Woche) oder dreimal in der Woche jeden zweiten Tag, z.B. am Montag,
Mittwoch und Freitag angewendet. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen. Wenn
Sie sich das Arzneimittel selbst verabreichen, so tun Sie dies vor dem Schlafengehen.
[Dauer der Behandlung]
Wenden Sie Alfatronol genau so an, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Erhöhen Sie nicht
die empfohlene Dosierung und verabreichen Sie sich das Arzneimittel solange, wie es
verordnet wurde.
[Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung]
Wenn Sie eine größere Menge von Alfatronol angewendet haben, als Sie sollten:
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker auf.
[Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde]
Wenn Sie die Einnahme von Alfatronol vergessen haben:
Wenn Sie die Behandlung selbst vornehmen, wenden Sie die empfohlene Dosis an, sobald Sie
sich daran erinnern und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Verabreichen Sie sich
nicht die doppelte Menge der verordneten Dosis. Wenn bei Ihnen vorgesehen ist, daß Sie das
Arzneimittel jeden Tag injizieren und Sie unabsichtlich eine komplette Tagesdosis vergessen
haben, so setzen Sie die Dosierung am nächsten Tag wie gewohnt fort. Sprechen Sie bei
Bedarf mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Alfatronol Nebenwirkungen haben. Obwohl nicht alle der genannten
Nebenwirkungen auftreten müssen, so können Sie doch ärztlichen Rat benötigen, wenn sie auftreten.
Zu Beginn der Behandlung verursacht Alfatronol gewöhnlich grippeähnliche
Krankheitszeichen mit Fieber, Müdigkeit/Ermüdung, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und
Schüttelfrost. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen Paracetamol empfehlen, wenn diese
530
Symptome auftreten. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Appetitlosigkeit
und Übelkeit (sich elend fühlen). Weniger häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen,
Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Schläfrigkeit, Schwindel, Abgeschlagenheit,
Mundtrockenheit, Haarausfall, Rückenschmerzen, Depression, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Juckreiz und niedriger
Blutdruck. Diese Nebenwirkungen können abklingen, wenn sich Ihr Körper an das
Arzneimittel gewöhnt hat. Sollten sie anhalten oder schwerwiegend sein, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn folgende Nebenwirkungen auftreten: Brustschmerzen
oder anhaltender Husten; unregelmäßiger Herzschlag; Verwirrtheit; mentale Depression;
Taubheitsgefühl oder Kribbeln; Schlaf-, Denk- und Konzentrationsstörungen; schwere
Magenschmerzen; schwarzer oder teerartiger Stuhl; Blut im Stuhl oder im Urin; schweres
Nasenbluten; Fieber oder Schüttelfrost ein paar Wochen nach Behandlungsbeginn;
Rückenschmerzen im unteren Bereich oder Schmerzen in der Seite; schmerzhaftes oder
schwieriges Wasserlassen; Seh- oder Hörstörungen.
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, können ebenso bei manchen Patienten
auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht
in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ALFATRONOL
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Für Kurzreisen kann das nicht
zubereitete Produkt außerhalb des Kühlschrankes bei bis zu 25°C für einen Zeitraum bis zu
4 Wochen vor dem Gebrauch aufbewahrt werden. Wird das Arzneimittel innerhalb dieses 4Wochen-Zeitraumes nicht angewendet, sollte es verworfen werden.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden.
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
Sie dürfen Alfatronol nicht verwenden, wenn Sie Veränderungen im Aussehen von Alfatronol
(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Injektionslösung) bemerken. Informieren
Sie Ihren Arzt oder Apotheker darüber.
531
Stand der Information:
532
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Nederland
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Maarssenbroeksedijk 4
Tlf: + 45-44 95 50 66
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Österreich
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
7.1.1.4. Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
Portugal
Casal do Colaride
GR-174 55 Αλιμος
Agualva
Τηλ: +30-1 98 97 300
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
533
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW – UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
534
WIE SIE ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN
Die folgenden Anweisungen erklären Ihnen, wie Sie Alfatronol selbst injizieren. Bitte lesen Sie die
Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein/e Assistent/in
wird Ihnen zeigen, wie Sie die Selbstinjektion von Alfatronol vornehmen. Versuchen Sie nicht, die
Selbstinjektion durchzuführen, bevor Sie sicher sind, die Vorgehensweise und die Erfordernisse der
Selbstinjektion verstanden zu haben.
Vorbereitung:
Stellen Sie die notwendigen Gegenstände bereit, bevor Sie beginnen:
−
Eine Durchstichflasche Alfatronol Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung;
−
Eine Ampulle mit Lösungsmittel für Alfatronol (Wasser für Injektionszwecke 1 ml);
−
Eine 2 ml-Spritze;
−
Eine lange Nadel (zum Beispiel 0,8 x 40 mm [21 Gauge 1,5 Inch]), die dazu verwendet wird, das
Wasser für Injektionszwecke der Alfatronol-Durchstichflasche mit dem Pulver zuzusetzen;
−
Eine kurze Nadel (zum Beispiel 0,3 x 13 mm [30 Gauge 0,5 Inch]) für die subkutane Injektion;
−
Einen Reinigungstupfer.
Waschen Sie gründlich Ihre Hände.
Zubereitung von Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:
Entfernen Sie die Schutzkappe von der Alfatronol Durchstichflasche. Reinigen Sie die
Gummioberfläche der Durchstichflasche mit einem Reinigungstupfer. Sie können den Tupfer
aufbewahren, um die Hautstelle zu reinigen, wo Sie die Dosis injizieren. Nehmen Sie die Spritze aus
der Verpackung. Berühren Sie dabei nicht das vordere Ende der Spritze. Nehmen Sie die lange Nadel
und setzen Sie sie fest auf das vordere Ende der Spritze auf. Entfernen Sie den Nadelschutz, ohne
dabei die Nadel zu berühren und behalten Sie die Spritze mit der Nadel in Ihrer Hand. Klopfen Sie
behutsam an das obere Ende der Ampulle mit dem Lösungsmittel, um zu gewährleisten, daß sich die
gesamte Flüssigkeit im unteren Teil der Ampulle befindet. Brechen Sie den Hals der Ampulle mit dem
Lösungsmittel ab. Führen Sie die Nadel in die Ampulle mit dem Lösungsmittel ein und entnehmen Sie
die gesamte Menge an Lösungsmittel.
535
Um die Alfatronol-Lösung vorzubereiten, durchstechen Sie nun mit der Nadel den Gummistopfen der
Alfatronol-Durchstichflasche und plazieren die Nadelspitze sanft an der Glasinnenwand der
Durchstichflasche, ohne dabei die gereinigte Oberseite der Durchstichflasche mit Ihren Händen zu
berühren.
Injizieren Sie langsam das Lösungsmittel, wobei der Flüssigkeitsstrahl auf die Glasinnenwand zu
richten ist, um das Entstehen von Luftblasen zu vermeiden. Richten Sie den Flüssigkeitsstrahl nicht
auf das weiße Pulver am Boden der Durchstichflasche. Um den weißen Inhalt zu lösen, schwenken Sie
die Durchstichflasche mit leicht kreisenden Bewegungen, wobei Sie die Spritze mit der Nadel in der
Durchstichflasche belassen, bis der Inhalt vollständig gelöst ist. Nicht schütteln. Sollten sich
Luftblasen bilden, so warten Sie, bevor Sie Ihre Dosis aus der Durchstichflasche entnehmen, bis sich
die Lösung geklärt hat und alle Blasen an die Oberfläche der Lösung aufgestiegen und verschwunden
sind. Wenden Sie die Lösung sofort an.
Abmessen der Alfatronol-Dosis aus dem zubereiteten Pulver für eine Injektionszubereitung:
Drehen Sie mit einer Hand die Flasche und die Spritze um. Vergewissern Sie sich, daß sich die
Nadelspitze in der zubereiteten Alfatronol-Lösung befindet. Ihre andere Hand ist somit frei, um den
Kolben zu bewegen. Ziehen Sie den Kolben langsam heraus, um die korrekte, von Ihrem Arzt
verschriebene Dosis in die Spritze aufzuziehen.
Halten Sie dabei die Spritze so, daß die Nadel in der Durchstichflasche nach oben gerichtet ist,
entfernen Sie die Spritze von der langen Nadel, wobei Sie die Nadel in der Durchstichflasche belassen
und die Spitze der Spritze nicht berühren. Nehmen Sie die kurze Nadel und stecken Sie sie fest auf die
Spitze der Spritze auf. Ziehen Sie den Nadelschutz von der Spritzennadel und kontrollieren Sie, ob
sich Luftblasen in der Spritze befinden. Sollten Sie Blasen bemerken, so ziehen Sie den Kolben
geringfügig zurück; klopfen Sie leicht an die Spritze, wobei die Nadel nach oben zeigt, bis die Blasen
verschwinden. Schieben Sie den Kolben langsam bis zur richtigen Dosierung zurück. Setzen Sie den
Nadelschutz wieder auf und legen Sie die Spritze mit der Nadel auf eine flache Oberfläche.
Vergewissern Sie sich, daß die Lösung Raumtemperatur (bis zu 25°C ) hat. Ist die Lösung kalt, so
wärmen Sie die Spritze zwischen Ihren Handflächen an. Kontrollieren Sie vor der Anwendung visuell
die hergestellte Lösung: wenden Sie sie nicht an, wenn Verfärbungen oder Partikel vorliegen. Jetzt
können Sie die Injektion vornehmen.
Injektion der Lösung:
Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind Gewebe mit einer Fettschicht
zwischen Haut und Muskel: Oberschenkel, äußerer Oberarm (hierzu kann die Hilfe einer weiteren
Person nötig sein), Bauch (außer Bauchnabel oder Leistengegend). Sollten Sie außergewöhnlich
schlank sein, so verwenden Sie nur den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm zur Injektion.
Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.
536
Reinigen und desinfizieren Sie die Haut, wo die Injektion gemacht werden soll. Warten Sie, bis die
Fläche trocken ist. Entfernen Sie den Nadelschutz. Mit einer Hand bilden Sie eine Hautfalte. Mit der
anderen Hand halten Sie die Spritze wie einen Bleistift. Stechen Sie die Nadel in einem Winkel
zwischen 45° bis 90° in die Hautfalte. Injizieren Sie die Lösung, indem Sie den Kolben langsam
vollständig nach unten drücken.
Ziehen Sie die Nadel gerade aus der Haut heraus. Wenn nötig, drücken Sie mehrere Sekunden mit
einem kleinen Verband oder einer sterilen Gaze auf die Injektionsstelle. Die Injektionsstelle nicht
massieren. Blutet die Stelle, so decken Sie sie mit einem Pflaster ab.
Die Durchstichflasche, die Ampulle und die Injektionsmaterialien zum Einmalgebrauch sind zu
verwerfen. Entsorgen Sie die Spritze und die Nadeln sicher in einem geschlossenen Behälter.
537
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
− Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
− Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
− Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Alfatronol ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Alfatronol
3.
4.
5.
Wie Alfatronol anzuwenden ist
Mögliche Nebenwirkungen
Hinweise zur Aufbewahrung von Alfatronol
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Alfatronol, 18 Millionen
Injektionslösung
I.E.
Pulver
und
Lösungsmittel
zur
Herstellung
einer
Interferon alfa-2b
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
−
Der arzneilich wirksame Bestandteil
18 Millionen I.E./Durchstichflasche
−
Die
sonstigen
Bestandteile
sind
Glycin,
Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat und Albuminlösung vom Menschen.
−
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke 1 ml/Ampulle
ist
rekombinantes
Interferon
alfa-2b,
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Pharmazeutischer Unternehmer:
SP Europe
Hersteller:
SP (Brinny) Company
538
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
1.
Innishannon
County Cork
Irland
WAS ALFATRONOL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Die Darreichungsform ist:
−
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
[Anwendungsgebiete]
Alfatronol (Interferone) modifiziert die Reaktionen des Immunsystems und hilft, Infektionen und
schwere Krankheiten zu bekämpfen. Alfatronol wird verwendet zur Behandlung von bestimmten
Störungen, die das Blut, das Knochenmark, die Lymphdrüsen oder die Haut betreffen und die sich im
Körper ausbreiten können. Dazu gehören Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie,
multiples Myelom, follikuläre Lymphome, Karzinoidtumor und malignes Melanom.
Alfatronol wird auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B oder C, die virale
Lebererkrankungen sind, eingesetzt.
539
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON ALFATRONOL
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
−
−
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals einen Herzanfall oder ein Problem mit dem Herzen
hatten; wenn Sie in der Vorgeschichte Unregelmäßigkeiten in der Atmung oder eine
Lungenentzündung hatten, oder wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung, der Leber und der
Schilddrüse, Diabetes, Bluthochdruck oder niedrigen Blutdruck hatten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer
Störungen, Verwirrung oder Bewußtlosigkeit behandelt worden sind.
Vergessen Sie nicht, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie die chinesische Heilpflanze
Shosaikoto einnehmen.
[Gegenanzeigen]
Alfatronol darf nicht angewendet werden,
−
−
−
−
−
−
−
−
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Interferon oder einem der sonstigen
Bestandteile von Alfatronol sind
bei vorbestehenden schweren Herzerkrankungen
bei schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren
bei fortgeschrittener dekompensierter (unkontrollierter) Lebererkrankung
wenn Sie Hepatitis haben und vor kurzem mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt
wurden (nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung)
bei Krampfanfällen in der Vorgeschichte, anderen Beeinträchtigungen des Nervensystems oder
Geistesstörungen
bei Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder wenn Sie eine Organtransplantation
hatten und Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen (Ihr Immunsystem
bewahrt Sie vor Infektionen)
bei einer Schilddrüsenerkrankung, die nicht gut eingestellt ist.
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Alfatronol,
−
wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (siehe
Schwangerschaft).
−
wenn Sie Psoriasis haben; sie kann sich während der Alfatronol-Behandlung
verschlechtern.
−
wenn Sie Alfatronol erhalten, können Sie vorübergehend ein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Besprechen Sie sich mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, eine Infektion zu
bekommen.
−
wenn Sie grippeähnliche Symptome oder andere Infektionen der Atemorgane
entwickeln, wie z.B. Fieber, Husten oder jegliche Atemschwierigkeiten, informieren Sie
Ihren Arzt.
−
wenn Sie ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken, sprechen Sie sofort mit
Ihrem Arzt.
−
wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion während der Einnahme
dieses Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes
Geräusch beim Atmen oder Nesselsucht), ersuchen Sie sofort um ärztliche Hilfe.
540
Während der Behandlung mit Alfatronol
Ihr Arzt wird Ihnen unter Umständen raten, besonders viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen,
um einen Blutdruckabfall zu vermeiden.
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. In Studien an trächtigen
Tieren lösten Interferone manchmal Fehlgeburten aus. Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft
beim Menschen ist nicht bekannt.
Ist Ihnen Alfatronol in Kombination mit Ribavirin verschrieben worden, so ist besonders wichtig, daß
Sie den Abschnitt Schwangerschaft in der Gebrauchsinformation von Ribavirin lesen.
Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. Stillen Sie keinen
Säugling, wenn Sie mit Alfatronol behandelt werden.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Maschinen,
wenn Sie sich nach Anwendung dieses Arzneimittels schläfrig, müde oder verwirrt fühlen.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Alfatronol kann die Wirkung von Substanzen verstärken, die beruhigend auf das
Nervensystem wirken, was möglicherweise zu Schläfrigkeit führen kann. Sprechen Sie daher
mit Ihrem Arzt oder Apotheker über die Einnahme von alkoholischen Getränken,
Schlaftabletten, Beruhigungsmitteln oder starken Schmerzmitteln.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Theophyllin oder Aminophyllin gegen Asthma
anwenden sowie über alle weiteren Arzneimittel, die Sie derzeit anwenden oder vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, da die Dosierung einiger Arzneimittel unter Umständen angepaßt werden muß,
solange Sie mit Alfatronol behandelt werden.
541
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE ALFATRONOL ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Ihr Arzt hat Alfatronol speziell für Sie und Ihren derzeitigen Krankheitszustand verordnet.
Teilen Sie sich mit niemandem dieses Medikament.
[Dosierungsanleitung]
Ihr Arzt hat die exakte Dosierung zur Anwendung von Alfatronol entsprechend Ihrer
individuellen Bedürfnisse ermittelt. Die Dosierung hängt von der jeweils zu behandelnden
Krankheit ab.
Wenn Sie sich Alfatronol selbst spritzen, so vergewissern Sie sich bitte, daß die Dosis, die
Ihnen verschrieben wurde, auch sicher in der Medikamentenpackung, die Sie erhalten, zur
Verfügung steht. Dosierungen, die dreimal in der Woche verabreicht werden sollen, werden
idealerweise jeden zweiten Tag gegeben.
Entsprechend den jeweiligen Umständen folgt dann die übliche Anfangsdosis; jedoch können
die individuellen Dosierungen voneinander abweichen und Ihr Arzt kann unter Umständen die
Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen:
Chronische Hepatitis B: 5 bis 10 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag)
subkutan (unter die Haut) injiziert.
Chronische Hepatitis C: 3 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Haarzellenleukämie: 2 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
542
Chronische myeloische Leukämie: 4 -5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan (unter die Haut)
injiziert.
Multiples Myelom: 3 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Follikuläres Lymphom: Zusätzlich zur Chemotherapie 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche
(jeden 2. Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Karzinoidtumor: 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan (unter die
Haut) injiziert.
Malignes Melanom, Erhaltungstherapie: 10 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden
zweiten Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Es kann sein, daß Ihr Arzt Ihnen eine unterschiedliche Dosis für Alfatronol alleine oder in
Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Cytarabin, Ribavirin) verordnet. Wird Ihnen
Alfatronol in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben, so beachten Sie auch die
Gebrauchsinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel. Ihr Arzt wird die
exakte Dosis und das Dosierungsschema Ihren Bedürfnissen entsprechend festlegen. Bitte
sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, daß die Wirkung
von Alfatronol zu stark oder zu schwach ist.
[Art(en) der Anwendung]
Subkutane Anwendung:
Alfatronol wird normalerweise subkutan angewendet. Dies bedeutet, daß Alfatronol mit einer
kurzen Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird.
Wenn Sie die Injektion selbst vornehmen, wird Ihnen die Zubereitung und die subkutane
Verabreichung der Injektion (unter die Haut) erklärt werden. Detaillierte Anweisungen zur
subkutanen Anwendung finden Sie in dieser Gebrauchsinformation (siehe –WIE SIE
ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN- am Ende der Gebrauchsinformation).
Intravenöse Infusion:
Die Infusionslösung darf erst unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Durch
Zugabe von 1 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstichflasche wird das
lyophilisierte Alfatronol-Pulver gelöst. Die für die Dosis entsprechend berechnete
Interferonmenge wird dann aus der (den) Durchstichflasche(n) entnommen, zu 100 ml
543
0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung gegeben und schließlich über die Dauer von
20 Minuten infundiert. Die Endkonzentration an Interferon in der 0,9 %igen physiologischen
Kochsalzlösung darf nicht weniger als 1 x 105I.E./ml betragen.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL INFUNDIERT
WERDEN.
[Häufigkeit der Anwendung]
Die Alfatronol-Dosis wird an jedem dafür vorgesehenen Tag verabreicht. Entweder wird Alfatronol
täglich (5 - oder 7mal in der Woche) oder dreimal in der Woche jeden zweiten Tag, z.B. am Montag,
Mittwoch und Freitag angewendet. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen. Wenn
Sie sich das Arzneimittel selbst verabreichen, so tun Sie dies vor dem Schlafengehen.
[Dauer der Behandlung]
Wenden Sie Alfatronol genau so an, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Erhöhen Sie nicht
die empfohlene Dosierung und verabreichen Sie sich das Arzneimittel solange, wie es
verordnet wurde.
[Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung]
Wenn Sie eine größere Menge von Alfatronol angewendet haben, als Sie sollten:
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker auf.
[Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde]
Wenn Sie die Einnahme von Alfatronol vergessen haben:
Wenn Sie die Behandlung selbst vornehmen, wenden Sie die empfohlene Dosis an, sobald Sie
sich daran erinnern und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Verabreichen Sie sich
nicht die doppelte Menge der verordneten Dosis. Wenn bei Ihnen vorgesehen ist, daß Sie das
Arzneimittel jeden Tag injizieren und Sie unabsichtlich eine komplette Tagesdosis vergessen
haben, so setzen Sie die Dosierung am nächsten Tag wie gewohnt fort. Sprechen Sie bei
Bedarf mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Alfatronol Nebenwirkungen haben. Obwohl nicht alle der genannten
Nebenwirkungen auftreten müssen, so können Sie doch ärztlichen Rat benötigen, wenn sie auftreten.
Zu Beginn der Behandlung verursacht Alfatronol gewöhnlich grippeähnliche
Krankheitszeichen mit Fieber, Müdigkeit/Ermüdung, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und
Schüttelfrost. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen Paracetamol empfehlen, wenn diese
544
Symptome auftreten. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Appetitlosigkeit
und Übelkeit (sich elend fühlen). Weniger häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen,
Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Schläfrigkeit, Schwindel, Abgeschlagenheit,
Mundtrockenheit, Haarausfall, Rückenschmerzen, Depression, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Juckreiz und niedriger
Blutdruck. Diese Nebenwirkungen können abklingen, wenn sich Ihr Körper an das
Arzneimittel gewöhnt hat. Sollten sie anhalten oder schwerwiegend sein, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn folgende Nebenwirkungen auftreten: Brustschmerzen
oder anhaltender Husten; unregelmäßiger Herzschlag; Verwirrtheit; mentale Depression;
Taubheitsgefühl oder Kribbeln; Schlaf-, Denk- und Konzentrationsstörungen; schwere
Magenschmerzen; schwarzer oder teerartiger Stuhl; Blut im Stuhl oder im Urin; schweres
Nasenbluten; Fieber oder Schüttelfrost ein paar Wochen nach Behandlungsbeginn;
Rückenschmerzen im unteren Bereich oder Schmerzen in der Seite; schmerzhaftes oder
schwieriges Wasserlassen; Seh- oder Hörstörungen.
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, können ebenso bei manchen Patienten
auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht
in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ALFATRONOL
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Für Kurzreisen kann das nicht
zubereitete Produkt außerhalb des Kühlschrankes bei bis zu 25°C für einen Zeitraum bis zu
4 Wochen vor dem Gebrauch aufbewahrt werden. Wird das Arzneimittel innerhalb dieses 4Wochen-Zeitraumes nicht angewendet, sollte es verworfen werden.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden.
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
Sie dürfen Alfatronol nicht verwenden, wenn Sie Veränderungen im Aussehen von Alfatronol
(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Injektionslösung) bemerken. Informieren
Sie Ihren Arzt oder Apotheker darüber.
545
Stand der Information:
546
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Nederland
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Maarssenbroeksedijk 4
Tlf: + 45-44 95 50 66
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Österreich
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
7.1.1.5. Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
Portugal
Casal do Colaride
GR-174 55 Αλιμος
Agualva
Τηλ: +30-1 98 97 300
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
547
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW – UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
548
WIE SIE ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN
Die folgenden Anweisungen erklären Ihnen, wie Sie Alfatronol selbst injizieren. Bitte lesen Sie die
Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein/e Assistent/in
wird Ihnen zeigen, wie Sie die Selbstinjektion von Alfatronol vornehmen. Versuchen Sie nicht, die
Selbstinjektion durchzuführen, bevor Sie sicher sind, die Vorgehensweise und die Erfordernisse der
Selbstinjektion verstanden zu haben.
Vorbereitung:
Stellen Sie die notwendigen Gegenstände bereit, bevor Sie beginnen:
−
Eine Durchstichflasche Alfatronol Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung;
−
Eine Ampulle mit Lösungsmittel für Alfatronol (Wasser für Injektionszwecke 1 ml);
−
Eine 2 ml-Spritze;
−
Eine lange Nadel (zum Beispiel 0,8 x 40 mm [21 Gauge 1,5 Inch]), die dazu verwendet wird, das
Wasser für Injektionszwecke der Alfatronol-Durchstichflasche mit dem Pulver zuzusetzen;
−
Eine kurze Nadel (zum Beispiel 0,3 x 13 mm [30 Gauge 0,5 Inch]) für die subkutane Injektion;
−
Einen Reinigungstupfer.
Waschen Sie gründlich Ihre Hände.
Zubereitung von Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:
Entfernen Sie die Schutzkappe von der Alfatronol Durchstichflasche. Reinigen Sie die
Gummioberfläche der Durchstichflasche mit einem Reinigungstupfer. Sie können den Tupfer
aufbewahren, um die Hautstelle zu reinigen, wo Sie die Dosis injizieren. Nehmen Sie die Spritze aus
der Verpackung. Berühren Sie dabei nicht das vordere Ende der Spritze. Nehmen Sie die lange Nadel
und setzen Sie sie fest auf das vordere Ende der Spritze auf. Entfernen Sie den Nadelschutz, ohne
dabei die Nadel zu berühren und behalten Sie die Spritze mit der Nadel in Ihrer Hand. Klopfen Sie
behutsam an das obere Ende der Ampulle mit dem Lösungsmittel, um zu gewährleisten, daß sich die
gesamte Flüssigkeit im unteren Teil der Ampulle befindet. Brechen Sie den Hals der Ampulle mit dem
Lösungsmittel ab. Führen Sie die Nadel in die Ampulle mit dem Lösungsmittel ein und entnehmen Sie
die gesamte Menge an Lösungsmittel.
549
Um die Alfatronol-Lösung vorzubereiten, durchstechen Sie nun mit der Nadel den Gummistopfen der
Alfatronol-Durchstichflasche und plazieren die Nadelspitze sanft an der Glasinnenwand der
Durchstichflasche, ohne dabei die gereinigte Oberseite der Durchstichflasche mit Ihren Händen zu
berühren.
Injizieren Sie langsam das Lösungsmittel, wobei der Flüssigkeitsstrahl auf die Glasinnenwand zu
richten ist, um das Entstehen von Luftblasen zu vermeiden. Richten Sie den Flüssigkeitsstrahl nicht
auf das weiße Pulver am Boden der Durchstichflasche. Um den weißen Inhalt zu lösen, schwenken Sie
die Durchstichflasche mit leicht kreisenden Bewegungen, wobei Sie die Spritze mit der Nadel in der
Durchstichflasche belassen, bis der Inhalt vollständig gelöst ist. Nicht schütteln. Sollten sich
Luftblasen bilden, so warten Sie, bevor Sie Ihre Dosis aus der Durchstichflasche entnehmen, bis sich
die Lösung geklärt hat und alle Blasen an die Oberfläche der Lösung aufgestiegen und verschwunden
sind. Wenden Sie die Lösung sofort an.
Abmessen der Alfatronol-Dosis aus dem zubereiteten Pulver für eine Injektionszubereitung:
Drehen Sie mit einer Hand die Flasche und die Spritze um. Vergewissern Sie sich, daß sich die
Nadelspitze in der zubereiteten Alfatronol-Lösung befindet. Ihre andere Hand ist somit frei, um den
Kolben zu bewegen. Ziehen Sie den Kolben langsam heraus, um die korrekte, von Ihrem Arzt
verschriebene Dosis in die Spritze aufzuziehen.
Halten Sie dabei die Spritze so, daß die Nadel in der Durchstichflasche nach oben gerichtet ist,
entfernen Sie die Spritze von der langen Nadel, wobei Sie die Nadel in der Durchstichflasche belassen
und die Spitze der Spritze nicht berühren. Nehmen Sie die kurze Nadel und stecken Sie sie fest auf die
Spitze der Spritze auf. Ziehen Sie den Nadelschutz von der Spritzennadel und kontrollieren Sie, ob
sich Luftblasen in der Spritze befinden. Sollten Sie Blasen bemerken, so ziehen Sie den Kolben
geringfügig zurück; klopfen Sie leicht an die Spritze, wobei die Nadel nach oben zeigt, bis die Blasen
verschwinden. Schieben Sie den Kolben langsam bis zur richtigen Dosierung zurück. Setzen Sie den
Nadelschutz wieder auf und legen Sie die Spritze mit der Nadel auf eine flache Oberfläche.
Vergewissern Sie sich, daß die Lösung Raumtemperatur (bis zu 25°C ) hat. Ist die Lösung kalt, so
wärmen Sie die Spritze zwischen Ihren Handflächen an. Kontrollieren Sie vor der Anwendung visuell
die hergestellte Lösung: wenden Sie sie nicht an, wenn Verfärbungen oder Partikel vorliegen. Jetzt
können Sie die Injektion vornehmen.
Injektion der Lösung:
Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind Gewebe mit einer Fettschicht
zwischen Haut und Muskel: Oberschenkel, äußerer Oberarm (hierzu kann die Hilfe einer weiteren
Person nötig sein), Bauch (außer Bauchnabel oder Leistengegend). Sollten Sie außergewöhnlich
schlank sein, so verwenden Sie nur den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm zur Injektion.
Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.
550
Reinigen und desinfizieren Sie die Haut, wo die Injektion gemacht werden soll. Warten Sie, bis die
Fläche trocken ist. Entfernen Sie den Nadelschutz. Mit einer Hand bilden Sie eine Hautfalte. Mit der
anderen Hand halten Sie die Spritze wie einen Bleistift. Stechen Sie die Nadel in einem Winkel
zwischen 45° bis 90° in die Hautfalte. Injizieren Sie die Lösung, indem Sie den Kolben langsam
vollständig nach unten drücken.
Ziehen Sie die Nadel gerade aus der Haut heraus. Wenn nötig, drücken Sie mehrere Sekunden mit
einem kleinen Verband oder einer sterilen Gaze auf die Injektionsstelle. Die Injektionsstelle nicht
massieren. Blutet die Stelle, so decken Sie sie mit einem Pflaster ab.
Die Durchstichflasche, die Ampulle und die Injektionsmaterialien zum Einmalgebrauch sind zu
verwerfen. Entsorgen Sie die Spritze und die Nadeln sicher in einem geschlossenen Behälter.
551
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
− Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
− Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
− Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Alfatronol ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Alfatronol
3.
4.
5.
Wie Alfatronol anzuwenden ist
Mögliche Nebenwirkungen
Hinweise zur Aufbewahrung von Alfatronol
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Alfatronol, 30 Millionen
Injektionslösung
I.E.
Pulver
und
Lösungsmittel
zur
Herstellung
einer
Interferon alfa-2b
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
−
Der arzneilich wirksame Bestandteil
30 Millionen I.E./Durchstichflasche
−
Die
sonstigen
Bestandteile
sind
Glycin,
Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat und Albuminlösung vom Menschen.
−
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke 1 ml/Ampulle
ist
rekombinantes
Interferon
alfa-2b,
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Pharmazeutischer Unternehmer:
SP Europe
Hersteller:
SP (Brinny) Company
552
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
1.
Innishannon
County Cork
Irland
WAS ALFATRONOL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Die Darreichungsform ist:
−
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
[Anwendungsgebiete]
Alfatronol (Interferone) modifiziert die Reaktionen des Immunsystems und hilft, Infektionen und
schwere Krankheiten zu bekämpfen. Alfatronol wird verwendet zur Behandlung von bestimmten
Störungen, die das Blut, das Knochenmark, die Lymphdrüsen oder die Haut betreffen und die sich im
Körper ausbreiten können. Dazu gehören Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie,
multiples Myelom, follikuläre Lymphome, Karzinoidtumor und malignes Melanom.
Alfatronol wird auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B oder C, die virale
Lebererkrankungen sind, eingesetzt.
553
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON ALFATRONOL
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
−
−
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals einen Herzanfall oder ein Problem mit dem Herzen
hatten; wenn Sie in der Vorgeschichte Unregelmäßigkeiten in der Atmung oder eine
Lungenentzündung hatten, oder wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung, der Leber und der
Schilddrüse, Diabetes, Bluthochdruck oder niedrigen Blutdruck hatten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer
Störungen, Verwirrung oder Bewußtlosigkeit behandelt worden sind.
Vergessen Sie nicht, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie die chinesische Heilpflanze
Shosaikoto einnehmen.
[Gegenanzeigen]
Alfatronol darf nicht angewendet werden,
−
−
−
−
−
−
−
−
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Interferon oder einem der sonstigen
Bestandteile von Alfatronol sind
bei vorbestehenden schweren Herzerkrankungen
bei schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren
bei fortgeschrittener dekompensierter (unkontrollierter) Lebererkrankung
wenn Sie Hepatitis haben und vor kurzem mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt
wurden (nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung)
bei Krampfanfällen in der Vorgeschichte, anderen Beeinträchtigungen des Nervensystems oder
Geistesstörungen
bei Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder wenn Sie eine Organtransplantation
hatten und Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen (Ihr Immunsystem
bewahrt Sie vor Infektionen)
bei einer Schilddrüsenerkrankung, die nicht gut eingestellt ist.
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Alfatronol,
−
wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (siehe
Schwangerschaft).
−
wenn Sie Psoriasis haben; sie kann sich während der Alfatronol-Behandlung
verschlechtern.
−
wenn Sie Alfatronol erhalten, können Sie vorübergehend ein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Besprechen Sie sich mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, eine Infektion zu
bekommen.
−
wenn Sie grippeähnliche Symptome oder andere Infektionen der Atemorgane
entwickeln, wie z.B. Fieber, Husten oder jegliche Atemschwierigkeiten, informieren Sie
Ihren Arzt.
−
wenn Sie ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken, sprechen Sie sofort mit
Ihrem Arzt.
−
wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion während der Einnahme
dieses Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes
Geräusch beim Atmen oder Nesselsucht), ersuchen Sie sofort um ärztliche Hilfe.
554
Während der Behandlung mit Alfatronol
Ihr Arzt wird Ihnen unter Umständen raten, besonders viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen,
um einen Blutdruckabfall zu vermeiden.
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. In Studien an trächtigen
Tieren lösten Interferone manchmal Fehlgeburten aus. Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft
beim Menschen ist nicht bekannt.
Ist Ihnen Alfatronol in Kombination mit Ribavirin verschrieben worden, so ist besonders wichtig, daß
Sie den Abschnitt Schwangerschaft in der Gebrauchsinformation von Ribavirin lesen.
Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. Stillen Sie keinen
Säugling, wenn Sie mit Alfatronol behandelt werden.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Maschinen,
wenn Sie sich nach Anwendung dieses Arzneimittels schläfrig, müde oder verwirrt fühlen.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Alfatronol kann die Wirkung von Substanzen verstärken, die beruhigend auf das
Nervensystem wirken, was möglicherweise zu Schläfrigkeit führen kann. Sprechen Sie daher
mit Ihrem Arzt oder Apotheker über die Einnahme von alkoholischen Getränken,
Schlaftabletten, Beruhigungsmitteln oder starken Schmerzmitteln.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Theophyllin oder Aminophyllin gegen Asthma
anwenden sowie über alle weiteren Arzneimittel, die Sie derzeit anwenden oder vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, da die Dosierung einiger Arzneimittel unter Umständen angepaßt werden muß,
solange Sie mit Alfatronol behandelt werden.
555
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE ALFATRONOL ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Ihr Arzt hat Alfatronol speziell für Sie und Ihren derzeitigen Krankheitszustand verordnet.
Teilen Sie sich mit niemandem dieses Medikament.
[Dosierungsanleitung]
Ihr Arzt hat die exakte Dosierung zur Anwendung von Alfatronol entsprechend Ihrer
individuellen Bedürfnisse ermittelt. Die Dosierung hängt von der jeweils zu behandelnden
Krankheit ab.
Wenn Sie sich Alfatronol selbst spritzen, so vergewissern Sie sich bitte, daß die Dosis, die
Ihnen verschrieben wurde, auch sicher in der Medikamentenpackung, die Sie erhalten, zur
Verfügung steht. Dosierungen, die dreimal in der Woche verabreicht werden sollen, werden
idealerweise jeden zweiten Tag gegeben.
Entsprechend den jeweiligen Umständen folgt dann die übliche Anfangsdosis; jedoch können
die individuellen Dosierungen voneinander abweichen und Ihr Arzt kann unter Umständen die
Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen:
Chronische Hepatitis B: 5 bis 10 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag)
subkutan (unter die Haut) injiziert.
Chronische Hepatitis C: 3 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Haarzellenleukämie: 2 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
556
Chronische myeloische Leukämie: 4 -5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan (unter die Haut)
injiziert.
Multiples Myelom: 3 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Follikuläres Lymphom: Zusätzlich zur Chemotherapie 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche
(jeden 2. Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Karzinoidtumor: 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan (unter die
Haut) injiziert.
Malignes Melanom, Erhaltungstherapie: 10 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden
zweiten Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Es kann sein, daß Ihr Arzt Ihnen eine unterschiedliche Dosis für Alfatronol alleine oder in
Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Cytarabin, Ribavirin) verordnet. Wird Ihnen
Alfatronol in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben, so beachten Sie auch die
Gebrauchsinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel. Ihr Arzt wird die
exakte Dosis und das Dosierungsschema Ihren Bedürfnissen entsprechend festlegen. Bitte
sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, daß die Wirkung
von Alfatronol zu stark oder zu schwach ist.
[Art(en) der Anwendung]
Subkutane Anwendung:
Alfatronol wird normalerweise subkutan angewendet. Dies bedeutet, daß Alfatronol mit einer
kurzen Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird.
Wenn Sie die Injektion selbst vornehmen, wird Ihnen die Zubereitung und die subkutane
Verabreichung der Injektion (unter die Haut) erklärt werden. Detaillierte Anweisungen zur
subkutanen Anwendung finden Sie in dieser Gebrauchsinformation (siehe –WIE SIE
ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN- am Ende der Gebrauchsinformation).
Intravenöse Infusion:
Die Infusionslösung darf erst unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Durch
Zugabe von 1 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstichflasche wird das
lyophilisierte Alfatronol-Pulver gelöst. Die für die Dosis entsprechend berechnete
Interferonmenge wird dann aus der (den) Durchstichflasche(n) entnommen, zu 100 ml
557
0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung gegeben und schließlich über die Dauer von
20 Minuten infundiert. Die Endkonzentration an Interferon in der 0,9 %igen physiologischen
Kochsalzlösung darf nicht weniger als 1 x 105I.E./ml betragen.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL INFUNDIERT
WERDEN.
[Häufigkeit der Anwendung]
Die Alfatronol-Dosis wird an jedem dafür vorgesehenen Tag verabreicht. Entweder wird Alfatronol
täglich (5 - oder 7mal in der Woche) oder dreimal in der Woche jeden zweiten Tag, z.B. am Montag,
Mittwoch und Freitag angewendet. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen. Wenn
Sie sich das Arzneimittel selbst verabreichen, so tun Sie dies vor dem Schlafengehen.
[Dauer der Behandlung]
Wenden Sie Alfatronol genau so an, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Erhöhen Sie nicht
die empfohlene Dosierung und verabreichen Sie sich das Arzneimittel solange, wie es
verordnet wurde.
[Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung]
Wenn Sie eine größere Menge von Alfatronol angewendet haben, als Sie sollten:
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker auf.
[Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde]
Wenn Sie die Einnahme von Alfatronol vergessen haben:
Wenn Sie die Behandlung selbst vornehmen, wenden Sie die empfohlene Dosis an, sobald Sie
sich daran erinnern und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Verabreichen Sie sich
nicht die doppelte Menge der verordneten Dosis. Wenn bei Ihnen vorgesehen ist, daß Sie das
Arzneimittel jeden Tag injizieren und Sie unabsichtlich eine komplette Tagesdosis vergessen
haben, so setzen Sie die Dosierung am nächsten Tag wie gewohnt fort. Sprechen Sie bei
Bedarf mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Alfatronol Nebenwirkungen haben. Obwohl nicht alle der genannten
Nebenwirkungen auftreten müssen, so können Sie doch ärztlichen Rat benötigen, wenn sie auftreten.
Zu Beginn der Behandlung verursacht Alfatronol gewöhnlich grippeähnliche
Krankheitszeichen mit Fieber, Müdigkeit/Ermüdung, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und
Schüttelfrost. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen Paracetamol empfehlen, wenn diese
558
Symptome auftreten. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Appetitlosigkeit
und Übelkeit (sich elend fühlen). Weniger häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen,
Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Schläfrigkeit, Schwindel, Abgeschlagenheit,
Mundtrockenheit, Haarausfall, Rückenschmerzen, Depression, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Juckreiz und niedriger
Blutdruck. Diese Nebenwirkungen können abklingen, wenn sich Ihr Körper an das
Arzneimittel gewöhnt hat. Sollten sie anhalten oder schwerwiegend sein, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn folgende Nebenwirkungen auftreten: Brustschmerzen
oder anhaltender Husten; unregelmäßiger Herzschlag; Verwirrtheit; mentale Depression;
Taubheitsgefühl oder Kribbeln; Schlaf-, Denk- und Konzentrationsstörungen; schwere
Magenschmerzen; schwarzer oder teerartiger Stuhl; Blut im Stuhl oder im Urin; schweres
Nasenbluten; Fieber oder Schüttelfrost ein paar Wochen nach Behandlungsbeginn;
Rückenschmerzen im unteren Bereich oder Schmerzen in der Seite; schmerzhaftes oder
schwieriges Wasserlassen; Seh- oder Hörstörungen.
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, können ebenso bei manchen Patienten
auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht
in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ALFATRONOL
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Für Kurzreisen kann das nicht
zubereitete Produkt außerhalb des Kühlschrankes bei bis zu 25°C für einen Zeitraum bis zu
4 Wochen vor dem Gebrauch aufbewahrt werden. Wird das Arzneimittel innerhalb dieses 4Wochen-Zeitraumes nicht angewendet, sollte es verworfen werden.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden.
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
Sie dürfen Alfatronol nicht verwenden, wenn Sie Veränderungen im Aussehen von Alfatronol
(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Injektionslösung) bemerken. Informieren
Sie Ihren Arzt oder Apotheker darüber.
559
Stand der Information:
560
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Nederland
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Maarssenbroeksedijk 4
Tlf: + 45-44 95 50 66
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Österreich
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
7.1.1.6. Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
Portugal
Casal do Colaride
GR-174 55 Αλιμος
Agualva
Τηλ: +30-1 98 97 300
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
561
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW – UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
562
WIE SIE ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN
Die folgenden Anweisungen erklären Ihnen, wie Sie Alfatronol selbst injizieren. Bitte lesen Sie die
Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein/e Assistent/in
wird Ihnen zeigen, wie Sie die Selbstinjektion von Alfatronol vornehmen. Versuchen Sie nicht, die
Selbstinjektion durchzuführen, bevor Sie sicher sind, die Vorgehensweise und die Erfordernisse der
Selbstinjektion verstanden zu haben.
Vorbereitung:
Stellen Sie die notwendigen Gegenstände bereit, bevor Sie beginnen:
−
Eine Durchstichflasche Alfatronol Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung;
−
Eine Ampulle mit Lösungsmittel für Alfatronol (Wasser für Injektionszwecke 1 ml);
−
Eine 2 ml-Spritze;
−
Eine lange Nadel (zum Beispiel 0,8 x 40 mm [21 Gauge 1,5 Inch]), die dazu verwendet wird, das
Wasser für Injektionszwecke der Alfatronol-Durchstichflasche mit dem Pulver zuzusetzen;
−
Eine kurze Nadel (zum Beispiel 0,3 x 13 mm [30 Gauge 0,5 Inch]) für die subkutane Injektion;
−
Einen Reinigungstupfer.
Waschen Sie gründlich Ihre Hände.
Zubereitung von Alfatronol, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:
Entfernen Sie die Schutzkappe von der Alfatronol Durchstichflasche. Reinigen Sie die
Gummioberfläche der Durchstichflasche mit einem Reinigungstupfer. Sie können den Tupfer
aufbewahren, um die Hautstelle zu reinigen, wo Sie die Dosis injizieren. Nehmen Sie die Spritze aus
der Verpackung. Berühren Sie dabei nicht das vordere Ende der Spritze. Nehmen Sie die lange Nadel
und setzen Sie sie fest auf das vordere Ende der Spritze auf. Entfernen Sie den Nadelschutz, ohne
dabei die Nadel zu berühren und behalten Sie die Spritze mit der Nadel in Ihrer Hand. Klopfen Sie
behutsam an das obere Ende der Ampulle mit dem Lösungsmittel, um zu gewährleisten, daß sich die
gesamte Flüssigkeit im unteren Teil der Ampulle befindet. Brechen Sie den Hals der Ampulle mit dem
Lösungsmittel ab. Führen Sie die Nadel in die Ampulle mit dem Lösungsmittel ein und entnehmen Sie
die gesamte Menge an Lösungsmittel.
563
Um die Alfatronol-Lösung vorzubereiten, durchstechen Sie nun mit der Nadel den Gummistopfen der
Alfatronol-Durchstichflasche und plazieren die Nadelspitze sanft an der Glasinnenwand der
Durchstichflasche, ohne dabei die gereinigte Oberseite der Durchstichflasche mit Ihren Händen zu
berühren.
Injizieren Sie langsam das Lösungsmittel, wobei der Flüssigkeitsstrahl auf die Glasinnenwand zu
richten ist, um das Entstehen von Luftblasen zu vermeiden. Richten Sie den Flüssigkeitsstrahl nicht
auf das weiße Pulver am Boden der Durchstichflasche. Um den weißen Inhalt zu lösen, schwenken Sie
die Durchstichflasche mit leicht kreisenden Bewegungen, wobei Sie die Spritze mit der Nadel in der
Durchstichflasche belassen, bis der Inhalt vollständig gelöst ist. Nicht schütteln. Sollten sich
Luftblasen bilden, so warten Sie, bevor Sie Ihre Dosis aus der Durchstichflasche entnehmen, bis sich
die Lösung geklärt hat und alle Blasen an die Oberfläche der Lösung aufgestiegen und verschwunden
sind. Wenden Sie die Lösung sofort an.
Abmessen der Alfatronol-Dosis aus dem zubereiteten Pulver für eine Injektionszubereitung:
Drehen Sie mit einer Hand die Flasche und die Spritze um. Vergewissern Sie sich, daß sich die
Nadelspitze in der zubereiteten Alfatronol-Lösung befindet. Ihre andere Hand ist somit frei, um den
Kolben zu bewegen. Ziehen Sie den Kolben langsam heraus, um die korrekte, von Ihrem Arzt
verschriebene Dosis in die Spritze aufzuziehen.
Halten Sie dabei die Spritze so, daß die Nadel in der Durchstichflasche nach oben gerichtet ist,
entfernen Sie die Spritze von der langen Nadel, wobei Sie die Nadel in der Durchstichflasche belassen
und die Spitze der Spritze nicht berühren. Nehmen Sie die kurze Nadel und stecken Sie sie fest auf die
Spitze der Spritze auf. Ziehen Sie den Nadelschutz von der Spritzennadel und kontrollieren Sie, ob
sich Luftblasen in der Spritze befinden. Sollten Sie Blasen bemerken, so ziehen Sie den Kolben
geringfügig zurück; klopfen Sie leicht an die Spritze, wobei die Nadel nach oben zeigt, bis die Blasen
verschwinden. Schieben Sie den Kolben langsam bis zur richtigen Dosierung zurück. Setzen Sie den
Nadelschutz wieder auf und legen Sie die Spritze mit der Nadel auf eine flache Oberfläche.
Vergewissern Sie sich, daß die Lösung Raumtemperatur (bis zu 25°C ) hat. Ist die Lösung kalt, so
wärmen Sie die Spritze zwischen Ihren Handflächen an. Kontrollieren Sie vor der Anwendung visuell
die hergestellte Lösung: wenden Sie sie nicht an, wenn Verfärbungen oder Partikel vorliegen. Jetzt
können Sie die Injektion vornehmen.
Injektion der Lösung:
Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind Gewebe mit einer Fettschicht
zwischen Haut und Muskel: Oberschenkel, äußerer Oberarm (hierzu kann die Hilfe einer weiteren
Person nötig sein), Bauch (außer Bauchnabel oder Leistengegend). Sollten Sie außergewöhnlich
schlank sein, so verwenden Sie nur den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm zur Injektion.
Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.
564
Reinigen und desinfizieren Sie die Haut, wo die Injektion gemacht werden soll. Warten Sie, bis die
Fläche trocken ist. Entfernen Sie den Nadelschutz. Mit einer Hand bilden Sie eine Hautfalte. Mit der
anderen Hand halten Sie die Spritze wie einen Bleistift. Stechen Sie die Nadel in einem Winkel
zwischen 45° bis 90° in die Hautfalte. Injizieren Sie die Lösung, indem Sie den Kolben langsam
vollständig nach unten drücken.
Ziehen Sie die Nadel gerade aus der Haut heraus. Wenn nötig, drücken Sie mehrere Sekunden mit
einem kleinen Verband oder einer sterilen Gaze auf die Injektionsstelle. Die Injektionsstelle nicht
massieren. Blutet die Stelle, so decken Sie sie mit einem Pflaster ab.
Die Durchstichflasche, die Ampulle und die Injektionsmaterialien zum Einmalgebrauch sind zu
verwerfen. Entsorgen Sie die Spritze und die Nadeln sicher in einem geschlossenen Behälter.
565
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
− Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
− Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
− Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Alfatronol ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Alfatronol
3.
4.
5.
Wie Alfatronol anzuwenden ist
Mögliche Nebenwirkungen
Hinweise zur Aufbewahrung von Alfatronol
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Alfatronol, 3 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
−
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist rekombinantes
3 Millionen I.E. in einer Einzeldosis-Durchstichflasche
−
Die
weiteren
Bestandteile
sind
Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80
und Wasser für Injektionszwecke.
Interferon
alfa-2b,
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Pharmazeutischer Unternehmer:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Hersteller:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
566
Belgien
1.
Irland
WAS ALFATRONOL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Die Darreichungsform ist:
−
Injektionslösung
[Anwendungsgebiete]
Alfatronol (Interferone) modifiziert die Reaktionen des Immunsystems und hilft, Infektionen und
schwere Krankheiten zu bekämpfen. Alfatronol wird verwendet zur Behandlung von bestimmten
Störungen, die das Blut, das Knochenmark, die Lymphdrüsen oder die Haut betreffen und die sich im
Körper ausbreiten können. Dazu gehören Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie,
multiples Myelom, follikuläre Lymphome, Karzinoidtumor und malignes Melanom.
Alfatronol wird auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B oder C, die virale
Lebererkrankungen sind, eingesetzt.
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON ALFATRONOL
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
−
−
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals einen Herzanfall oder ein Problem mit dem Herzen
hatten; wenn Sie in der Vorgeschichte Unregelmäßigkeiten in der Atmung oder eine
Lungenentzündung hatten, oder wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung, der Leber und der
Schilddrüse, Diabetes, Bluthochdruck oder niedrigen Blutdruck hatten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer
Störungen, Verwirrung oder Bewußtlosigkeit behandelt worden sind.
Vergessen Sie nicht, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie die chinesische Heilpflanze
Shosaikoto einnehmen.
[Gegenanzeigen]
Alfatronol darf nicht angewendet werden,
−
−
−
−
−
−
−
−
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Interferon oder einem der sonstigen
Bestandteile von Alfatronol sind
bei vorbestehenden schweren Herzerkrankungen
bei schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren
bei fortgeschrittener dekompensierter (unkontrollierter) Lebererkrankung
wenn Sie Hepatitis haben und vor kurzem mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt
wurden (nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung)
bei Krampfanfällen in der Vorgeschichte, anderen Beeinträchtigungen des Nervensystems oder
Geistesstörungen
bei Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder wenn Sie eine Organtransplantation
hatten und Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen (Ihr Immunsystem
bewahrt Sie vor Infektionen)
bei einer Schilddrüsenerkrankung, die nicht gut eingestellt ist.
567
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Alfatronol,
−
wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (siehe
Schwangerschaft).
−
wenn Sie Psoriasis haben; sie kann sich während der Alfatronol-Behandlung
verschlechtern.
−
wenn Sie Alfatronol erhalten, können Sie vorübergehend ein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Besprechen Sie sich mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, eine Infektion zu
bekommen.
−
wenn Sie grippeähnliche Symptome oder andere Infektionen der Atemorgane
entwickeln, wie z.B. Fieber, Husten oder jegliche Atemschwierigkeiten, informieren Sie
Ihren Arzt.
−
wenn Sie ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken, sprechen Sie sofort mit
Ihrem Arzt.
−
wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion während der Einnahme
dieses Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes
Geräusch beim Atmen oder Nesselsucht), ersuchen Sie sofort um ärztliche Hilfe.
Während der Behandlung mit Alfatronol
Ihr Arzt wird Ihnen unter Umständen raten, besonders viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen,
um einen Blutdruckabfall zu vermeiden.
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. In Studien an trächtigen
Tieren lösten Interferone manchmal Fehlgeburten aus. Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft
beim Menschen ist nicht bekannt.
Ist Ihnen Alfatronol in Kombination mit Ribavirin verschrieben worden, so ist besonders wichtig, daß
Sie den Abschnitt Schwangerschaft in der Gebrauchsinformation von Ribavirin lesen.
Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. Stillen Sie keinen
Säugling, wenn Sie mit Alfatronol behandelt werden.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
568
Setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Maschinen,
wenn Sie sich nach Anwendung dieses Arzneimittels schläfrig, müde oder verwirrt fühlen.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Alfatronol kann die Wirkung von Substanzen verstärken, die beruhigend auf das
Nervensystem wirken, was möglicherweise zu Schläfrigkeit führen kann. Sprechen Sie daher
mit Ihrem Arzt oder Apotheker über die Einnahme von alkoholischen Getränken,
Schlaftabletten, Beruhigungsmitteln oder starken Schmerzmitteln.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Theophyllin oder Aminophyllin gegen Asthma
anwenden sowie über alle weiteren Arzneimittel, die Sie derzeit anwenden oder vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, da die Dosierung einiger Arzneimittel unter Umständen angepaßt werden muß,
solange Sie mit Alfatronol behandelt werden.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE ALFATRONOL ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Ihr Arzt hat Alfatronol speziell für Sie und Ihren derzeitigen Krankheitszustand verordnet.
Teilen Sie sich mit niemandem dieses Medikament.
[Dosierungsanleitung]
Ihr Arzt hat die exakte Dosierung zur Anwendung von Alfatronol entsprechend Ihrer
individuellen Bedürfnisse ermittelt. Die Dosierung hängt von der jeweils zu behandelnden
Krankheit ab.
Wenn Sie sich Alfatronol selbst spritzen, so vergewissern Sie sich bitte, daß die Dosis, die
Ihnen verschrieben wurde, auch sicher in der Medikamentenpackung, die Sie erhalten, zur
Verfügung steht. Dosierungen, die dreimal in der Woche verabreicht werden sollen, werden
idealerweise jeden zweiten Tag gegeben.
569
Entsprechend den jeweiligen Umständen folgt dann die übliche Anfangsdosis; jedoch können
die individuellen Dosierungen voneinander abweichen und Ihr Arzt kann unter Umständen die
Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen:
Chronische Hepatitis B: 5 bis 10 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag)
subkutan (unter die Haut) injiziert.
Chronische Hepatitis C: 3 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Haarzellenleukämie: 2 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Chronische myeloische Leukämie: 4 -5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan (unter die Haut)
injiziert.
Multiples Myelom: 3 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Follikuläres Lymphom: Zusätzlich zur Chemotherapie 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche
(jeden 2. Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Karzinoidtumor: 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan (unter die
Haut) injiziert.
Malignes Melanom, Erhaltungstherapie: 10 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden
zweiten Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Es kann sein, daß Ihr Arzt Ihnen eine unterschiedliche Dosis für Alfatronol alleine oder in
Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Cytarabin, Ribavirin) verordnet. Wird Ihnen
Alfatronol in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben, so beachten Sie auch die
Gebrauchsinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel. Ihr Arzt wird die
exakte Dosis und das Dosierungsschema Ihren Bedürfnissen entsprechend festlegen. Bitte
sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, daß die Wirkung
von Alfatronol zu stark oder zu schwach ist.
570
[Art(en) der Anwendung]
Subkutane Anwendung:
Alfatronol wird normalerweise subkutan angewendet. Dies bedeutet, daß Alfatronol mit einer
kurzen Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird.
Wenn Sie die Injektion selbst vornehmen, wird Ihnen die Zubereitung und die subkutane
Verabreichung der Injektion (unter die Haut) erklärt werden. Detaillierte Anweisungen zur
subkutanen Anwendung finden Sie in dieser Gebrauchsinformation (siehe –WIE SIE
ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN- am Ende der Gebrauchsinformation).
Intravenöse Infusion:
Die Infusion ist unmittelbar vor Anwendung herzustellen. Für die Abmessung der
erforderlichen Dosis kann irgendeine der Durchstichflaschen verwendet werden; die
Endkonzentration des Interferons in der physiologischen Kochsalzlösung darf jedoch nicht
kleiner als 0,3 Millionen I.E./ml sein. Die passende Alfatronol-Dosis wird der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 50 ml einer 0,9 %igen physiologischen Kochsalzlösung
in einen PVC-Beutel oder eine Glasflasche zur intravenösen Anwendung hinzugefügt und
über die Dauer von 20 Minuten verabreicht.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INJEKTIONSLÖSUNG INFUNDIERT WERDEN.
[Häufigkeit der Anwendung]
Die Alfatronol-Dosis wird an jedem dafür vorgesehenen Tag verabreicht. Entweder wird Alfatronol
täglich (5 - oder 7mal in der Woche) oder dreimal in der Woche jeden zweiten Tag, z.B. am Montag,
Mittwoch und Freitag angewendet. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen. Wenn
Sie sich das Arzneimittel selbst verabreichen, so tun Sie dies vor dem Schlafengehen.
[Dauer der Behandlung]
Wenden Sie Alfatronol genau so an, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Erhöhen Sie nicht
die empfohlene Dosierung und verabreichen Sie sich das Arzneimittel solange, wie es
verordnet wurde.
[Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung]
Wenn Sie eine größere Menge von Alfatronol angewendet haben, als Sie sollten:
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker auf.
[Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde]
Wenn Sie die Einnahme von Alfatronol vergessen haben:
571
Wenn Sie die Behandlung selbst vornehmen, wenden Sie die empfohlene Dosis an, sobald Sie
sich daran erinnern und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Verabreichen Sie sich
nicht die doppelte Menge der verordneten Dosis. Wenn bei Ihnen vorgesehen ist, daß Sie das
Arzneimittel jeden Tag injizieren und Sie unabsichtlich eine komplette Tagesdosis vergessen
haben, so setzen Sie die Dosierung am nächsten Tag wie gewohnt fort. Sprechen Sie bei
Bedarf mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Alfatronol Nebenwirkungen haben. Obwohl nicht alle der genannten
Nebenwirkungen auftreten müssen, so können Sie doch ärztlichen Rat benötigen, wenn sie auftreten.
Zu Beginn der Behandlung verursacht Alfatronol gewöhnlich grippeähnliche
Krankheitszeichen mit Fieber, Müdigkeit/Ermüdung, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und
Schüttelfrost. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen Paracetamol empfehlen, wenn diese
Symptome auftreten. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Appetitlosigkeit
und Übelkeit (sich elend fühlen). Weniger häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen,
Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Schläfrigkeit, Schwindel, Abgeschlagenheit,
Mundtrockenheit, Haarausfall, Rückenschmerzen, Depression, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Juckreiz und niedriger
Blutdruck. Diese Nebenwirkungen können abklingen, wenn sich Ihr Körper an das
Arzneimittel gewöhnt hat. Sollten sie anhalten oder schwerwiegend sein, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn folgende Nebenwirkungen auftreten: Brustschmerzen
oder anhaltender Husten; unregelmäßiger Herzschlag; Verwirrtheit; mentale Depression;
Taubheitsgefühl oder Kribbeln; Schlaf-, Denk- und Konzentrationsstörungen; schwere
Magenschmerzen; schwarzer oder teerartiger Stuhl; Blut im Stuhl oder im Urin; schweres
Nasenbluten; Fieber oder Schüttelfrost ein paar Wochen nach Behandlungsbeginn;
Rückenschmerzen im unteren Bereich oder Schmerzen in der Seite; schmerzhaftes oder
schwieriges Wasserlassen; Seh- oder Hörstörungen.
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, können ebenso bei manchen Patienten
auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht
in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ALFATRONOL
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
572
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Für Kurzreisen kann die
Injektionslösung außerhalb des Kühlschrankes bei bis zu 25°C für einen Zeitraum bis zu
7 Tagen vor dem Gebrauch aufbewahrt werden. Alfatronol kann innerhalb dieses 7-TageZeitraumes jederzeit in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Wird das Arzneimittel
innerhalb dieses 7-Tage-Zeitraumes nicht angewendet, sollte es verworfen werden.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden.
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
Sie dürfen Alfatronol nicht verwenden, wenn Sie Veränderungen im Aussehen von Alfatronol
(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Injektionslösung) bemerken. Informieren
Sie Ihren Arzt oder Apotheker darüber.
Stand der Information:
573
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Nederland
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Maarssenbroeksedijk 4
Tlf: + 45-44 95 50 66
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Österreich
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
7.1.1.7. Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
Portugal
Casal do Colaride
GR-174 55 Αλιμος
Agualva
Τηλ: +30-1 98 97 300
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
574
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW – UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
575
WIE SIE ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN
Die folgenden Anweisungen erklären Ihnen, wie Sie Alfatronol selbst injizieren. Bitte lesen Sie die
Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein/e Assistent/in
wird Ihnen zeigen, wie Sie die Selbstinjektion von Alfatronol vornehmen. Versuchen Sie nicht, die
Selbstinjektion durchzuführen, bevor Sie sicher sind, die Vorgehensweise und die Erfordernisse der
Selbstinjektion verstanden zu haben.
Vorbereitung:
Stellen Sie die notwendigen Gegenstände bereit, bevor Sie beginnen:
−
Eine Durchstichflasche Alfatronol Injektionslösung;
−
Eine 1 ml-Spritze;
−
Eine Nadel für die subkutane Injektion (zum Beispiel 0,4 x 13 mm [27 Gauge 0,5 Inch]);
−
Einen Reinigungstupfer.
Waschen Sie gründlich Ihre Hände.
Abmessen der Alfatronol-Dosis:
Entfernen Sie die Verschlußkappe von der Durchstichflasche. Handelt es sich um eine MehrfachdosisDurchstichflasche, so müssen Sie die Verschlußkappe nur bei der Entnahme der ersten Dosis
entfernen. Reinigen Sie den Gummistopfen an der Oberseite der Durchstichflasche mit einem
Reinigungstupfer.
Nehmen Sie die Spritze aus der Verpackung. Berühren Sie dabei nicht das vordere Ende der Spritze.
Nehmen Sie die Nadel und setzen Sie sie fest auf das vordere Ende der Spritze auf.
Entfernen Sie den Nadelschutz, ohne die Nadel zu berühren und füllen Sie die Nadel mit Luft, indem
Sie den Kolben bis zu der Stelle aufziehen, die der von Ihrem Arzt verschriebenen Dosis entspricht.
Halten Sie die Alfatronol-Durchstichflasche in einer aufrechten Position, ohne dabei die gereinigte
Oberseite mit Ihren Händen zu berühren.
Stechen Sie mit der Nadel in die Durchstichflasche, die die Alfatronol-Lösung enthält, und injizieren
Sie Luft in die Durchstichflasche.
576
Drehen Sie mit einer Hand die Flasche und die Spritze um. Vergewissern Sie sich, daß sich die
Nadelspitze in der Alfatronol-Lösung befindet. Ihre andere Hand ist somit frei, um den Kolben zu
bewegen. Ziehen Sie den Kolben langsam heraus, um die korrekte, von Ihrem Arzt verschriebene
Dosis in die Spritze aufzuziehen.
Ziehen Sie die Nadel aus der Durchstichflasche und kontrollieren Sie, ob sich Luftblasen in der Spritze
befinden. Sollten Sie Blasen bemerken, so ziehen Sie den Kolben geringfügig zurück; klopfen Sie
leicht an die Spritze, wobei die Nadel nach oben zeigt, bis die Blasen verschwinden. Schieben Sie den
Kolben langsam bis zur richtigen Dosierung zurück. Setzen Sie den Nadelschutz wieder auf und legen
Sie die Spritze mit der Nadel auf eine flache Oberfläche.
Vergewissern Sie sich, daß die Lösung Raumtemperatur (bis zu 25°C) hat. Ist die Lösung kalt, so
wärmen Sie die Spritze zwischen Ihren Handflächen an. Kontrollieren Sie vor der Anwendung visuell
die Lösung: wenden Sie sie nicht an, wenn Verfärbungen oder Partikel vorliegen. Jetzt können Sie die
Injektion vornehmen.
Injektion der Lösung:
Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind Gewebe mit einer Fettschicht
zwischen Haut und Muskel: Oberschenkel, äußerer Oberarm (hierzu kann die Hilfe einer weiteren
Person nötig sein), Bauch (außer Bauchnabel oder Leistengegend). Sollten Sie außergewöhnlich
schlank sein, so verwenden Sie nur den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm zur Injektion.
Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.
Reinigen und desinfizieren Sie die Haut, wo die Injektion gemacht werden soll. Warten Sie, bis die
Fläche trocken ist. Entfernen Sie den Nadelschutz. Mit einer Hand bilden Sie eine Hautfalte. Mit der
anderen Hand halten Sie die Spritze wie einen Bleistift. Stechen Sie die Nadel in einem Winkel
zwischen 45° bis 90° in die Hautfalte. Injizieren Sie die Lösung, indem Sie den Kolben langsam
vollständig nach unten drücken.
Ziehen Sie die Nadel gerade aus der Haut heraus. Wenn nötig, drücken Sie mehrere Sekunden mit
einem kleinen Verband oder einer sterilen Gaze auf die Injektionsstelle. Die Injektionsstelle nicht
massieren. Blutet die Stelle, so decken Sie sie mit einem Pflaster ab.
Die Durchstichflasche und die Injektionsmaterialien zum Einmalgebrauch sind zu verwerfen.
Entsorgen Sie die Spritze und die Nadeln sicher in einem geschlossenen Behälter.
Achten Sie darauf, Mehrfachdosis-Durchstichflaschen wieder in den Kühlschrank zurückzustellen
577
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
− Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
− Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
− Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Alfatronol ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Alfatronol
3.
4.
5.
Wie Alfatronol anzuwenden ist
Mögliche Nebenwirkungen
Hinweise zur Aufbewahrung von Alfatronol
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Alfatronol, 5 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
−
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist rekombinantes
5 Millionen I.E. in einer Einzeldosis-Durchstichflasche
−
Die
weiteren
Bestandteile
sind
Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80
und Wasser für Injektionszwecke.
Interferon
alfa-2b,
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Pharmazeutischer Unternehmer:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Hersteller:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
578
Belgien
1.
Irland
WAS ALFATRONOL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Die Darreichungsform ist:
−
Injektionslösung
[Anwendungsgebiete]
Alfatronol (Interferone) modifiziert die Reaktionen des Immunsystems und hilft, Infektionen und
schwere Krankheiten zu bekämpfen. Alfatronol wird verwendet zur Behandlung von bestimmten
Störungen, die das Blut, das Knochenmark, die Lymphdrüsen oder die Haut betreffen und die sich im
Körper ausbreiten können. Dazu gehören Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie,
multiples Myelom, follikuläre Lymphome, Karzinoidtumor und malignes Melanom.
Alfatronol wird auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B oder C, die virale
Lebererkrankungen sind, eingesetzt.
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON ALFATRONOL
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
−
−
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals einen Herzanfall oder ein Problem mit dem Herzen
hatten; wenn Sie in der Vorgeschichte Unregelmäßigkeiten in der Atmung oder eine
Lungenentzündung hatten, oder wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung, der Leber und der
Schilddrüse, Diabetes, Bluthochdruck oder niedrigen Blutdruck hatten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer
Störungen, Verwirrung oder Bewußtlosigkeit behandelt worden sind.
Vergessen Sie nicht, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie die chinesische Heilpflanze
Shosaikoto einnehmen.
[Gegenanzeigen]
Alfatronol darf nicht angewendet werden,
−
−
−
−
−
−
−
−
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Interferon oder einem der sonstigen
Bestandteile von Alfatronol sind
bei vorbestehenden schweren Herzerkrankungen
bei schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren
bei fortgeschrittener dekompensierter (unkontrollierter) Lebererkrankung
wenn Sie Hepatitis haben und vor kurzem mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt
wurden (nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung)
bei Krampfanfällen in der Vorgeschichte, anderen Beeinträchtigungen des Nervensystems oder
Geistesstörungen
bei Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder wenn Sie eine Organtransplantation
hatten und Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen (Ihr Immunsystem
bewahrt Sie vor Infektionen)
bei einer Schilddrüsenerkrankung, die nicht gut eingestellt ist.
579
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Alfatronol,
−
wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (siehe
Schwangerschaft).
−
wenn Sie Psoriasis haben; sie kann sich während der Alfatronol-Behandlung
verschlechtern.
−
wenn Sie Alfatronol erhalten, können Sie vorübergehend ein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Besprechen Sie sich mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, eine Infektion zu
bekommen.
−
wenn Sie grippeähnliche Symptome oder andere Infektionen der Atemorgane
entwickeln, wie z.B. Fieber, Husten oder jegliche Atemschwierigkeiten, informieren Sie
Ihren Arzt.
−
wenn Sie ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken, sprechen Sie sofort mit
Ihrem Arzt.
−
wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion während der Einnahme
dieses Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes
Geräusch beim Atmen oder Nesselsucht), ersuchen Sie sofort um ärztliche Hilfe.
Während der Behandlung mit Alfatronol
Ihr Arzt wird Ihnen unter Umständen raten, besonders viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen,
um einen Blutdruckabfall zu vermeiden.
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. In Studien an trächtigen
Tieren lösten Interferone manchmal Fehlgeburten aus. Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft
beim Menschen ist nicht bekannt.
Ist Ihnen Alfatronol in Kombination mit Ribavirin verschrieben worden, so ist besonders wichtig, daß
Sie den Abschnitt Schwangerschaft in der Gebrauchsinformation von Ribavirin lesen.
Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. Stillen Sie keinen
Säugling, wenn Sie mit Alfatronol behandelt werden.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
580
Setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Maschinen,
wenn Sie sich nach Anwendung dieses Arzneimittels schläfrig, müde oder verwirrt fühlen.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Alfatronol kann die Wirkung von Substanzen verstärken, die beruhigend auf das
Nervensystem wirken, was möglicherweise zu Schläfrigkeit führen kann. Sprechen Sie daher
mit Ihrem Arzt oder Apotheker über die Einnahme von alkoholischen Getränken,
Schlaftabletten, Beruhigungsmitteln oder starken Schmerzmitteln.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Theophyllin oder Aminophyllin gegen Asthma
anwenden sowie über alle weiteren Arzneimittel, die Sie derzeit anwenden oder vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, da die Dosierung einiger Arzneimittel unter Umständen angepaßt werden muß,
solange Sie mit Alfatronol behandelt werden.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE ALFATRONOL ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Ihr Arzt hat Alfatronol speziell für Sie und Ihren derzeitigen Krankheitszustand verordnet.
Teilen Sie sich mit niemandem dieses Medikament.
[Dosierungsanleitung]
Ihr Arzt hat die exakte Dosierung zur Anwendung von Alfatronol entsprechend Ihrer
individuellen Bedürfnisse ermittelt. Die Dosierung hängt von der jeweils zu behandelnden
Krankheit ab.
Wenn Sie sich Alfatronol selbst spritzen, so vergewissern Sie sich bitte, daß die Dosis, die
Ihnen verschrieben wurde, auch sicher in der Medikamentenpackung, die Sie erhalten, zur
Verfügung steht. Dosierungen, die dreimal in der Woche verabreicht werden sollen, werden
idealerweise jeden zweiten Tag gegeben.
581
Entsprechend den jeweiligen Umständen folgt dann die übliche Anfangsdosis; jedoch können
die individuellen Dosierungen voneinander abweichen und Ihr Arzt kann unter Umständen die
Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen:
Chronische Hepatitis B: 5 bis 10 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag)
subkutan (unter die Haut) injiziert.
Chronische Hepatitis C: 3 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Haarzellenleukämie: 2 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Chronische myeloische Leukämie: 4 -5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan (unter die Haut)
injiziert.
Multiples Myelom: 3 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Follikuläres Lymphom: Zusätzlich zur Chemotherapie 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche
(jeden 2. Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Karzinoidtumor: 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan (unter die
Haut) injiziert.
Malignes Melanom, Erhaltungstherapie: 10 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden
zweiten Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Es kann sein, daß Ihr Arzt Ihnen eine unterschiedliche Dosis für Alfatronol alleine oder in
Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Cytarabin, Ribavirin) verordnet. Wird Ihnen
Alfatronol in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben, so beachten Sie auch die
Gebrauchsinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel. Ihr Arzt wird die
exakte Dosis und das Dosierungsschema Ihren Bedürfnissen entsprechend festlegen. Bitte
sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, daß die Wirkung
von Alfatronol zu stark oder zu schwach ist.
582
[Art(en) der Anwendung]
Subkutane Anwendung:
Alfatronol wird normalerweise subkutan angewendet. Dies bedeutet, daß Alfatronol mit einer
kurzen Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird.
Wenn Sie die Injektion selbst vornehmen, wird Ihnen die Zubereitung und die subkutane
Verabreichung der Injektion (unter die Haut) erklärt werden. Detaillierte Anweisungen zur
subkutanen Anwendung finden Sie in dieser Gebrauchsinformation (siehe –WIE SIE
ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN- am Ende der Gebrauchsinformation).
Intravenöse Infusion:
Die Infusion ist unmittelbar vor Anwendung herzustellen. Für die Abmessung der
erforderlichen Dosis kann irgendeine der Durchstichflaschen verwendet werden; die
Endkonzentration des Interferons in der physiologischen Kochsalzlösung darf jedoch nicht
kleiner als 0,3 Millionen I.E./ml sein. Die passende Alfatronol-Dosis wird der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 50 ml einer 0,9 %igen physiologischen Kochsalzlösung
in einen PVC-Beutel oder eine Glasflasche zur intravenösen Anwendung hinzugefügt und
über die Dauer von 20 Minuten verabreicht.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INJEKTIONSLÖSUNG INFUNDIERT WERDEN.
[Häufigkeit der Anwendung]
Die Alfatronol-Dosis wird an jedem dafür vorgesehenen Tag verabreicht. Entweder wird Alfatronol
täglich (5 - oder 7mal in der Woche) oder dreimal in der Woche jeden zweiten Tag, z.B. am Montag,
Mittwoch und Freitag angewendet. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen. Wenn
Sie sich das Arzneimittel selbst verabreichen, so tun Sie dies vor dem Schlafengehen.
[Dauer der Behandlung]
Wenden Sie Alfatronol genau so an, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Erhöhen Sie nicht
die empfohlene Dosierung und verabreichen Sie sich das Arzneimittel solange, wie es
verordnet wurde.
[Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung]
Wenn Sie eine größere Menge von Alfatronol angewendet haben, als Sie sollten:
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker auf.
[Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde]
Wenn Sie die Einnahme von Alfatronol vergessen haben:
583
Wenn Sie die Behandlung selbst vornehmen, wenden Sie die empfohlene Dosis an, sobald Sie
sich daran erinnern und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Verabreichen Sie sich
nicht die doppelte Menge der verordneten Dosis. Wenn bei Ihnen vorgesehen ist, daß Sie das
Arzneimittel jeden Tag injizieren und Sie unabsichtlich eine komplette Tagesdosis vergessen
haben, so setzen Sie die Dosierung am nächsten Tag wie gewohnt fort. Sprechen Sie bei
Bedarf mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Alfatronol Nebenwirkungen haben. Obwohl nicht alle der genannten
Nebenwirkungen auftreten müssen, so können Sie doch ärztlichen Rat benötigen, wenn sie auftreten.
Zu Beginn der Behandlung verursacht Alfatronol gewöhnlich grippeähnliche
Krankheitszeichen mit Fieber, Müdigkeit/Ermüdung, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und
Schüttelfrost. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen Paracetamol empfehlen, wenn diese
Symptome auftreten. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Appetitlosigkeit
und Übelkeit (sich elend fühlen). Weniger häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen,
Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Schläfrigkeit, Schwindel, Abgeschlagenheit,
Mundtrockenheit, Haarausfall, Rückenschmerzen, Depression, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Juckreiz und niedriger
Blutdruck. Diese Nebenwirkungen können abklingen, wenn sich Ihr Körper an das
Arzneimittel gewöhnt hat. Sollten sie anhalten oder schwerwiegend sein, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn folgende Nebenwirkungen auftreten: Brustschmerzen
oder anhaltender Husten; unregelmäßiger Herzschlag; Verwirrtheit; mentale Depression;
Taubheitsgefühl oder Kribbeln; Schlaf-, Denk- und Konzentrationsstörungen; schwere
Magenschmerzen; schwarzer oder teerartiger Stuhl; Blut im Stuhl oder im Urin; schweres
Nasenbluten; Fieber oder Schüttelfrost ein paar Wochen nach Behandlungsbeginn;
Rückenschmerzen im unteren Bereich oder Schmerzen in der Seite; schmerzhaftes oder
schwieriges Wasserlassen; Seh- oder Hörstörungen.
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, können ebenso bei manchen Patienten
auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht
in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ALFATRONOL
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
584
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Für Kurzreisen kann die
Injektionslösung außerhalb des Kühlschrankes bei bis zu 25°C für einen Zeitraum bis zu
7 Tagen vor dem Gebrauch aufbewahrt werden. Alfatronol kann innerhalb dieses 7-TageZeitraumes jederzeit in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Wird das Arzneimittel
innerhalb dieses 7-Tage-Zeitraumes nicht angewendet, sollte es verworfen werden.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden.
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
Sie dürfen Alfatronol nicht verwenden, wenn Sie Veränderungen im Aussehen von Alfatronol
(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Injektionslösung) bemerken. Informieren
Sie Ihren Arzt oder Apotheker darüber.
Stand der Information:
585
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Nederland
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Maarssenbroeksedijk 4
Tlf: + 45-44 95 50 66
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Österreich
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
7.1.1.8. Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
Portugal
Casal do Colaride
GR-174 55 Αλιμος
Agualva
Τηλ: +30-1 98 97 300
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
586
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW – UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
587
WIE SIE ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN
Die folgenden Anweisungen erklären Ihnen, wie Sie Alfatronol selbst injizieren. Bitte lesen Sie die
Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein/e Assistent/in
wird Ihnen zeigen, wie Sie die Selbstinjektion von Alfatronol vornehmen. Versuchen Sie nicht, die
Selbstinjektion durchzuführen, bevor Sie sicher sind, die Vorgehensweise und die Erfordernisse der
Selbstinjektion verstanden zu haben.
Vorbereitung:
Stellen Sie die notwendigen Gegenstände bereit, bevor Sie beginnen:
−
Eine Durchstichflasche Alfatronol Injektionslösung;
−
Eine 1 ml-Spritze;
−
Eine Nadel für die subkutane Injektion (zum Beispiel 0,4 x 13 mm [27 Gauge 0,5 Inch]);
−
Einen Reinigungstupfer.
Waschen Sie gründlich Ihre Hände.
Abmessen der Alfatronol-Dosis:
Entfernen Sie die Verschlußkappe von der Durchstichflasche. Handelt es sich um eine MehrfachdosisDurchstichflasche, so müssen Sie die Verschlußkappe nur bei der Entnahme der ersten Dosis
entfernen. Reinigen Sie den Gummistopfen an der Oberseite der Durchstichflasche mit einem
Reinigungstupfer.
Nehmen Sie die Spritze aus der Verpackung. Berühren Sie dabei nicht das vordere Ende der Spritze.
Nehmen Sie die Nadel und setzen Sie sie fest auf das vordere Ende der Spritze auf.
Entfernen Sie den Nadelschutz, ohne die Nadel zu berühren und füllen Sie die Nadel mit Luft, indem
Sie den Kolben bis zu der Stelle aufziehen, die der von Ihrem Arzt verschriebenen Dosis entspricht.
Halten Sie die Alfatronol-Durchstichflasche in einer aufrechten Position, ohne dabei die gereinigte
Oberseite mit Ihren Händen zu berühren.
Stechen Sie mit der Nadel in die Durchstichflasche, die die Alfatronol-Lösung enthält, und injizieren
Sie Luft in die Durchstichflasche.
588
Drehen Sie mit einer Hand die Flasche und die Spritze um. Vergewissern Sie sich, daß sich die
Nadelspitze in der Alfatronol-Lösung befindet. Ihre andere Hand ist somit frei, um den Kolben zu
bewegen. Ziehen Sie den Kolben langsam heraus, um die korrekte, von Ihrem Arzt verschriebene
Dosis in die Spritze aufzuziehen.
Ziehen Sie die Nadel aus der Durchstichflasche und kontrollieren Sie, ob sich Luftblasen in der Spritze
befinden. Sollten Sie Blasen bemerken, so ziehen Sie den Kolben geringfügig zurück; klopfen Sie
leicht an die Spritze, wobei die Nadel nach oben zeigt, bis die Blasen verschwinden. Schieben Sie den
Kolben langsam bis zur richtigen Dosierung zurück. Setzen Sie den Nadelschutz wieder auf und legen
Sie die Spritze mit der Nadel auf eine flache Oberfläche.
Vergewissern Sie sich, daß die Lösung Raumtemperatur (bis zu 25°C) hat. Ist die Lösung kalt, so
wärmen Sie die Spritze zwischen Ihren Handflächen an. Kontrollieren Sie vor der Anwendung visuell
die Lösung: wenden Sie sie nicht an, wenn Verfärbungen oder Partikel vorliegen. Jetzt können Sie die
Injektion vornehmen.
Injektion der Lösung:
Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind Gewebe mit einer Fettschicht
zwischen Haut und Muskel: Oberschenkel, äußerer Oberarm (hierzu kann die Hilfe einer weiteren
Person nötig sein), Bauch (außer Bauchnabel oder Leistengegend). Sollten Sie außergewöhnlich
schlank sein, so verwenden Sie nur den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm zur Injektion.
Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.
Reinigen und desinfizieren Sie die Haut, wo die Injektion gemacht werden soll. Warten Sie, bis die
Fläche trocken ist. Entfernen Sie den Nadelschutz. Mit einer Hand bilden Sie eine Hautfalte. Mit der
anderen Hand halten Sie die Spritze wie einen Bleistift. Stechen Sie die Nadel in einem Winkel
zwischen 45° bis 90° in die Hautfalte. Injizieren Sie die Lösung, indem Sie den Kolben langsam
vollständig nach unten drücken.
Ziehen Sie die Nadel gerade aus der Haut heraus. Wenn nötig, drücken Sie mehrere Sekunden mit
einem kleinen Verband oder einer sterilen Gaze auf die Injektionsstelle. Die Injektionsstelle nicht
massieren. Blutet die Stelle, so decken Sie sie mit einem Pflaster ab.
Die Durchstichflasche und die Injektionsmaterialien zum Einmalgebrauch sind zu verwerfen.
Entsorgen Sie die Spritze und die Nadeln sicher in einem geschlossenen Behälter.
Achten Sie darauf, Mehrfachdosis-Durchstichflaschen wieder in den Kühlschrank zurückzustellen
589
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
− Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
− Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
− Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Alfatronol ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Alfatronol
3.
4.
5.
Wie Alfatronol anzuwenden ist
Mögliche Nebenwirkungen
Hinweise zur Aufbewahrung von Alfatronol
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Alfatronol, 10 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
−
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist rekombinantes
10 Millionen I.E. in einer Einzeldosis-Durchstichflasche
−
Die
weiteren
Bestandteile
sind
Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80
und Wasser für Injektionszwecke.
Interferon
alfa-2b,
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Pharmazeutischer Unternehmer:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Hersteller:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
590
Belgien
1.
Irland
WAS ALFATRONOL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Die Darreichungsform ist:
−
Injektionslösung
[Anwendungsgebiete]
Alfatronol (Interferone) modifiziert die Reaktionen des Immunsystems und hilft, Infektionen und
schwere Krankheiten zu bekämpfen. Alfatronol wird verwendet zur Behandlung von bestimmten
Störungen, die das Blut, das Knochenmark, die Lymphdrüsen oder die Haut betreffen und die sich im
Körper ausbreiten können. Dazu gehören Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie,
multiples Myelom, follikuläre Lymphome, Karzinoidtumor und malignes Melanom.
Alfatronol wird auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B oder C, die virale
Lebererkrankungen sind, eingesetzt.
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON ALFATRONOL
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
−
−
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals einen Herzanfall oder ein Problem mit dem Herzen
hatten; wenn Sie in der Vorgeschichte Unregelmäßigkeiten in der Atmung oder eine
Lungenentzündung hatten, oder wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung, der Leber und der
Schilddrüse, Diabetes, Bluthochdruck oder niedrigen Blutdruck hatten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer
Störungen, Verwirrung oder Bewußtlosigkeit behandelt worden sind.
Vergessen Sie nicht, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie die chinesische Heilpflanze
Shosaikoto einnehmen.
[Gegenanzeigen]
Alfatronol darf nicht angewendet werden,
−
−
−
−
−
−
−
−
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Interferon oder einem der sonstigen
Bestandteile von Alfatronol sind
bei vorbestehenden schweren Herzerkrankungen
bei schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren
bei fortgeschrittener dekompensierter (unkontrollierter) Lebererkrankung
wenn Sie Hepatitis haben und vor kurzem mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt
wurden (nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung)
bei Krampfanfällen in der Vorgeschichte, anderen Beeinträchtigungen des Nervensystems oder
Geistesstörungen
bei Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder wenn Sie eine Organtransplantation
hatten und Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen (Ihr Immunsystem
bewahrt Sie vor Infektionen)
bei einer Schilddrüsenerkrankung, die nicht gut eingestellt ist.
591
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Alfatronol,
−
wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (siehe
Schwangerschaft).
−
wenn Sie Psoriasis haben; sie kann sich während der Alfatronol-Behandlung
verschlechtern.
−
wenn Sie Alfatronol erhalten, können Sie vorübergehend ein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Besprechen Sie sich mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, eine Infektion zu
bekommen.
−
wenn Sie grippeähnliche Symptome oder andere Infektionen der Atemorgane
entwickeln, wie z.B. Fieber, Husten oder jegliche Atemschwierigkeiten, informieren Sie
Ihren Arzt.
−
wenn Sie ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken, sprechen Sie sofort mit
Ihrem Arzt.
−
wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion während der Einnahme
dieses Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes
Geräusch beim Atmen oder Nesselsucht), ersuchen Sie sofort um ärztliche Hilfe.
Während der Behandlung mit Alfatronol
Ihr Arzt wird Ihnen unter Umständen raten, besonders viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen,
um einen Blutdruckabfall zu vermeiden.
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. In Studien an trächtigen
Tieren lösten Interferone manchmal Fehlgeburten aus. Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft
beim Menschen ist nicht bekannt.
Ist Ihnen Alfatronol in Kombination mit Ribavirin verschrieben worden, so ist besonders wichtig, daß
Sie den Abschnitt Schwangerschaft in der Gebrauchsinformation von Ribavirin lesen.
Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. Stillen Sie keinen
Säugling, wenn Sie mit Alfatronol behandelt werden.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
592
Setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Maschinen,
wenn Sie sich nach Anwendung dieses Arzneimittels schläfrig, müde oder verwirrt fühlen.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Alfatronol kann die Wirkung von Substanzen verstärken, die beruhigend auf das
Nervensystem wirken, was möglicherweise zu Schläfrigkeit führen kann. Sprechen Sie daher
mit Ihrem Arzt oder Apotheker über die Einnahme von alkoholischen Getränken,
Schlaftabletten, Beruhigungsmitteln oder starken Schmerzmitteln.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Theophyllin oder Aminophyllin gegen Asthma
anwenden sowie über alle weiteren Arzneimittel, die Sie derzeit anwenden oder vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, da die Dosierung einiger Arzneimittel unter Umständen angepaßt werden muß,
solange Sie mit Alfatronol behandelt werden.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE ALFATRONOL ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Ihr Arzt hat Alfatronol speziell für Sie und Ihren derzeitigen Krankheitszustand verordnet.
Teilen Sie sich mit niemandem dieses Medikament.
[Dosierungsanleitung]
Ihr Arzt hat die exakte Dosierung zur Anwendung von Alfatronol entsprechend Ihrer
individuellen Bedürfnisse ermittelt. Die Dosierung hängt von der jeweils zu behandelnden
Krankheit ab.
Wenn Sie sich Alfatronol selbst spritzen, so vergewissern Sie sich bitte, daß die Dosis, die
Ihnen verschrieben wurde, auch sicher in der Medikamentenpackung, die Sie erhalten, zur
Verfügung steht. Dosierungen, die dreimal in der Woche verabreicht werden sollen, werden
idealerweise jeden zweiten Tag gegeben.
593
Entsprechend den jeweiligen Umständen folgt dann die übliche Anfangsdosis; jedoch können
die individuellen Dosierungen voneinander abweichen und Ihr Arzt kann unter Umständen die
Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen:
Chronische Hepatitis B: 5 bis 10 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag)
subkutan (unter die Haut) injiziert.
Chronische Hepatitis C: 3 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Haarzellenleukämie: 2 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Chronische myeloische Leukämie: 4 -5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan (unter die Haut)
injiziert.
Multiples Myelom: 3 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Follikuläres Lymphom: Zusätzlich zur Chemotherapie 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche
(jeden 2. Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Karzinoidtumor: 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan (unter die
Haut) injiziert.
Malignes Melanom, Erhaltungstherapie: 10 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden
zweiten Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Es kann sein, daß Ihr Arzt Ihnen eine unterschiedliche Dosis für Alfatronol alleine oder in
Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Cytarabin, Ribavirin) verordnet. Wird Ihnen
Alfatronol in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben, so beachten Sie auch die
Gebrauchsinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel. Ihr Arzt wird die
exakte Dosis und das Dosierungsschema Ihren Bedürfnissen entsprechend festlegen. Bitte
sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, daß die Wirkung
von Alfatronol zu stark oder zu schwach ist.
594
[Art(en) der Anwendung]
Subkutane Anwendung:
Alfatronol wird normalerweise subkutan angewendet. Dies bedeutet, daß Alfatronol mit einer
kurzen Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird.
Wenn Sie die Injektion selbst vornehmen, wird Ihnen die Zubereitung und die subkutane
Verabreichung der Injektion (unter die Haut) erklärt werden. Detaillierte Anweisungen zur
subkutanen Anwendung finden Sie in dieser Gebrauchsinformation (siehe –WIE SIE
ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN- am Ende der Gebrauchsinformation).
Intravenöse Infusion:
Die Infusion ist unmittelbar vor Anwendung herzustellen. Für die Abmessung der
erforderlichen Dosis kann irgendeine der Durchstichflaschen verwendet werden; die
Endkonzentration des Interferons in der physiologischen Kochsalzlösung darf jedoch nicht
kleiner als 0,3 Millionen I.E./ml sein. Die passende Alfatronol-Dosis wird der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 50 ml einer 0,9 %igen physiologischen Kochsalzlösung
in einen PVC-Beutel oder eine Glasflasche zur intravenösen Anwendung hinzugefügt und
über die Dauer von 20 Minuten verabreicht.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INJEKTIONSLÖSUNG INFUNDIERT WERDEN.
[Häufigkeit der Anwendung]
Die Alfatronol-Dosis wird an jedem dafür vorgesehenen Tag verabreicht. Entweder wird Alfatronol
täglich (5 - oder 7mal in der Woche) oder dreimal in der Woche jeden zweiten Tag, z.B. am Montag,
Mittwoch und Freitag angewendet. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen. Wenn
Sie sich das Arzneimittel selbst verabreichen, so tun Sie dies vor dem Schlafengehen.
[Dauer der Behandlung]
Wenden Sie Alfatronol genau so an, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Erhöhen Sie nicht
die empfohlene Dosierung und verabreichen Sie sich das Arzneimittel solange, wie es
verordnet wurde.
[Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung]
Wenn Sie eine größere Menge von Alfatronol angewendet haben, als Sie sollten:
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker auf.
[Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde]
Wenn Sie die Einnahme von Alfatronol vergessen haben:
595
Wenn Sie die Behandlung selbst vornehmen, wenden Sie die empfohlene Dosis an, sobald Sie
sich daran erinnern und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Verabreichen Sie sich
nicht die doppelte Menge der verordneten Dosis. Wenn bei Ihnen vorgesehen ist, daß Sie das
Arzneimittel jeden Tag injizieren und Sie unabsichtlich eine komplette Tagesdosis vergessen
haben, so setzen Sie die Dosierung am nächsten Tag wie gewohnt fort. Sprechen Sie bei
Bedarf mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Alfatronol Nebenwirkungen haben. Obwohl nicht alle der genannten
Nebenwirkungen auftreten müssen, so können Sie doch ärztlichen Rat benötigen, wenn sie auftreten.
Zu Beginn der Behandlung verursacht Alfatronol gewöhnlich grippeähnliche
Krankheitszeichen mit Fieber, Müdigkeit/Ermüdung, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und
Schüttelfrost. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen Paracetamol empfehlen, wenn diese
Symptome auftreten. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Appetitlosigkeit
und Übelkeit (sich elend fühlen). Weniger häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen,
Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Schläfrigkeit, Schwindel, Abgeschlagenheit,
Mundtrockenheit, Haarausfall, Rückenschmerzen, Depression, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Juckreiz und niedriger
Blutdruck. Diese Nebenwirkungen können abklingen, wenn sich Ihr Körper an das
Arzneimittel gewöhnt hat. Sollten sie anhalten oder schwerwiegend sein, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn folgende Nebenwirkungen auftreten: Brustschmerzen
oder anhaltender Husten; unregelmäßiger Herzschlag; Verwirrtheit; mentale Depression;
Taubheitsgefühl oder Kribbeln; Schlaf-, Denk- und Konzentrationsstörungen; schwere
Magenschmerzen; schwarzer oder teerartiger Stuhl; Blut im Stuhl oder im Urin; schweres
Nasenbluten; Fieber oder Schüttelfrost ein paar Wochen nach Behandlungsbeginn;
Rückenschmerzen im unteren Bereich oder Schmerzen in der Seite; schmerzhaftes oder
schwieriges Wasserlassen; Seh- oder Hörstörungen.
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, können ebenso bei manchen Patienten
auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht
in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ALFATRONOL
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
596
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Für Kurzreisen kann die
Injektionslösung außerhalb des Kühlschrankes bei bis zu 25°C für einen Zeitraum bis zu
7 Tagen vor dem Gebrauch aufbewahrt werden. Alfatronol kann innerhalb dieses 7-TageZeitraumes jederzeit in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Wird das Arzneimittel
innerhalb dieses 7-Tage-Zeitraumes nicht angewendet, sollte es verworfen werden.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden.
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
Sie dürfen Alfatronol nicht verwenden, wenn Sie Veränderungen im Aussehen von Alfatronol
(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Injektionslösung) bemerken. Informieren
Sie Ihren Arzt oder Apotheker darüber.
Stand der Information:
597
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Nederland
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Maarssenbroeksedijk 4
Tlf: + 45-44 95 50 66
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Österreich
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
7.1.1.9. Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
Portugal
Casal do Colaride
GR-174 55 Αλιμος
Agualva
Τηλ: +30-1 98 97 300
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
598
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW – UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
599
WIE SIE ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN
Die folgenden Anweisungen erklären Ihnen, wie Sie Alfatronol selbst injizieren. Bitte lesen Sie die
Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein/e Assistent/in
wird Ihnen zeigen, wie Sie die Selbstinjektion von Alfatronol vornehmen. Versuchen Sie nicht, die
Selbstinjektion durchzuführen, bevor Sie sicher sind, die Vorgehensweise und die Erfordernisse der
Selbstinjektion verstanden zu haben.
Vorbereitung:
Stellen Sie die notwendigen Gegenstände bereit, bevor Sie beginnen:
−
Eine Durchstichflasche Alfatronol Injektionslösung;
−
Eine 2 ml-Spritze;
−
Eine Nadel für die subkutane Injektion (zum Beispiel 0,4 x 13 mm [27 Gauge 0,5 Inch]);
−
Einen Reinigungstupfer.
Waschen Sie gründlich Ihre Hände.
Abmessen der Alfatronol-Dosis:
Entfernen Sie die Verschlußkappe von der Durchstichflasche. Handelt es sich um eine MehrfachdosisDurchstichflasche, so müssen Sie die Verschlußkappe nur bei der Entnahme der ersten Dosis
entfernen. Reinigen Sie den Gummistopfen an der Oberseite der Durchstichflasche mit einem
Reinigungstupfer.
Nehmen Sie die Spritze aus der Verpackung. Berühren Sie dabei nicht das vordere Ende der Spritze.
Nehmen Sie die Nadel und setzen Sie sie fest auf das vordere Ende der Spritze auf.
Entfernen Sie den Nadelschutz, ohne die Nadel zu berühren und füllen Sie die Nadel mit Luft, indem
Sie den Kolben bis zu der Stelle aufziehen, die der von Ihrem Arzt verschriebenen Dosis entspricht.
Halten Sie die Alfatronol-Durchstichflasche in einer aufrechten Position, ohne dabei die gereinigte
Oberseite mit Ihren Händen zu berühren.
Stechen Sie mit der Nadel in die Durchstichflasche, die die Alfatronol-Lösung enthält, und injizieren
Sie Luft in die Durchstichflasche.
600
Drehen Sie mit einer Hand die Flasche und die Spritze um. Vergewissern Sie sich, daß sich die
Nadelspitze in der Alfatronol-Lösung befindet. Ihre andere Hand ist somit frei, um den Kolben zu
bewegen. Ziehen Sie den Kolben langsam heraus, um die korrekte, von Ihrem Arzt verschriebene
Dosis in die Spritze aufzuziehen.
Ziehen Sie die Nadel aus der Durchstichflasche und kontrollieren Sie, ob sich Luftblasen in der Spritze
befinden. Sollten Sie Blasen bemerken, so ziehen Sie den Kolben geringfügig zurück; klopfen Sie
leicht an die Spritze, wobei die Nadel nach oben zeigt, bis die Blasen verschwinden. Schieben Sie den
Kolben langsam bis zur richtigen Dosierung zurück. Setzen Sie den Nadelschutz wieder auf und legen
Sie die Spritze mit der Nadel auf eine flache Oberfläche.
Vergewissern Sie sich, daß die Lösung Raumtemperatur (bis zu 25°C) hat. Ist die Lösung kalt, so
wärmen Sie die Spritze zwischen Ihren Handflächen an. Kontrollieren Sie vor der Anwendung visuell
die Lösung: wenden Sie sie nicht an, wenn Verfärbungen oder Partikel vorliegen. Jetzt können Sie die
Injektion vornehmen.
Injektion der Lösung:
Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind Gewebe mit einer Fettschicht
zwischen Haut und Muskel: Oberschenkel, äußerer Oberarm (hierzu kann die Hilfe einer weiteren
Person nötig sein), Bauch (außer Bauchnabel oder Leistengegend). Sollten Sie außergewöhnlich
schlank sein, so verwenden Sie nur den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm zur Injektion.
Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.
Reinigen und desinfizieren Sie die Haut, wo die Injektion gemacht werden soll. Warten Sie, bis die
Fläche trocken ist. Entfernen Sie den Nadelschutz. Mit einer Hand bilden Sie eine Hautfalte. Mit der
anderen Hand halten Sie die Spritze wie einen Bleistift. Stechen Sie die Nadel in einem Winkel
zwischen 45° bis 90° in die Hautfalte. Injizieren Sie die Lösung, indem Sie den Kolben langsam
vollständig nach unten drücken.
Ziehen Sie die Nadel gerade aus der Haut heraus. Wenn nötig, drücken Sie mehrere Sekunden mit
einem kleinen Verband oder einer sterilen Gaze auf die Injektionsstelle. Die Injektionsstelle nicht
massieren. Blutet die Stelle, so decken Sie sie mit einem Pflaster ab.
Die Durchstichflasche und die Injektionsmaterialien zum Einmalgebrauch sind zu verwerfen.
Entsorgen Sie die Spritze und die Nadeln sicher in einem geschlossenen Behälter.
Achten Sie darauf, Mehrfachdosis-Durchstichflaschen wieder in den Kühlschrank zurückzustellen
601
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
− Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
− Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
− Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Alfatronol ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Alfatronol
3.
4.
5.
Wie Alfatronol anzuwenden ist
Mögliche Nebenwirkungen
Hinweise zur Aufbewahrung von Alfatronol
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Alfatronol, 18 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
−
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist rekombinantes
18 Millionen I.E. in einer Mehrfachdosis-Durchstichflasche
−
Die
sonstigen
Bestandteile
sind
Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80
und Wasser für Injektionszwecke.
Interferon
alfa-2b,
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Pharmazeutischer Unternehmer:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
Hersteller:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irland
602
1.
WAS ALFATRONOL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Die Darreichungsform ist:
−
Injektionslösung
[Anwendungsgebiete]
Alfatronol (Interferone) modifiziert die Reaktionen des Immunsystems und hilft, Infektionen und
schwere Krankheiten zu bekämpfen. Alfatronol wird verwendet zur Behandlung von bestimmten
Störungen, die das Blut, das Knochenmark, die Lymphdrüsen oder die Haut betreffen und die sich im
Körper ausbreiten können. Dazu gehören Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie,
multiples Myelom, follikuläre Lymphome, Karzinoidtumor und malignes Melanom.
Alfatronol wird auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B oder C, die virale
Lebererkrankungen sind, eingesetzt.
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON ALFATRONOL
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
−
−
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals einen Herzanfall oder ein Problem mit dem Herzen
hatten; wenn Sie in der Vorgeschichte Unregelmäßigkeiten in der Atmung oder eine
Lungenentzündung hatten, oder wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung, der Leber und der
Schilddrüse, Diabetes, Bluthochdruck oder niedrigen Blutdruck hatten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer
Störungen, Verwirrung oder Bewußtlosigkeit behandelt worden sind.
Vergessen Sie nicht, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie die chinesische Heilpflanze
Shosaikoto einnehmen.
[Gegenanzeigen]
Alfatronol darf nicht angewendet werden,
−
−
−
−
−
−
−
−
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Interferon oder einem der sonstigen
Bestandteile von Alfatronol sind
bei vorbestehenden schweren Herzerkrankungen
bei schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren
bei fortgeschrittener dekompensierter (unkontrollierter) Lebererkrankung
wenn Sie Hepatitis haben und vor kurzem mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt
wurden (nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung)
bei Krampfanfällen in der Vorgeschichte, anderen Beeinträchtigungen des Nervensystems oder
Geistesstörungen
bei Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder wenn Sie eine Organtransplantation
hatten und Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen (Ihr Immunsystem
bewahrt Sie vor Infektionen)
bei einer Schilddrüsenerkrankung, die nicht gut eingestellt ist.
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
603
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Alfatronol,
−
wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (siehe
Schwangerschaft).
−
wenn Sie Psoriasis haben; sie kann sich während der Alfatronol-Behandlung
verschlechtern.
−
wenn Sie Alfatronol erhalten, können Sie vorübergehend ein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Besprechen Sie sich mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, eine Infektion zu
bekommen.
−
wenn Sie grippeähnliche Symptome oder andere Infektionen der Atemorgane
entwickeln, wie z.B. Fieber, Husten oder jegliche Atemschwierigkeiten, informieren Sie
Ihren Arzt.
−
wenn Sie ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken, sprechen Sie sofort mit
Ihrem Arzt.
−
wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion während der Einnahme
dieses Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes
Geräusch beim Atmen oder Nesselsucht), ersuchen Sie sofort um ärztliche Hilfe.
Während der Behandlung mit Alfatronol
Ihr Arzt wird Ihnen unter Umständen raten, besonders viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen,
um einen Blutdruckabfall zu vermeiden.
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. In Studien an trächtigen
Tieren lösten Interferone manchmal Fehlgeburten aus. Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft
beim Menschen ist nicht bekannt.
Ist Ihnen Alfatronol in Kombination mit Ribavirin verschrieben worden, so ist besonders wichtig, daß
Sie den Abschnitt Schwangerschaft in der Gebrauchsinformation von Ribavirin lesen.
Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. Stillen Sie keinen
Säugling, wenn Sie mit Alfatronol behandelt werden.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
604
Setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Maschinen,
wenn Sie sich nach Anwendung dieses Arzneimittels schläfrig, müde oder verwirrt fühlen.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Alfatronol kann die Wirkung von Substanzen verstärken, die beruhigend auf das
Nervensystem wirken, was möglicherweise zu Schläfrigkeit führen kann. Sprechen Sie daher
mit Ihrem Arzt oder Apotheker über die Einnahme von alkoholischen Getränken,
Schlaftabletten, Beruhigungsmitteln oder starken Schmerzmitteln.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Theophyllin oder Aminophyllin gegen Asthma
anwenden sowie über alle weiteren Arzneimittel, die Sie derzeit anwenden oder vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, da die Dosierung einiger Arzneimittel unter Umständen angepaßt werden muß,
solange Sie mit Alfatronol behandelt werden.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE ALFATRONOL ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Ihr Arzt hat Alfatronol speziell für Sie und Ihren derzeitigen Krankheitszustand verordnet.
Teilen Sie sich mit niemandem dieses Medikament.
[Dosierungsanleitung]
Ihr Arzt hat die exakte Dosierung zur Anwendung von Alfatronol entsprechend Ihrer
individuellen Bedürfnisse ermittelt. Die Dosierung hängt von der jeweils zu behandelnden
Krankheit ab.
Wenn Sie sich Alfatronol selbst spritzen, so vergewissern Sie sich bitte, daß die Dosis, die
Ihnen verschrieben wurde, auch sicher in der Medikamentenpackung, die Sie erhalten, zur
Verfügung steht. Dosierungen, die dreimal in der Woche verabreicht werden sollen, werden
idealerweise jeden zweiten Tag gegeben.
605
Entsprechend den jeweiligen Umständen folgt dann die übliche Anfangsdosis; jedoch können
die individuellen Dosierungen voneinander abweichen und Ihr Arzt kann unter Umständen die
Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen:
Chronische Hepatitis B: 5 bis 10 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag)
subkutan (unter die Haut) injiziert.
Chronische Hepatitis C: 3 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Haarzellenleukämie: 2 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Chronische myeloische Leukämie: 4 -5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan (unter die Haut)
injiziert.
Multiples Myelom: 3 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Follikuläres Lymphom: Zusätzlich zur Chemotherapie 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche
(jeden 2. Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Karzinoidtumor: 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan (unter die
Haut) injiziert.
Malignes Melanom, Erhaltungstherapie: 10 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden
zweiten Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Es kann sein, daß Ihr Arzt Ihnen eine unterschiedliche Dosis für Alfatronol alleine oder in
Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Cytarabin, Ribavirin) verordnet. Wird Ihnen
Alfatronol in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben, so beachten Sie auch die
Gebrauchsinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel. Ihr Arzt wird die
exakte Dosis und das Dosierungsschema Ihren Bedürfnissen entsprechend festlegen. Bitte
sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, daß die Wirkung
von Alfatronol zu stark oder zu schwach ist.
606
[Art(en) der Anwendung]
Subkutane Anwendung:
Alfatronol wird normalerweise subkutan angewendet. Dies bedeutet, daß Alfatronol mit einer
kurzen Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird.
Wenn Sie die Injektion selbst vornehmen, wird Ihnen die Zubereitung und die subkutane
Verabreichung der Injektion (unter die Haut) erklärt werden. Detaillierte Anweisungen zur
subkutanen Anwendung finden Sie in dieser Gebrauchsinformation (siehe –WIE SIE
ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN- am Ende der Gebrauchsinformation).
Intravenöse Infusion:
Die Infusion ist unmittelbar vor Anwendung herzustellen. Für die Abmessung der
erforderlichen Dosis kann irgendeine der Durchstichflaschen verwendet werden; die
Endkonzentration des Interferons in der physiologischen Kochsalzlösung darf jedoch nicht
kleiner als 0,3 Millionen I.E./ml sein. Die passende Alfatronol-Dosis wird der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 50 ml einer 0,9 %igen physiologischen Kochsalzlösung
in einen PVC-Beutel oder eine Glasflasche zur intravenösen Anwendung hinzugefügt und
über die Dauer von 20 Minuten verabreicht.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INJEKTIONSLÖSUNG INFUNDIERT WERDEN.
[Häufigkeit der Anwendung]
Die Alfatronol-Dosis wird an jedem dafür vorgesehenen Tag verabreicht. Entweder wird Alfatronol
täglich (5 - oder 7mal in der Woche) oder dreimal in der Woche jeden zweiten Tag, z.B. am Montag,
Mittwoch und Freitag angewendet. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen. Wenn
Sie sich das Arzneimittel selbst verabreichen, so tun Sie dies vor dem Schlafengehen.
[Dauer der Behandlung]
Wenden Sie Alfatronol genau so an, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Erhöhen Sie nicht
die empfohlene Dosierung und verabreichen Sie sich das Arzneimittel solange, wie es
verordnet wurde.
[Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung]
Wenn Sie eine größere Menge von Alfatronol angewendet haben, als Sie sollten:
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker auf.
[Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde]
Wenn Sie die Einnahme von Alfatronol vergessen haben:
607
Wenn Sie die Behandlung selbst vornehmen, wenden Sie die empfohlene Dosis an, sobald Sie
sich daran erinnern und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Verabreichen Sie sich
nicht die doppelte Menge der verordneten Dosis. Wenn bei Ihnen vorgesehen ist, daß Sie das
Arzneimittel jeden Tag injizieren und Sie unabsichtlich eine komplette Tagesdosis vergessen
haben, so setzen Sie die Dosierung am nächsten Tag wie gewohnt fort. Sprechen Sie bei
Bedarf mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Alfatronol Nebenwirkungen haben. Obwohl nicht alle der genannten
Nebenwirkungen auftreten müssen, so können Sie doch ärztlichen Rat benötigen, wenn sie auftreten.
Zu Beginn der Behandlung verursacht Alfatronol gewöhnlich grippeähnliche
Krankheitszeichen mit Fieber, Müdigkeit/Ermüdung, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und
Schüttelfrost. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen Paracetamol empfehlen, wenn diese
Symptome auftreten. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Appetitlosigkeit
und Übelkeit (sich elend fühlen). Weniger häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen,
Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Schläfrigkeit, Schwindel, Abgeschlagenheit,
Mundtrockenheit, Haarausfall, Rückenschmerzen, Depression, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Juckreiz und niedriger
Blutdruck. Diese Nebenwirkungen können abklingen, wenn sich Ihr Körper an das
Arzneimittel gewöhnt hat. Sollten sie anhalten oder schwerwiegend sein, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn folgende Nebenwirkungen auftreten: Brustschmerzen
oder anhaltender Husten; unregelmäßiger Herzschlag; Verwirrtheit; mentale Depression;
Taubheitsgefühl oder Kribbeln; Schlaf-, Denk- und Konzentrationsstörungen; schwere
Magenschmerzen; schwarzer oder teerartiger Stuhl; Blut im Stuhl oder im Urin; schweres
Nasenbluten; Fieber oder Schüttelfrost ein paar Wochen nach Behandlungsbeginn;
Rückenschmerzen im unteren Bereich oder Schmerzen in der Seite; schmerzhaftes oder
schwieriges Wasserlassen; Seh- oder Hörstörungen.
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, können ebenso bei manchen Patienten
auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht
in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ALFATRONOL
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
608
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Für Kurzreisen kann die
Injektionslösung außerhalb des Kühlschrankes bei bis zu 25°C für einen Zeitraum bis zu
7 Tagen vor dem Gebrauch aufbewahrt werden. Alfatronol kann innerhalb dieses 7-TageZeitraumes jederzeit in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Wird das Arzneimittel
innerhalb dieses 7-Tage-Zeitraumes nicht angewendet, sollte es verworfen werden.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden.
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
Sie dürfen Alfatronol nicht verwenden, wenn Sie Veränderungen im Aussehen von Alfatronol
(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Injektionslösung) bemerken. Informieren
Sie Ihren Arzt oder Apotheker darüber.
Stand der Information:
609
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Nederland
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Maarssenbroeksedijk 4
Tlf: + 45-44 95 50 66
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Österreich
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
7.1.1.10. Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
Portugal
Casal do Colaride
GR-174 55 Αλιμος
Agualva
Τηλ: +30-1 98 97 300
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
610
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW – UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
611
WIE SIE ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN
Die folgenden Anweisungen erklären Ihnen, wie Sie Alfatronol selbst injizieren. Bitte lesen Sie die
Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein/e Assistent/in
wird Ihnen zeigen, wie Sie die Selbstinjektion von Alfatronol vornehmen. Versuchen Sie nicht, die
Selbstinjektion durchzuführen, bevor Sie sicher sind, die Vorgehensweise und die Erfordernisse der
Selbstinjektion verstanden zu haben.
Vorbereitung:
Stellen Sie die notwendigen Gegenstände bereit, bevor Sie beginnen:
−
Eine Durchstichflasche Alfatronol Injektionslösung;
−
Eine 1 ml-Spritze;
−
Eine Nadel für die subkutane Injektion (zum Beispiel 0,4 x 13 mm [27 Gauge 0,5 Inch]);
−
Einen Reinigungstupfer.
Waschen Sie gründlich Ihre Hände.
Abmessen der Alfatronol-Dosis:
Entfernen Sie die Verschlußkappe von der Durchstichflasche. Handelt es sich um eine MehrfachdosisDurchstichflasche, so müssen Sie die Verschlußkappe nur bei der Entnahme der ersten Dosis
entfernen. Reinigen Sie den Gummistopfen an der Oberseite der Durchstichflasche mit einem
Reinigungstupfer.
Nehmen Sie die Spritze aus der Verpackung. Berühren Sie dabei nicht das vordere Ende der Spritze.
Nehmen Sie die Nadel und setzen Sie sie fest auf das vordere Ende der Spritze auf.
Entfernen Sie den Nadelschutz, ohne die Nadel zu berühren und füllen Sie die Nadel mit Luft, indem
Sie den Kolben bis zu der Stelle aufziehen, die der von Ihrem Arzt verschriebenen Dosis entspricht.
Halten Sie die Alfatronol-Durchstichflasche in einer aufrechten Position, ohne dabei die gereinigte
Oberseite mit Ihren Händen zu berühren.
Stechen Sie mit der Nadel in die Durchstichflasche, die die Alfatronol-Lösung enthält, und injizieren
Sie Luft in die Durchstichflasche.
612
Drehen Sie mit einer Hand die Flasche und die Spritze um. Vergewissern Sie sich, daß sich die
Nadelspitze in der Alfatronol-Lösung befindet. Ihre andere Hand ist somit frei, um den Kolben zu
bewegen. Ziehen Sie den Kolben langsam heraus, um die korrekte, von Ihrem Arzt verschriebene
Dosis in die Spritze aufzuziehen.
Ziehen Sie die Nadel aus der Durchstichflasche und kontrollieren Sie, ob sich Luftblasen in der Spritze
befinden. Sollten Sie Blasen bemerken, so ziehen Sie den Kolben geringfügig zurück; klopfen Sie
leicht an die Spritze, wobei die Nadel nach oben zeigt, bis die Blasen verschwinden. Schieben Sie den
Kolben langsam bis zur richtigen Dosierung zurück. Setzen Sie den Nadelschutz wieder auf und legen
Sie die Spritze mit der Nadel auf eine flache Oberfläche.
Vergewissern Sie sich, daß die Lösung Raumtemperatur (bis zu 25°C) hat. Ist die Lösung kalt, so
wärmen Sie die Spritze zwischen Ihren Handflächen an. Kontrollieren Sie vor der Anwendung visuell
die Lösung: wenden Sie sie nicht an, wenn Verfärbungen oder Partikel vorliegen. Jetzt können Sie die
Injektion vornehmen.
Injektion der Lösung:
Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind Gewebe mit einer Fettschicht
zwischen Haut und Muskel: Oberschenkel, äußerer Oberarm (hierzu kann die Hilfe einer weiteren
Person nötig sein), Bauch (außer Bauchnabel oder Leistengegend). Sollten Sie außergewöhnlich
schlank sein, so verwenden Sie nur den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm zur Injektion.
Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.
Reinigen und desinfizieren Sie die Haut, wo die Injektion gemacht werden soll. Warten Sie, bis die
Fläche trocken ist. Entfernen Sie den Nadelschutz. Mit einer Hand bilden Sie eine Hautfalte. Mit der
anderen Hand halten Sie die Spritze wie einen Bleistift. Stechen Sie die Nadel in einem Winkel
zwischen 45° bis 90° in die Hautfalte. Injizieren Sie die Lösung, indem Sie den Kolben langsam
vollständig nach unten drücken.
Ziehen Sie die Nadel gerade aus der Haut heraus. Wenn nötig, drücken Sie mehrere Sekunden mit
einem kleinen Verband oder einer sterilen Gaze auf die Injektionsstelle. Die Injektionsstelle nicht
massieren. Blutet die Stelle, so decken Sie sie mit einem Pflaster ab.
Die Durchstichflasche und die Injektionsmaterialien zum Einmalgebrauch sind zu verwerfen.
Entsorgen Sie die Spritze und die Nadeln sicher in einem geschlossenen Behälter.
Achten Sie darauf, Mehrfachdosis-Durchstichflaschen wieder in den Kühlschrank
zurückzustellen.
613
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
− Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
− Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
− Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Alfatronol ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Alfatronol
3.
4.
5.
Wie Alfatronol anzuwenden ist
Mögliche Nebenwirkungen
Hinweise zur Aufbewahrung von Alfatronol
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Alfatronol, 25 Millionen I.E. Injektionslösung
Interferon alfa-2b
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
−
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist rekombinantes
25 Millionen I.E. in einer Mehrfachdosis-Durchstichflasche
−
Die
sonstigen
Bestandteile
sind
Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat 80
und Wasser für Injektionszwecke.
Interferon
alfa-2b,
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Pharmazeutischer Unternehmer:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
Hersteller:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irland
614
1.
WAS ALFATRONOL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Die Darreichungsform ist:
−
Injektionslösung
[Anwendungsgebiete]
Alfatronol (Interferone) modifiziert die Reaktionen des Immunsystems und hilft, Infektionen und
schwere Krankheiten zu bekämpfen. Alfatronol wird verwendet zur Behandlung von bestimmten
Störungen, die das Blut, das Knochenmark, die Lymphdrüsen oder die Haut betreffen und die sich im
Körper ausbreiten können. Dazu gehören Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie,
multiples Myelom, follikuläre Lymphome, Karzinoidtumor und malignes Melanom.
Alfatronol wird auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B oder C, die virale
Lebererkrankungen sind, eingesetzt.
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON ALFATRONOL
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
−
−
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals einen Herzanfall oder ein Problem mit dem Herzen
hatten; wenn Sie in der Vorgeschichte Unregelmäßigkeiten in der Atmung oder eine
Lungenentzündung hatten, oder wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung, der Leber und der
Schilddrüse, Diabetes, Bluthochdruck oder niedrigen Blutdruck hatten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer
Störungen, Verwirrung oder Bewußtlosigkeit behandelt worden sind.
Vergessen Sie nicht, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie die chinesische Heilpflanze
Shosaikoto einnehmen.
[Gegenanzeigen]
Alfatronol darf nicht angewendet werden,
−
−
−
−
−
−
−
−
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Interferon oder einem der sonstigen
Bestandteile von Alfatronol sind
bei vorbestehenden schweren Herzerkrankungen
bei schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren
bei fortgeschrittener dekompensierter (unkontrollierter) Lebererkrankung
wenn Sie Hepatitis haben und vor kurzem mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt
wurden (nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung)
bei Krampfanfällen in der Vorgeschichte, anderen Beeinträchtigungen des Nervensystems oder
Geistesstörungen
bei Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder wenn Sie eine Organtransplantation
hatten und Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen (Ihr Immunsystem
bewahrt Sie vor Infektionen)
bei einer Schilddrüsenerkrankung, die nicht gut eingestellt ist.
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
615
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Alfatronol,
−
wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (siehe
Schwangerschaft).
−
wenn Sie Psoriasis haben; sie kann sich während der Alfatronol-Behandlung
verschlechtern.
−
wenn Sie Alfatronol erhalten, können Sie vorübergehend ein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Besprechen Sie sich mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, eine Infektion zu
bekommen.
−
wenn Sie grippeähnliche Symptome oder andere Infektionen der Atemorgane
entwickeln, wie z.B. Fieber, Husten oder jegliche Atemschwierigkeiten, informieren Sie
Ihren Arzt.
−
wenn Sie ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken, sprechen Sie sofort mit
Ihrem Arzt.
−
wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion während der Einnahme
dieses Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes
Geräusch beim Atmen oder Nesselsucht), ersuchen Sie sofort um ärztliche Hilfe.
Während der Behandlung mit Alfatronol
Ihr Arzt wird Ihnen unter Umständen raten, besonders viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen,
um einen Blutdruckabfall zu vermeiden.
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. In Studien an trächtigen
Tieren lösten Interferone manchmal Fehlgeburten aus. Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft
beim Menschen ist nicht bekannt.
Ist Ihnen Alfatronol in Kombination mit Ribavirin verschrieben worden, so ist besonders wichtig, daß
Sie den Abschnitt Schwangerschaft in der Gebrauchsinformation von Ribavirin lesen.
Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. Stillen Sie keinen
Säugling, wenn Sie mit Alfatronol behandelt werden.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
616
Setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Maschinen,
wenn Sie sich nach Anwendung dieses Arzneimittels schläfrig, müde oder verwirrt fühlen.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Alfatronol kann die Wirkung von Substanzen verstärken, die beruhigend auf das
Nervensystem wirken, was möglicherweise zu Schläfrigkeit führen kann. Sprechen Sie daher
mit Ihrem Arzt oder Apotheker über die Einnahme von alkoholischen Getränken,
Schlaftabletten, Beruhigungsmitteln oder starken Schmerzmitteln.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Theophyllin oder Aminophyllin gegen Asthma
anwenden sowie über alle weiteren Arzneimittel, die Sie derzeit anwenden oder vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, da die Dosierung einiger Arzneimittel unter Umständen angepaßt werden muß,
solange Sie mit Alfatronol behandelt werden.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE ALFATRONOL ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Ihr Arzt hat Alfatronol speziell für Sie und Ihren derzeitigen Krankheitszustand verordnet.
Teilen Sie sich mit niemandem dieses Medikament.
[Dosierungsanleitung]
Ihr Arzt hat die exakte Dosierung zur Anwendung von Alfatronol entsprechend Ihrer
individuellen Bedürfnisse ermittelt. Die Dosierung hängt von der jeweils zu behandelnden
Krankheit ab.
Wenn Sie sich Alfatronol selbst spritzen, so vergewissern Sie sich bitte, daß die Dosis, die
Ihnen verschrieben wurde, auch sicher in der Medikamentenpackung, die Sie erhalten, zur
Verfügung steht. Dosierungen, die dreimal in der Woche verabreicht werden sollen, werden
idealerweise jeden zweiten Tag gegeben.
617
Entsprechend den jeweiligen Umständen folgt dann die übliche Anfangsdosis; jedoch können
die individuellen Dosierungen voneinander abweichen und Ihr Arzt kann unter Umständen die
Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen:
Chronische Hepatitis B: 5 bis 10 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag)
subkutan (unter die Haut) injiziert.
Chronische Hepatitis C: 3 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Haarzellenleukämie: 2 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Chronische myeloische Leukämie: 4 -5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan (unter die Haut)
injiziert.
Multiples Myelom: 3 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Follikuläres Lymphom: Zusätzlich zur Chemotherapie 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche
(jeden 2. Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Karzinoidtumor: 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan (unter die
Haut) injiziert.
Malignes Melanom, Erhaltungstherapie: 10 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden
zweiten Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Es kann sein, daß Ihr Arzt Ihnen eine unterschiedliche Dosis für Alfatronol alleine oder in
Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Cytarabin, Ribavirin) verordnet. Wird Ihnen
Alfatronol in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben, so beachten Sie auch die
Gebrauchsinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel. Ihr Arzt wird die
exakte Dosis und das Dosierungsschema Ihren Bedürfnissen entsprechend festlegen. Bitte
sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, daß die Wirkung
von Alfatronol zu stark oder zu schwach ist.
618
[Art(en) der Anwendung]
Subkutane Anwendung:
Alfatronol wird normalerweise subkutan angewendet. Dies bedeutet, daß Alfatronol mit einer
kurzen Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird.
Wenn Sie die Injektion selbst vornehmen, wird Ihnen die Zubereitung und die subkutane
Verabreichung der Injektion (unter die Haut) erklärt werden. Detaillierte Anweisungen zur
subkutanen Anwendung finden Sie in dieser Gebrauchsinformation (siehe –WIE SIE
ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN- am Ende der Gebrauchsinformation).
Intravenöse Infusion:
Die Infusion ist unmittelbar vor Anwendung herzustellen. Für die Abmessung der
erforderlichen Dosis kann irgendeine der Durchstichflaschen verwendet werden; die
Endkonzentration des Interferons in der physiologischen Kochsalzlösung darf jedoch nicht
kleiner als 0,3 Millionen I.E./ml sein. Die passende Alfatronol-Dosis wird der (den)
Durchstichflasche(n) entnommen, zu 50 ml einer 0,9 %igen physiologischen Kochsalzlösung
in einen PVC-Beutel oder eine Glasflasche zur intravenösen Anwendung hinzugefügt und
über die Dauer von 20 Minuten verabreicht.
KEIN ANDERES ARZNEIMITTEL DARF GLEICHZEITIG MIT ALFATRONOL
INJEKTIONSLÖSUNG INFUNDIERT WERDEN.
[Häufigkeit der Anwendung]
Die Alfatronol-Dosis wird an jedem dafür vorgesehenen Tag verabreicht. Entweder wird Alfatronol
täglich (5 - oder 7mal in der Woche) oder dreimal in der Woche jeden zweiten Tag, z.B. am Montag,
Mittwoch und Freitag angewendet. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen. Wenn
Sie sich das Arzneimittel selbst verabreichen, so tun Sie dies vor dem Schlafengehen.
[Dauer der Behandlung]
Wenden Sie Alfatronol genau so an, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Erhöhen Sie nicht
die empfohlene Dosierung und verabreichen Sie sich das Arzneimittel solange, wie es
verordnet wurde.
[Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung]
Wenn Sie eine größere Menge von Alfatronol angewendet haben, als Sie sollten:
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker auf.
[Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde]
Wenn Sie die Einnahme von Alfatronol vergessen haben:
619
Wenn Sie die Behandlung selbst vornehmen, wenden Sie die empfohlene Dosis an, sobald Sie
sich daran erinnern und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Verabreichen Sie sich
nicht die doppelte Menge der verordneten Dosis. Wenn bei Ihnen vorgesehen ist, daß Sie das
Arzneimittel jeden Tag injizieren und Sie unabsichtlich eine komplette Tagesdosis vergessen
haben, so setzen Sie die Dosierung am nächsten Tag wie gewohnt fort. Sprechen Sie bei
Bedarf mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Alfatronol Nebenwirkungen haben. Obwohl nicht alle der genannten
Nebenwirkungen auftreten müssen, so können Sie doch ärztlichen Rat benötigen, wenn sie auftreten.
Zu Beginn der Behandlung verursacht Alfatronol gewöhnlich grippeähnliche
Krankheitszeichen mit Fieber, Müdigkeit/Ermüdung, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und
Schüttelfrost. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen Paracetamol empfehlen, wenn diese
Symptome auftreten. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Appetitlosigkeit
und Übelkeit (sich elend fühlen). Weniger häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen,
Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Schläfrigkeit, Schwindel, Abgeschlagenheit,
Mundtrockenheit, Haarausfall, Rückenschmerzen, Depression, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Juckreiz und niedriger
Blutdruck. Diese Nebenwirkungen können abklingen, wenn sich Ihr Körper an das
Arzneimittel gewöhnt hat. Sollten sie anhalten oder schwerwiegend sein, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn folgende Nebenwirkungen auftreten: Brustschmerzen
oder anhaltender Husten; unregelmäßiger Herzschlag; Verwirrtheit; mentale Depression;
Taubheitsgefühl oder Kribbeln; Schlaf-, Denk- und Konzentrationsstörungen; schwere
Magenschmerzen; schwarzer oder teerartiger Stuhl; Blut im Stuhl oder im Urin; schweres
Nasenbluten; Fieber oder Schüttelfrost ein paar Wochen nach Behandlungsbeginn;
Rückenschmerzen im unteren Bereich oder Schmerzen in der Seite; schmerzhaftes oder
schwieriges Wasserlassen; Seh- oder Hörstörungen.
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, können ebenso bei manchen Patienten
auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht
in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ALFATRONOL
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
620
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Für Kurzreisen kann die
Injektionslösung außerhalb des Kühlschrankes bei bis zu 25°C für einen Zeitraum bis zu
7 Tagen vor dem Gebrauch aufbewahrt werden. Alfatronol kann innerhalb dieses 7-TageZeitraumes jederzeit in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Wird das Arzneimittel
innerhalb dieses 7-Tage-Zeitraumes nicht angewendet, sollte es verworfen werden.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden.
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
Sie dürfen Alfatronol nicht verwenden, wenn Sie Veränderungen im Aussehen von Alfatronol
(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Injektionslösung) bemerken. Informieren
Sie Ihren Arzt oder Apotheker darüber.
Stand der Information:
621
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Nederland
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Maarssenbroeksedijk 4
Tlf: + 45-44 95 50 66
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Österreich
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
7.1.1.11. Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
Portugal
Casal do Colaride
GR-174 55 Αλιμος
Agualva
Τηλ: +30-1 98 97 300
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
622
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW – UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
623
WIE SIE ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN
Die folgenden Anweisungen erklären Ihnen, wie Sie Alfatronol selbst injizieren. Bitte lesen Sie die
Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein/e Assistent/in
wird Ihnen zeigen, wie Sie die Selbstinjektion von Alfatronol vornehmen. Versuchen Sie nicht, die
Selbstinjektion durchzuführen, bevor Sie sicher sind, die Vorgehensweise und die Erfordernisse der
Selbstinjektion verstanden zu haben.
Vorbereitung:
Stellen Sie die notwendigen Gegenstände bereit, bevor Sie beginnen:
−
Eine Durchstichflasche Alfatronol Injektionslösung;
−
Eine 1 ml-Spritze;
−
Eine Nadel für die subkutane Injektion (zum Beispiel 0,4 x 13 mm [27 Gauge 0,5 Inch]);
−
Einen Reinigungstupfer.
Waschen Sie gründlich Ihre Hände.
Abmessen der Alfatronol-Dosis:
Entfernen Sie die Verschlußkappe von der Durchstichflasche. Handelt es sich um eine MehrfachdosisDurchstichflasche, so müssen Sie die Verschlußkappe nur bei der Entnahme der ersten Dosis
entfernen. Reinigen Sie den Gummistopfen an der Oberseite der Durchstichflasche mit einem
Reinigungstupfer.
Nehmen Sie die Spritze aus der Verpackung. Berühren Sie dabei nicht das vordere Ende der Spritze.
Nehmen Sie die Nadel und setzen Sie sie fest auf das vordere Ende der Spritze auf.
Entfernen Sie den Nadelschutz, ohne die Nadel zu berühren und füllen Sie die Nadel mit Luft, indem
Sie den Kolben bis zu der Stelle aufziehen, die der von Ihrem Arzt verschriebenen Dosis entspricht.
Halten Sie die Alfatronol-Durchstichflasche in einer aufrechten Position, ohne dabei die gereinigte
Oberseite mit Ihren Händen zu berühren.
Stechen Sie mit der Nadel in die Durchstichflasche, die die Alfatronol-Lösung enthält, und injizieren
Sie Luft in die Durchstichflasche.
624
Drehen Sie mit einer Hand die Flasche und die Spritze um. Vergewissern Sie sich, daß sich die
Nadelspitze in der Alfatronol-Lösung befindet. Ihre andere Hand ist somit frei, um den Kolben zu
bewegen. Ziehen Sie den Kolben langsam heraus, um die korrekte, von Ihrem Arzt verschriebene
Dosis in die Spritze aufzuziehen.
Ziehen Sie die Nadel aus der Durchstichflasche und kontrollieren Sie, ob sich Luftblasen in der Spritze
befinden. Sollten Sie Blasen bemerken, so ziehen Sie den Kolben geringfügig zurück; klopfen Sie
leicht an die Spritze, wobei die Nadel nach oben zeigt, bis die Blasen verschwinden. Schieben Sie den
Kolben langsam bis zur richtigen Dosierung zurück. Setzen Sie den Nadelschutz wieder auf und legen
Sie die Spritze mit der Nadel auf eine flache Oberfläche.
Vergewissern Sie sich, daß die Lösung Raumtemperatur (bis zu 25°C) hat. Ist die Lösung kalt, so
wärmen Sie die Spritze zwischen Ihren Handflächen an. Kontrollieren Sie vor der Anwendung visuell
die Lösung: wenden Sie sie nicht an, wenn Verfärbungen oder Partikel vorliegen. Jetzt können Sie die
Injektion vornehmen.
Injektion der Lösung:
Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind Gewebe mit einer Fettschicht
zwischen Haut und Muskel: Oberschenkel, äußerer Oberarm (hierzu kann die Hilfe einer weiteren
Person nötig sein), Bauch (außer Bauchnabel oder Leistengegend). Sollten Sie außergewöhnlich
schlank sein, so verwenden Sie nur den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm zur Injektion.
Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.
Reinigen und desinfizieren Sie die Haut, wo die Injektion gemacht werden soll. Warten Sie, bis die
Fläche trocken ist. Entfernen Sie den Nadelschutz. Mit einer Hand bilden Sie eine Hautfalte. Mit der
anderen Hand halten Sie die Spritze wie einen Bleistift. Stechen Sie die Nadel in einem Winkel
zwischen 45° bis 90° in die Hautfalte. Injizieren Sie die Lösung, indem Sie den Kolben langsam
vollständig nach unten drücken.
Ziehen Sie die Nadel gerade aus der Haut heraus. Wenn nötig, drücken Sie mehrere Sekunden mit
einem kleinen Verband oder einer sterilen Gaze auf die Injektionsstelle. Die Injektionsstelle nicht
massieren. Blutet die Stelle, so decken Sie sie mit einem Pflaster ab.
Die Durchstichflasche und die Injektionsmaterialien zum Einmalgebrauch sind zu verwerfen.
Entsorgen Sie die Spritze und die Nadeln sicher in einem geschlossenen Behälter.
Achten Sie darauf, Mehrfachdosis-Durchstichflaschen wieder in den Kühlschrank
zurückzustellen.
625
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
− Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
− Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
− Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Alfatronol ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Alfatronol
3.
4.
5.
Wie Alfatronol anzuwenden ist
Mögliche Nebenwirkungen
Hinweise zur Aufbewahrung von Alfatronol
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Alfatronol, 18 Millionen I.E. Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen
Interferon alfa-2b
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
−
Der arzneilich wirksame
18 Millionen I.E./Pen
−
Die
sonstigen
Bestandteile
sind
Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat
80 und Wasser für Injektionszwecke.
Bestandteil
ist
rekombinantes
Interferon
alfa-2b,
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Pharmazeutischer Unternehmer:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
Hersteller:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irland
626
1.
WAS ALFATRONOL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Die Darreichungsform ist:
−
Injektionslösung
[Anwendungsgebiete]
Alfatronol (Interferone) modifiziert die Reaktionen des Immunsystems und hilft, Infektionen und
schwere Krankheiten zu bekämpfen. Alfatronol wird verwendet zur Behandlung von bestimmten
Störungen, die das Blut, das Knochenmark, die Lymphdrüsen oder die Haut betreffen und die sich im
Körper ausbreiten können. Dazu gehören Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie,
multiples Myelom, follikuläre Lymphome, Karzinoidtumor und malignes Melanom.
Alfatronol wird auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B oder C, die virale
Lebererkrankungen sind, eingesetzt.
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON ALFATRONOL
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
−
−
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals einen Herzanfall oder ein Problem mit dem Herzen
hatten; wenn Sie in der Vorgeschichte Unregelmäßigkeiten in der Atmung oder eine
Lungenentzündung hatten, oder wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung, der Leber und der
Schilddrüse, Diabetes, Bluthochdruck oder niedrigen Blutdruck hatten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer
Störungen, Verwirrung oder Bewußtlosigkeit behandelt worden sind.
Vergessen Sie nicht, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie die chinesische Heilpflanze
Shosaikoto einnehmen.
[Gegenanzeigen]
Alfatronol darf nicht angewendet werden,
−
−
−
−
−
−
−
−
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Interferon oder einem der sonstigen
Bestandteile von Alfatronol sind
bei vorbestehenden schweren Herzerkrankungen
bei schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren
bei fortgeschrittener dekompensierter (unkontrollierter) Lebererkrankung
wenn Sie Hepatitis haben und vor kurzem mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt
wurden (nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung)
bei Krampfanfällen in der Vorgeschichte, anderen Beeinträchtigungen des Nervensystems oder
Geistesstörungen
bei Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder wenn Sie eine Organtransplantation
hatten und Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen (Ihr Immunsystem
bewahrt Sie vor Infektionen)
bei einer Schilddrüsenerkrankung, die nicht gut eingestellt ist.
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
627
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Alfatronol,
−
wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (siehe
Schwangerschaft).
−
wenn Sie Psoriasis haben; sie kann sich während der Alfatronol-Behandlung
verschlechtern.
−
wenn Sie Alfatronol erhalten, können Sie vorübergehend ein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Besprechen Sie sich mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, eine Infektion zu
bekommen.
−
wenn Sie grippeähnliche Symptome oder andere Infektionen der Atemorgane
entwickeln, wie z.B. Fieber, Husten oder jegliche Atemschwierigkeiten, informieren Sie
Ihren Arzt.
−
wenn Sie ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken, sprechen Sie sofort mit
Ihrem Arzt.
−
wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion während der Einnahme
dieses Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes
Geräusch beim Atmen oder Nesselsucht), ersuchen Sie sofort um ärztliche Hilfe.
Während der Behandlung mit Alfatronol
Ihr Arzt wird Ihnen unter Umständen raten, besonders viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen,
um einen Blutdruckabfall zu vermeiden.
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. In Studien an trächtigen
Tieren lösten Interferone manchmal Fehlgeburten aus. Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft
beim Menschen ist nicht bekannt.
Ist Ihnen Alfatronol in Kombination mit Ribavirin verschrieben worden, so ist besonders wichtig, daß
Sie den Abschnitt Schwangerschaft in der Gebrauchsinformation von Ribavirin lesen.
Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. Stillen Sie keinen
Säugling, wenn Sie mit Alfatronol behandelt werden.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
628
Setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Maschinen,
wenn Sie sich nach Anwendung dieses Arzneimittels schläfrig, müde oder verwirrt fühlen.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Alfatronol kann die Wirkung von Substanzen verstärken, die beruhigend auf das
Nervensystem wirken, was möglicherweise zu Schläfrigkeit führen kann. Sprechen Sie daher
mit Ihrem Arzt oder Apotheker über die Einnahme von alkoholischen Getränken,
Schlaftabletten, Beruhigungsmitteln oder starken Schmerzmitteln.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Theophyllin oder Aminophyllin gegen Asthma
anwenden sowie über alle weiteren Arzneimittel, die Sie derzeit anwenden oder vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, da die Dosierung einiger Arzneimittel unter Umständen angepaßt werden muß,
solange Sie mit Alfatronol behandelt werden.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE ALFATRONOL ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Ihr Arzt hat Alfatronol speziell für Sie und Ihren derzeitigen Krankheitszustand verordnet.
Teilen Sie sich mit niemandem dieses Medikament.
[Dosierungsanleitung]
Ihr Arzt hat die exakte Dosierung zur Anwendung von Alfatronol entsprechend Ihrer
individuellen Bedürfnisse ermittelt. Die Dosierung hängt von der jeweils zu behandelnden
Krankheit ab.
Wenn Sie sich Alfatronol selbst spritzen, so vergewissern Sie sich bitte, daß die Dosis, die
Ihnen verschrieben wurde, auch sicher in der Medikamentenpackung, die Sie erhalten, zur
Verfügung steht. Dosierungen, die dreimal in der Woche verabreicht werden sollen, werden
idealerweise jeden zweiten Tag gegeben.
629
Entsprechend den jeweiligen Umständen folgt dann die übliche Anfangsdosis; jedoch können
die individuellen Dosierungen voneinander abweichen und Ihr Arzt kann unter Umständen die
Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen:
Chronische Hepatitis B: 5 bis 10 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag)
subkutan (unter die Haut) injiziert.
Chronische Hepatitis C: 3 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Haarzellenleukämie: 2 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Chronische myeloische Leukämie: 4 -5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan (unter die Haut)
injiziert.
Multiples Myelom: 3 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Follikuläres Lymphom: Zusätzlich zur Chemotherapie 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche
(jeden 2. Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Karzinoidtumor: 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan (unter die
Haut) injiziert.
Malignes Melanom, Erhaltungstherapie: 10 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden
zweiten Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Es kann sein, daß Ihr Arzt Ihnen eine unterschiedliche Dosis für Alfatronol alleine oder in
Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Cytarabin, Ribavirin) verordnet. Wird Ihnen
Alfatronol in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben, so beachten Sie auch die
Gebrauchsinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel. Ihr Arzt wird die
exakte Dosis und das Dosierungsschema Ihren Bedürfnissen entsprechend festlegen. Bitte
sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, daß die Wirkung
von Alfatronol zu stark oder zu schwach ist.
630
[Art(en) der Anwendung]
Subkutane Anwendung:
Alfatronol wird normalerweise subkutan angewendet. Dies bedeutet, daß Alfatronol mit einer
kurzen Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird.
Wenn Sie die Injektion selbst vornehmen, wird Ihnen die Zubereitung und die subkutane
Verabreichung der Injektion (unter die Haut) erklärt werden. Detaillierte Anweisungen zur
subkutanen Anwendung finden Sie in dieser Gebrauchsinformation (siehe –WIE SIE
ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN- am Ende der Gebrauchsinformation).
[Häufigkeit der Anwendung]
Die Alfatronol-Dosis wird an jedem dafür vorgesehenen Tag verabreicht. Entweder wird Alfatronol
täglich (5 - oder 7mal in der Woche) oder dreimal in der Woche jeden zweiten Tag, z.B. am Montag,
Mittwoch und Freitag angewendet. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen. Wenn
Sie sich das Arzneimittel selbst verabreichen, so tun Sie dies vor dem Schlafengehen.
[Dauer der Behandlung]
Wenden Sie Alfatronol genau so an, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Erhöhen Sie nicht
die empfohlene Dosierung und verabreichen Sie sich das Arzneimittel solange, wie es
verordnet wurde.
[Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung]
Wenn Sie eine größere Menge von Alfatronol angewendet haben, als Sie sollten:
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker auf.
[Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde]
Wenn Sie die Einnahme von Alfatronol vergessen haben:
Wenn Sie die Behandlung selbst vornehmen, wenden Sie die empfohlene Dosis an, sobald Sie
sich daran erinnern und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Verabreichen Sie sich
nicht die doppelte Menge der verordneten Dosis. Wenn bei Ihnen vorgesehen ist, daß Sie das
Arzneimittel jeden Tag injizieren und Sie unabsichtlich eine komplette Tagesdosis vergessen
haben, so setzen Sie die Dosierung am nächsten Tag wie gewohnt fort. Sprechen Sie bei
Bedarf mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Alfatronol Nebenwirkungen haben. Obwohl nicht alle der genannten
631
Nebenwirkungen auftreten müssen, so können Sie doch ärztlichen Rat benötigen, wenn sie auftreten.
Zu Beginn der Behandlung verursacht Alfatronol gewöhnlich grippeähnliche
Krankheitszeichen mit Fieber, Müdigkeit/Ermüdung, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und
Schüttelfrost. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen Paracetamol empfehlen, wenn diese
Symptome auftreten. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Appetitlosigkeit
und Übelkeit (sich elend fühlen). Weniger häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen,
Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Schläfrigkeit, Schwindel, Abgeschlagenheit,
Mundtrockenheit, Haarausfall, Rückenschmerzen, Depression, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Juckreiz und niedriger
Blutdruck. Diese Nebenwirkungen können abklingen, wenn sich Ihr Körper an das
Arzneimittel gewöhnt hat. Sollten sie anhalten oder schwerwiegend sein, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn folgende Nebenwirkungen auftreten: Brustschmerzen
oder anhaltender Husten; unregelmäßiger Herzschlag; Verwirrtheit; mentale Depression;
Taubheitsgefühl oder Kribbeln; Schlaf-, Denk- und Konzentrationsstörungen; schwere
Magenschmerzen; schwarzer oder teerartiger Stuhl; Blut im Stuhl oder im Urin; schweres
Nasenbluten; Fieber oder Schüttelfrost ein paar Wochen nach Behandlungsbeginn;
Rückenschmerzen im unteren Bereich oder Schmerzen in der Seite; schmerzhaftes oder
schwieriges Wasserlassen; Seh- oder Hörstörungen.
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, können ebenso bei manchen Patienten
auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht
in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ALFATRONOL
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Jeder Pen ist für eine
Anwendungsdauer von maximal 2 Wochen vorgesehen und muß anschließend weggeworfen
werden. Im Falle, daß der Pen versehentlich nicht in den Kühlschrank zurückgelegt wurde,
beträgt die maximal zulässige Gesamtdauer für eine Aufbewahrung bei 25°C 48 Stunden
(2 Tage) während der Anwendungsdauer von 2 Wochen.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden.
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
632
Sie dürfen Alfatronol nicht verwenden, wenn Sie Veränderungen im Aussehen von Alfatronol
(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Injektionslösung) bemerken. Informieren
Sie Ihren Arzt oder Apotheker darüber.
Stand der Information:
633
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Nederland
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Maarssenbroeksedijk 4
Tlf: + 45-44 95 50 66
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Österreich
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
7.1.1.12. Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
Portugal
Casal do Colaride
GR-174 55 Αλιμος
Agualva
Τηλ: +30-1 98 97 300
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
634
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW – UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
635
WIE SIE ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN
Die folgenden Anweisungen erklären Ihnen, wie Sie Alfatronol selbst injizieren. Bitte lesen Sie die
Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein/e Assistent/in
wird Ihnen zeigen, wie Sie die Selbstinjektion von Alfatronol vornehmen. Versuchen Sie nicht, die
Selbstinjektion durchzuführen, bevor Sie sicher sind, die Vorgehensweise und die Erfordernisse der
Selbstinjektion verstanden zu haben.
Vorbereitung:
Stellen Sie die notwendigen Gegenstände bereit, bevor Sie beginnen:
−
Einen Alfatronol Mehrfachdosierungs-Pen;
−
Eine Nadel für die subkutane Injektion (liegt der Packung bei);
−
Einen Reinigungstupfer.
Waschen Sie gründlich Ihre Hände. Verwenden Sie die in der Packung beigepackten Injektionsnadeln
nur für Alfatronol. Für jede Dosis ist eine neue Nadel zu verwenden. Vergewissern Sie sich, daß sich
die Lösung bei Verabreichung auf Raumtemperatur befindet.
Die Abbildungen A und B zeigen Ihnen die verschiedenen Teile des Pens und der
Injektionsnadel. Die wichtigsten Teile sind:
−
Die Druckknopfskala informiert Sie darüber, welche Dosis eingestellt ist.
− Der Farbkodierungsstreifen (braun) und der Druckknopf befinden sich am unteren Ende
des Pens, wenn dieser mit der Kappe nach oben gehalten wird.
− Der Pen kann nur vollständig mit der Kappe verschlossen werden, wenn das Dreieck an
der Kappenskala auf die Dosieranzeige am Schaft ausgerichtet ist.
636
Abbildung A
Abbildung B
637
Abmessen der Alfatronol-Dosis
Der Pen sollte ungefähr 30 Minuten vor Anwendung aus dem Kühlschrank genommen werden, damit
die Injektionslösung in dem Pen Raumtemperatur hat, wenn sie injiziert wird.
Wenn Sie zur Verabreichung der Injektion bereit sind, bereiten Sie Ihren Pen wie folgt vor:
Prüfen Sie, daß Alfatronol Injektionslösung vor der Anwendung klar aussieht. Hat sie kein klares
homogenes Aussehen, wenden Sie sie nicht an.
Ziehen Sie die Kappe vom Pen ab und desinfizieren Sie die Gummimembran (siehe Abbildung C) mit
einem Reinigungstupfer.
8.
ABBILDUNG C
Nehmen Sie die Schutzkappe von der Injektionsnadel ab. Beachten Sie, daß nach dem Abnehmen der
Schutzkappe das hintere Ende der Injektionsnadel freiliegt (siehe Abbildung D).
9.
ABBILDUNG D
Drücken Sie die Injektionsnadel vorsichtig auf den Pen, wie in Abbildung E dargestellt. (Achten Sie
darauf, daß das hintere Ende der Injektionsnadel durch die vorher von Ihnen desinfizierte
Gummimembran gestochen wird). Schrauben Sie nun die Injektionsnadel fest auf den Pen, indem Sie
sie im Uhrzeigersinn drehen (siehe Abbildung F).
638
Abbildung E
Abbildung F
Ziehen Sie zunächst die äußere Injektionsnadelkappe ab (Abbildung G). Dann ziehen Sie
vorsichtig die innere Injektionsnadelkappe ab. Denken Sie daran, daß nun die Injektionsnadel
freiliegt (Abbildung H). Bewahren Sie die äußere Injektionsnadelkappe für einen späteren
Gebrauch auf.
Abbildung G
Abbildung H
Der Pen ist nun bereit für die Anwendung. Da sich während der Lagerung geringe Mengen
Luft in der Injektionsnadel und im Behälter ansammeln können, müssen nun zunächst etwaige
Luftbläschen entfernt werden. Diesen Vorgang bezeichnet man als Entlüften.
Halten Sie den Alfatronol, Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen mit der Injektionsnadelspitze
nach oben.
Klopfen Sie mit dem Finger so auf den Behälter, daß alle Luftbläschen in dem Behälter nach oben bis
unter die Injektionsnadel steigen (Abbildung I).
639
10.
ABBILDUNG I
Halten Sie den Pen am Schaft und drehen Sie den Behälter in die Richtung, die durch den Pfeil in
Abbildung J angezeigt wird (im Uhrzeigersinn), bis Sie ein Klicken bemerken.
Abbildung J
Halten Sie den Pen weiter mit der Injektionsnadelspitze nach oben, drücken Sie den Druckknopf ganz
hinein und beobachten Sie, ob ein Tropfen der Alfatronol Injektionslösung an der
Injektionsnadelspitze erscheint (siehe den Tropfen an der Injektionsnadelspitze unten in Abbildung K).
Abbildung K
640
Erscheint kein Tropfen, dann klopfen Sie leicht an den Behälter, kontrollieren, ob der Schaft richtig
gedreht wurde, drücken den Druckknopf und beobachten, ob ein Tropfen an der Injektionsnadelspitze
erscheint.
Beachte: Auch nach dem “Entlüften” kann einige Luft im Pen verbleiben. Dies kann jedoch
vernachlässigt werden, da Sie die Luft aus der Injektionsnadel entfernt haben und die Dosis somit
exakt sein wird.
Setzen Sie die Kappe des Alfatronol Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pens wieder auf, wobei
das Dreieck, wie in Abbildung L dargestellt, auf die Dosieranzeige ausgerichtet sein muß.
11.
ABBILDUNG L
Der Pen ist nun bereit zur Einstellung der Dosis. Zum Ausführen des nächsten Schrittes halten
Sie den Pen in der Mitte des Schaftes. Dadurch ist der Druckknopf frei beweglich. Die
korrekte Dosis kann nun eingestellt werden.
Um die erforderliche Dosis einzustellen, halten Sie den Pen waagerecht mit einer Hand am
Schaft. Mit der anderen Hand drehen Sie die Kappe im Uhrzeigersinn, wie durch den Pfeil in
Abbildung M dargestellt. Der Druckknopf bewegt sich heraus und zeigt die eingestellte Dosis
an. Um die korrekte Dosis einzustellen, drehen Sie die Kappe so oft, wie im folgenden
beschrieben:
641
1 volle Umdrehung (5maliges “Klicken”)
1,5 Mio I.E.
=
2 volle
3 Mio I.E.
Umdrehungen
(10maliges
“Klicken”)
=
3 volle
4,5 Mio I.E.
Umdrehungen
(15maliges
“Klicken”)
=
4 volle
6 Mio I.E.
Umdrehungen
(20maliges
“Klicken”)
=
Abbildung M
Die Druckknopfskala zeigt Ihnen die eingestellte Dosis an (siehe Abbildung N unten). Überprüfen Sie
nun, ob Sie die korrekte Dosis eingestellt haben.
12.
ABBILDUNG N
Stellen Sie nach jeder vollen Umdrehung sicher, daß das Dreieck auf die Dosieranzeige ausgerichtet
ist (siehe Abbildung O). Sollten Sie die falsche Dosis eingestellt haben, drehen Sie einfach die Kappe
(gegen den Uhrzeigersinn) bis zum Anschlag zurück, bis sich der Druckknopf in der Ausgangsposition
befindet und beginnen Sie von neuem. Nach Einstellung der korrekten Dosis können Sie sich die
Injektion verabreichen.
642
13.
ABBILDUNG O
Injektion der Lösung
Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind Gewebe mit einer Fettschicht
zwischen Haut und Muskel: Oberschenkel, äußerer Oberarm (hierzu kann die Hilfe einer weiteren
Person nötig sein), Bauch (außer Bauchnabel oder Leistengegend). Sollten Sie außergewöhnlich
schlank sein, so verwenden Sie nur den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm zur Injektion.
Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.
Reinigen und desinfizieren Sie die Haut, wo die Injektion gemacht werden soll. Warten Sie, bis die
Fläche trocken ist.
Mit einer Hand bilden Sie eine Hautfalte. Mit der anderen Hand nehmen Sie den Pen und halten Sie
ihn wie einen Bleistift. Stechen Sie die Nadel in einem Winkel zwischen 45° bis 90° in die Hautfalte.
Dann drücken Sie den Druckknopf komplett hinein (siehe Abbildung P).
643
14.
ABBILDUNG P
Lassen Sie die Injektionsnadel einige Sekunden eingeführt, damit die Alfatronol Injektionslösung sich
unter der Haut verteilen kann. Ziehen Sie die Injektionsnadel dann heraus.
Setzen Sie vorsichtig die äußere Injektionsnadelkappe wieder auf (siehe Abbildung Q).
15.
ABBILDUNG Q
Schrauben Sie die Injektionsnadeleinheit gegen den Uhrzeigersinn ab, wie in Abbildung R gezeigt.
Nehmen Sie sie dann vorsichtig vom Pen ab und entsorgen Sie die mit der Kappe gesicherte
Injektionsnadel (siehe Abbildung S).
Abbildung R
Abbildung S
Setzen Sie die Kappe des Pen auf, wobei das Dreieck wieder auf die Dosieranzeige ausgerichtet sein
muß, wie in Abbildung T gezeigt. Legen Sie dann den Pen wieder in den Kühlschrank zurück.
644
16.
ABBILDUNG T
645
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
− Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
− Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
− Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Alfatronol ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Alfatronol
3.
4.
5.
Wie Alfatronol anzuwenden ist
Mögliche Nebenwirkungen
Hinweise zur Aufbewahrung von Alfatronol
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Alfatronol, 30 Millionen I.E. Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen
Interferon alfa-2b
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
−
Der arzneilich wirksame
30 Millionen I.E./Pen
−
Die
sonstigen
Bestandteile
sind
Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat
80 und Wasser für Injektionszwecke.
Bestandteil
ist
rekombinantes
Interferon
alfa-2b,
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Pharmazeutischer Unternehmer:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
Hersteller:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irland
646
1.
WAS ALFATRONOL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Die Darreichungsform ist:
−
Injektionslösung
[Anwendungsgebiete]
Alfatronol (Interferone) modifiziert die Reaktionen des Immunsystems und hilft, Infektionen und
schwere Krankheiten zu bekämpfen. Alfatronol wird verwendet zur Behandlung von bestimmten
Störungen, die das Blut, das Knochenmark, die Lymphdrüsen oder die Haut betreffen und die sich im
Körper ausbreiten können. Dazu gehören Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie,
multiples Myelom, follikuläre Lymphome, Karzinoidtumor und malignes Melanom.
Alfatronol wird auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B oder C, die virale
Lebererkrankungen sind, eingesetzt.
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON ALFATRONOL
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
−
−
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals einen Herzanfall oder ein Problem mit dem Herzen
hatten; wenn Sie in der Vorgeschichte Unregelmäßigkeiten in der Atmung oder eine
Lungenentzündung hatten, oder wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung, der Leber und der
Schilddrüse, Diabetes, Bluthochdruck oder niedrigen Blutdruck hatten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer
Störungen, Verwirrung oder Bewußtlosigkeit behandelt worden sind.
Vergessen Sie nicht, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie die chinesische Heilpflanze
Shosaikoto einnehmen.
[Gegenanzeigen]
Alfatronol darf nicht angewendet werden,
−
−
−
−
−
−
−
−
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Interferon oder einem der sonstigen
Bestandteile von Alfatronol sind
bei vorbestehenden schweren Herzerkrankungen
bei schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren
bei fortgeschrittener dekompensierter (unkontrollierter) Lebererkrankung
wenn Sie Hepatitis haben und vor kurzem mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt
wurden (nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung)
bei Krampfanfällen in der Vorgeschichte, anderen Beeinträchtigungen des Nervensystems oder
Geistesstörungen
bei Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder wenn Sie eine Organtransplantation
hatten und Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen (Ihr Immunsystem
bewahrt Sie vor Infektionen)
bei einer Schilddrüsenerkrankung, die nicht gut eingestellt ist.
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
647
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Alfatronol,
−
wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (siehe
Schwangerschaft).
−
wenn Sie Psoriasis haben; sie kann sich während der Alfatronol-Behandlung
verschlechtern.
−
wenn Sie Alfatronol erhalten, können Sie vorübergehend ein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Besprechen Sie sich mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, eine Infektion zu
bekommen.
−
wenn Sie grippeähnliche Symptome oder andere Infektionen der Atemorgane
entwickeln, wie z.B. Fieber, Husten oder jegliche Atemschwierigkeiten, informieren Sie
Ihren Arzt.
−
wenn Sie ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken, sprechen Sie sofort mit
Ihrem Arzt.
−
wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion während der Einnahme
dieses Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes
Geräusch beim Atmen oder Nesselsucht), ersuchen Sie sofort um ärztliche Hilfe.
Während der Behandlung mit Alfatronol
Ihr Arzt wird Ihnen unter Umständen raten, besonders viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen,
um einen Blutdruckabfall zu vermeiden.
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. In Studien an trächtigen
Tieren lösten Interferone manchmal Fehlgeburten aus. Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft
beim Menschen ist nicht bekannt.
Ist Ihnen Alfatronol in Kombination mit Ribavirin verschrieben worden, so ist besonders wichtig, daß
Sie den Abschnitt Schwangerschaft in der Gebrauchsinformation von Ribavirin lesen.
Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. Stillen Sie keinen
Säugling, wenn Sie mit Alfatronol behandelt werden.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
648
Setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Maschinen,
wenn Sie sich nach Anwendung dieses Arzneimittels schläfrig, müde oder verwirrt fühlen.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Alfatronol kann die Wirkung von Substanzen verstärken, die beruhigend auf das
Nervensystem wirken, was möglicherweise zu Schläfrigkeit führen kann. Sprechen Sie daher
mit Ihrem Arzt oder Apotheker über die Einnahme von alkoholischen Getränken,
Schlaftabletten, Beruhigungsmitteln oder starken Schmerzmitteln.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Theophyllin oder Aminophyllin gegen Asthma
anwenden sowie über alle weiteren Arzneimittel, die Sie derzeit anwenden oder vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, da die Dosierung einiger Arzneimittel unter Umständen angepaßt werden muß,
solange Sie mit Alfatronol behandelt werden.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE ALFATRONOL ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Ihr Arzt hat Alfatronol speziell für Sie und Ihren derzeitigen Krankheitszustand verordnet.
Teilen Sie sich mit niemandem dieses Medikament.
[Dosierungsanleitung]
Ihr Arzt hat die exakte Dosierung zur Anwendung von Alfatronol entsprechend Ihrer
individuellen Bedürfnisse ermittelt. Die Dosierung hängt von der jeweils zu behandelnden
Krankheit ab.
Wenn Sie sich Alfatronol selbst spritzen, so vergewissern Sie sich bitte, daß die Dosis, die
Ihnen verschrieben wurde, auch sicher in der Medikamentenpackung, die Sie erhalten, zur
Verfügung steht. Dosierungen, die dreimal in der Woche verabreicht werden sollen, werden
idealerweise jeden zweiten Tag gegeben.
649
Entsprechend den jeweiligen Umständen folgt dann die übliche Anfangsdosis; jedoch können
die individuellen Dosierungen voneinander abweichen und Ihr Arzt kann unter Umständen die
Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen:
Chronische Hepatitis B: 5 bis 10 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag)
subkutan (unter die Haut) injiziert.
Chronische Hepatitis C: 3 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Haarzellenleukämie: 2 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Chronische myeloische Leukämie: 4 -5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan (unter die Haut)
injiziert.
Multiples Myelom: 3 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Follikuläres Lymphom: Zusätzlich zur Chemotherapie 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche
(jeden 2. Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Karzinoidtumor: 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan (unter die
Haut) injiziert.
Malignes Melanom, Erhaltungstherapie: 10 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden
zweiten Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Es kann sein, daß Ihr Arzt Ihnen eine unterschiedliche Dosis für Alfatronol alleine oder in
Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Cytarabin, Ribavirin) verordnet. Wird Ihnen
Alfatronol in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben, so beachten Sie auch die
Gebrauchsinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel. Ihr Arzt wird die
exakte Dosis und das Dosierungsschema Ihren Bedürfnissen entsprechend festlegen. Bitte
sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, daß die Wirkung
von Alfatronol zu stark oder zu schwach ist.
650
[Art(en) der Anwendung]
Subkutane Anwendung:
Alfatronol wird normalerweise subkutan angewendet. Dies bedeutet, daß Alfatronol mit einer
kurzen Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird.
Wenn Sie die Injektion selbst vornehmen, wird Ihnen die Zubereitung und die subkutane
Verabreichung der Injektion (unter die Haut) erklärt werden. Detaillierte Anweisungen zur
subkutanen Anwendung finden Sie in dieser Gebrauchsinformation (siehe –WIE SIE
ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN- am Ende der Gebrauchsinformation).
[Häufigkeit der Anwendung]
Die Alfatronol-Dosis wird an jedem dafür vorgesehenen Tag verabreicht. Entweder wird Alfatronol
täglich (5 - oder 7mal in der Woche) oder dreimal in der Woche jeden zweiten Tag, z.B. am Montag,
Mittwoch und Freitag angewendet. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen. Wenn
Sie sich das Arzneimittel selbst verabreichen, so tun Sie dies vor dem Schlafengehen.
[Dauer der Behandlung]
Wenden Sie Alfatronol genau so an, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Erhöhen Sie nicht
die empfohlene Dosierung und verabreichen Sie sich das Arzneimittel solange, wie es
verordnet wurde.
[Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung]
Wenn Sie eine größere Menge von Alfatronol angewendet haben, als Sie sollten:
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker auf.
[Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde]
Wenn Sie die Einnahme von Alfatronol vergessen haben:
Wenn Sie die Behandlung selbst vornehmen, wenden Sie die empfohlene Dosis an, sobald Sie
sich daran erinnern und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Verabreichen Sie sich
nicht die doppelte Menge der verordneten Dosis. Wenn bei Ihnen vorgesehen ist, daß Sie das
Arzneimittel jeden Tag injizieren und Sie unabsichtlich eine komplette Tagesdosis vergessen
haben, so setzen Sie die Dosierung am nächsten Tag wie gewohnt fort. Sprechen Sie bei
Bedarf mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Alfatronol Nebenwirkungen haben. Obwohl nicht alle der genannten
651
Nebenwirkungen auftreten müssen, so können Sie doch ärztlichen Rat benötigen, wenn sie auftreten.
Zu Beginn der Behandlung verursacht Alfatronol gewöhnlich grippeähnliche
Krankheitszeichen mit Fieber, Müdigkeit/Ermüdung, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und
Schüttelfrost. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen Paracetamol empfehlen, wenn diese
Symptome auftreten. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Appetitlosigkeit
und Übelkeit (sich elend fühlen). Weniger häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen,
Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Schläfrigkeit, Schwindel, Abgeschlagenheit,
Mundtrockenheit, Haarausfall, Rückenschmerzen, Depression, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Juckreiz und niedriger
Blutdruck. Diese Nebenwirkungen können abklingen, wenn sich Ihr Körper an das
Arzneimittel gewöhnt hat. Sollten sie anhalten oder schwerwiegend sein, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn folgende Nebenwirkungen auftreten: Brustschmerzen
oder anhaltender Husten; unregelmäßiger Herzschlag; Verwirrtheit; mentale Depression;
Taubheitsgefühl oder Kribbeln; Schlaf-, Denk- und Konzentrationsstörungen; schwere
Magenschmerzen; schwarzer oder teerartiger Stuhl; Blut im Stuhl oder im Urin; schweres
Nasenbluten; Fieber oder Schüttelfrost ein paar Wochen nach Behandlungsbeginn;
Rückenschmerzen im unteren Bereich oder Schmerzen in der Seite; schmerzhaftes oder
schwieriges Wasserlassen; Seh- oder Hörstörungen.
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, können ebenso bei manchen Patienten
auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht
in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ALFATRONOL
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Jeder Pen ist für eine
Anwendungsdauer von maximal 2 Wochen vorgesehen und muß anschließend weggeworfen
werden. Im Falle, daß der Pen versehentlich nicht in den Kühlschrank zurückgelegt wurde,
beträgt die maximal zulässige Gesamtdauer für eine Aufbewahrung bei 25°C 48 Stunden
(2 Tage) während der Anwendungsdauer von 2 Wochen.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden.
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
652
Sie dürfen Alfatronol nicht verwenden, wenn Sie Veränderungen im Aussehen von Alfatronol
(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Injektionslösung) bemerken. Informieren
Sie Ihren Arzt oder Apotheker darüber.
Stand der Information:
653
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Nederland
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Maarssenbroeksedijk 4
Tlf: + 45-44 95 50 66
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Österreich
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
16.1.1.1. Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
Portugal
Casal do Colaride
GR-174 55 Αλιμος
Agualva
Τηλ: +30-1 98 97 300
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
654
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW – UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
655
WIE SIE ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN
Die folgenden Anweisungen erklären Ihnen, wie Sie Alfatronol selbst injizieren. Bitte lesen Sie die
Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein/e Assistent/in
wird Ihnen zeigen, wie Sie die Selbstinjektion von Alfatronol vornehmen. Versuchen Sie nicht, die
Selbstinjektion durchzuführen, bevor Sie sicher sind, die Vorgehensweise und die Erfordernisse der
Selbstinjektion verstanden zu haben.
Vorbereitung:
Stellen Sie die notwendigen Gegenstände bereit, bevor Sie beginnen:
−
Einen Alfatronol Mehrfachdosierungs-Pen;
−
Eine Nadel für die subkutane Injektion (liegt der Packung bei);
−
Einen Reinigungstupfer.
Waschen Sie gründlich Ihre Hände. Verwenden Sie die in der Packung beigepackten Injektionsnadeln
nur für Alfatronol. Für jede Dosis ist eine neue Nadel zu verwenden. Vergewissern Sie sich, daß sich
die Lösung bei Verabreichung auf Raumtemperatur befindet.
Die Abbildungen A und B zeigen Ihnen die verschiedenen Teile des Pens und der
Injektionsnadel. Die wichtigsten Teile sind:
−
Die Druckknopfskala informiert Sie darüber, welche Dosis eingestellt ist.
− Der Farbkodierungsstreifen (blau) und der Druckknopf befinden sich am unteren Ende des
Pens, wenn dieser mit der Kappe nach oben gehalten wird.
− Der Pen kann nur vollständig mit der Kappe verschlossen werden, wenn das Dreieck an
der Kappenskala auf die Dosieranzeige am Schaft ausgerichtet ist.
656
Abbildung A
Abbildung B
657
Abmessen der Alfatronol-Dosis
Der Pen sollte ungefähr 30 Minuten vor Anwendung aus dem Kühlschrank genommen werden, damit
die Injektionslösung in dem Pen Raumtemperatur hat, wenn sie injiziert wird.
Wenn Sie zur Verabreichung der Injektion bereit sind, bereiten Sie Ihren Pen wie folgt vor:
Prüfen Sie, daß Alfatronol Injektionslösung vor der Anwendung klar aussieht. Hat sie kein klares
homogenes Aussehen, wenden Sie sie nicht an.
Ziehen Sie die Kappe vom Pen ab und desinfizieren Sie die Gummimembran (siehe Abbildung C) mit
einem Reinigungstupfer.
17.
ABBILDUNG C
Nehmen Sie die Schutzkappe von der Injektionsnadel ab. Beachten Sie, daß nach dem Abnehmen der
Schutzkappe das hintere Ende der Injektionsnadel freiliegt (siehe Abbildung D).
18.
ABBILDUNG D
Drücken Sie die Injektionsnadel vorsichtig auf den Pen, wie in Abbildung E dargestellt. (Achten Sie
darauf, daß das hintere Ende der Injektionsnadel durch die vorher von Ihnen desinfizierte
Gummimembran gestochen wird). Schrauben Sie nun die Injektionsnadel fest auf den Pen, indem Sie
sie im Uhrzeigersinn drehen (siehe Abbildung F).
658
Abbildung E
Abbildung F
Ziehen Sie zunächst die äußere Injektionsnadelkappe ab (Abbildung G). Dann ziehen Sie
vorsichtig die innere Injektionsnadelkappe ab. Denken Sie daran, daß nun die Injektionsnadel
freiliegt (Abbildung H). Bewahren Sie die äußere Injektionsnadelkappe für einen späteren
Gebrauch auf.
Abbildung G
Abbildung H
Der Pen ist nun bereit für die Anwendung. Da sich während der Lagerung geringe Mengen
Luft in der Injektionsnadel und im Behälter ansammeln können, müssen nun zunächst etwaige
Luftbläschen entfernt werden. Diesen Vorgang bezeichnet man als Entlüften.
Halten Sie den Alfatronol, Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen mit der Injektionsnadelspitze
nach oben.
Klopfen Sie mit dem Finger so auf den Behälter, daß alle Luftbläschen in dem Behälter nach oben bis
unter die Injektionsnadel steigen (Abbildung I).
659
19.
ABBILDUNG I
Halten Sie den Pen am Schaft und drehen Sie den Behälter in die Richtung, die durch den Pfeil in
Abbildung J angezeigt wird (im Uhrzeigersinn), bis Sie ein Klicken bemerken.
Abbildung J
Halten Sie den Pen weiter mit der Injektionsnadelspitze nach oben, drücken Sie den Druckknopf ganz
hinein und beobachten Sie, ob ein Tropfen der Alfatronol Injektionslösung an der
Injektionsnadelspitze erscheint (siehe den Tropfen an der Injektionsnadelspitze unten in Abbildung K).
Abbildung K
660
Erscheint kein Tropfen, dann klopfen Sie leicht an den Behälter, kontrollieren, ob der Schaft richtig
gedreht wurde, drücken den Druckknopf und beobachten, ob ein Tropfen an der Injektionsnadelspitze
erscheint.
Beachte: Auch nach dem “Entlüften” kann einige Luft im Pen verbleiben. Dies kann jedoch
vernachlässigt werden, da Sie die Luft aus der Injektionsnadel entfernt haben und die Dosis somit
exakt sein wird.
Setzen Sie die Kappe des Alfatronol Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pens wieder auf, wobei
das Dreieck, wie in Abbildung L dargestellt, auf die Dosieranzeige ausgerichtet sein muß.
20.
ABBILDUNG L
Der Pen ist nun bereit zur Einstellung der Dosis. Zum Ausführen des nächsten Schrittes halten
Sie den Pen in der Mitte des Schaftes. Dadurch ist der Druckknopf frei beweglich. Die
korrekte Dosis kann nun eingestellt werden.
Um die erforderliche Dosis einzustellen, halten Sie den Pen waagerecht mit einer Hand am
Schaft. Mit der anderen Hand drehen Sie die Kappe im Uhrzeigersinn, wie durch den Pfeil in
Abbildung M dargestellt. Der Druckknopf bewegt sich heraus und zeigt die eingestellte Dosis
an. Um die korrekte Dosis einzustellen, drehen Sie die Kappe so oft, wie im folgenden
beschrieben:
661
1 volle Umdrehung (5maliges “Klicken”)
2,5 Mio I.E.
=
2 volle
5 Mio I.E.
Umdrehungen
(10maliges
“Klicken”)
=
3 volle
7,5 Mio I.E.
Umdrehungen
(15maliges
“Klicken”)
=
4 volle
10 Mio I.E.
Umdrehungen
(20maliges
“Klicken”)
=
Abbildung M
Die Druckknopfskala zeigt Ihnen die eingestellte Dosis an (siehe Abbildung N unten). Überprüfen Sie
nun, ob Sie die korrekte Dosis eingestellt haben.
21.
ABBILDUNG N
Stellen Sie nach jeder vollen Umdrehung sicher, daß das Dreieck auf die Dosieranzeige ausgerichtet
ist (siehe Abbildung O). Sollten Sie die falsche Dosis eingestellt haben, drehen Sie einfach die Kappe
(gegen den Uhrzeigersinn) bis zum Anschlag zurück, bis sich der Druckknopf in der Ausgangsposition
befindet und beginnen Sie von neuem. Nach Einstellung der korrekten Dosis können Sie sich die
Injektion verabreichen.
662
22.
ABBILDUNG O
Injektion der Lösung
Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind Gewebe mit einer Fettschicht
zwischen Haut und Muskel: Oberschenkel, äußerer Oberarm (hierzu kann die Hilfe einer weiteren
Person nötig sein), Bauch (außer Bauchnabel oder Leistengegend). Sollten Sie außergewöhnlich
schlank sein, so verwenden Sie nur den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm zur Injektion.
Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.
Reinigen und desinfizieren Sie die Haut, wo die Injektion gemacht werden soll. Warten Sie, bis die
Fläche trocken ist.
Mit einer Hand bilden Sie eine Hautfalte. Mit der anderen Hand nehmen Sie den Pen und halten Sie
ihn wie einen Bleistift. Stechen Sie die Nadel in einem Winkel zwischen 45° bis 90° in die Hautfalte.
Dann drücken Sie den Druckknopf komplett hinein (siehe Abbildung P).
663
23.
ABBILDUNG P
Lassen Sie die Injektionsnadel einige Sekunden eingeführt, damit die Alfatronol Injektionslösung sich
unter der Haut verteilen kann. Ziehen Sie die Injektionsnadel dann heraus.
Setzen Sie vorsichtig die äußere Injektionsnadelkappe wieder auf (siehe Abbildung Q).
24.
ABBILDUNG Q
Schrauben Sie die Injektionsnadeleinheit gegen den Uhrzeigersinn ab, wie in Abbildung R gezeigt.
Nehmen Sie sie dann vorsichtig vom Pen ab und entsorgen Sie die mit der Kappe gesicherte
Injektionsnadel (siehe Abbildung S).
Abbildung R
Abbildung S
Setzen Sie die Kappe des Pen auf, wobei das Dreieck wieder auf die Dosieranzeige ausgerichtet sein
muß, wie in Abbildung T gezeigt. Legen Sie dann den Pen wieder in den Kühlschrank zurück.
664
25.
ABBILDUNG T
665
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
− Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
− Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
− Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Alfatronol ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Alfatronol
3.
4.
5.
Wie Alfatronol anzuwenden ist
Mögliche Nebenwirkungen
Hinweise zur Aufbewahrung von Alfatronol
[Bezeichnung des Arzneimittels]
Alfatronol, 60 Millionen I.E. Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen
Interferon alfa-2b
[Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe]
−
Der arzneilich wirksame
60 Millionen I.E./Pen
−
Die
sonstigen
Bestandteile
sind
Dinatriumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat, Natriumedetat, Natriumchlorid, m-Cresol, Polysorbat
80 und Wasser für Injektionszwecke.
Bestandteil
ist
rekombinantes
Interferon
alfa-2b,
[Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist]
Pharmazeutischer Unternehmer:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgien
Hersteller:
SP (Brinny) Company
Innishannon
County Cork
Irland
666
1.
WAS ALFATRONOL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
[Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe]
Die Darreichungsform ist:
−
Injektionslösung
[Anwendungsgebiete]
Alfatronol (Interferone) modifiziert die Reaktionen des Immunsystems und hilft, Infektionen und
schwere Krankheiten zu bekämpfen. Alfatronol wird verwendet zur Behandlung von bestimmten
Störungen, die das Blut, das Knochenmark, die Lymphdrüsen oder die Haut betreffen und die sich im
Körper ausbreiten können. Dazu gehören Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie,
multiples Myelom, follikuläre Lymphome, Karzinoidtumor und malignes Melanom.
Alfatronol wird auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B oder C, die virale
Lebererkrankungen sind, eingesetzt.
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON ALFATRONOL
[Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen]
−
−
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals einen Herzanfall oder ein Problem mit dem Herzen
hatten; wenn Sie in der Vorgeschichte Unregelmäßigkeiten in der Atmung oder eine
Lungenentzündung hatten, oder wenn Sie Probleme mit der Blutgerinnung, der Leber und der
Schilddrüse, Diabetes, Bluthochdruck oder niedrigen Blutdruck hatten.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie jemals wegen Depressionen oder anderer psychischer
Störungen, Verwirrung oder Bewußtlosigkeit behandelt worden sind.
Vergessen Sie nicht, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie die chinesische Heilpflanze
Shosaikoto einnehmen.
[Gegenanzeigen]
Alfatronol darf nicht angewendet werden,
−
−
−
−
−
−
−
−
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Interferon oder einem der sonstigen
Bestandteile von Alfatronol sind
bei vorbestehenden schweren Herzerkrankungen
bei schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren
bei fortgeschrittener dekompensierter (unkontrollierter) Lebererkrankung
wenn Sie Hepatitis haben und vor kurzem mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt
wurden (nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung)
bei Krampfanfällen in der Vorgeschichte, anderen Beeinträchtigungen des Nervensystems oder
Geistesstörungen
bei Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder wenn Sie eine Organtransplantation
hatten und Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen (Ihr Immunsystem
bewahrt Sie vor Infektionen)
bei einer Schilddrüsenerkrankung, die nicht gut eingestellt ist.
[Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise]
667
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Alfatronol,
−
wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden (siehe
Schwangerschaft).
−
wenn Sie Psoriasis haben; sie kann sich während der Alfatronol-Behandlung
verschlechtern.
−
wenn Sie Alfatronol erhalten, können Sie vorübergehend ein erhöhtes Infektionsrisiko
haben. Besprechen Sie sich mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, eine Infektion zu
bekommen.
−
wenn Sie grippeähnliche Symptome oder andere Infektionen der Atemorgane
entwickeln, wie z.B. Fieber, Husten oder jegliche Atemschwierigkeiten, informieren Sie
Ihren Arzt.
−
wenn Sie ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse bemerken, sprechen Sie sofort mit
Ihrem Arzt.
−
wenn Sie Symptome einer schweren allergischen Reaktion während der Einnahme
dieses Arzneimittels entwickeln (wie z.B. Schwierigkeiten beim Atmen, pfeifendes
Geräusch beim Atmen oder Nesselsucht), ersuchen Sie sofort um ärztliche Hilfe.
Während der Behandlung mit Alfatronol
Ihr Arzt wird Ihnen unter Umständen raten, besonders viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen,
um einen Blutdruckabfall zu vermeiden.
[Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit]
Schwangerschaft
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. In Studien an trächtigen
Tieren lösten Interferone manchmal Fehlgeburten aus. Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft
beim Menschen ist nicht bekannt.
Ist Ihnen Alfatronol in Kombination mit Ribavirin verschrieben worden, so ist besonders wichtig, daß
Sie den Abschnitt Schwangerschaft in der Gebrauchsinformation von Ribavirin lesen.
Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker. Stillen Sie keinen
Säugling, wenn Sie mit Alfatronol behandelt werden.
[Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen]
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
668
Setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeuges und bedienen Sie keine Maschinen,
wenn Sie sich nach Anwendung dieses Arzneimittels schläfrig, müde oder verwirrt fühlen.
[Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen]
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Alfatronol kann die Wirkung von Substanzen verstärken, die beruhigend auf das
Nervensystem wirken, was möglicherweise zu Schläfrigkeit führen kann. Sprechen Sie daher
mit Ihrem Arzt oder Apotheker über die Einnahme von alkoholischen Getränken,
Schlaftabletten, Beruhigungsmitteln oder starken Schmerzmitteln.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Theophyllin oder Aminophyllin gegen Asthma
anwenden sowie über alle weiteren Arzneimittel, die Sie derzeit anwenden oder vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt, da die Dosierung einiger Arzneimittel unter Umständen angepaßt werden muß,
solange Sie mit Alfatronol behandelt werden.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Medikamente einnehmen
bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
3.
WIE ALFATRONOL ANZUWENDEN IST
[Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung]
Ihr Arzt hat Alfatronol speziell für Sie und Ihren derzeitigen Krankheitszustand verordnet.
Teilen Sie sich mit niemandem dieses Medikament.
[Dosierungsanleitung]
Ihr Arzt hat die exakte Dosierung zur Anwendung von Alfatronol entsprechend Ihrer
individuellen Bedürfnisse ermittelt. Die Dosierung hängt von der jeweils zu behandelnden
Krankheit ab.
Wenn Sie sich Alfatronol selbst spritzen, so vergewissern Sie sich bitte, daß die Dosis, die
Ihnen verschrieben wurde, auch sicher in der Medikamentenpackung, die Sie erhalten, zur
Verfügung steht. Dosierungen, die dreimal in der Woche verabreicht werden sollen, werden
idealerweise jeden zweiten Tag gegeben.
669
Entsprechend den jeweiligen Umständen folgt dann die übliche Anfangsdosis; jedoch können
die individuellen Dosierungen voneinander abweichen und Ihr Arzt kann unter Umständen die
Dosis entsprechend Ihren Bedürfnissen anpassen:
Chronische Hepatitis B: 5 bis 10 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag)
subkutan (unter die Haut) injiziert.
Chronische Hepatitis C: 3 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Haarzellenleukämie: 2 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Chronische myeloische Leukämie: 4 -5 Millionen I.E./m2 täglich subkutan (unter die Haut)
injiziert.
Multiples Myelom: 3 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan
(unter die Haut) injiziert.
Follikuläres Lymphom: Zusätzlich zur Chemotherapie 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche
(jeden 2. Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Karzinoidtumor: 5 Millionen I.E. 3mal in der Woche (jeden zweiten Tag) subkutan (unter die
Haut) injiziert.
Malignes Melanom, Erhaltungstherapie: 10 Millionen I.E./m2 3mal in der Woche (jeden
zweiten Tag) subkutan (unter die Haut) injiziert.
Es kann sein, daß Ihr Arzt Ihnen eine unterschiedliche Dosis für Alfatronol alleine oder in
Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Cytarabin, Ribavirin) verordnet. Wird Ihnen
Alfatronol in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben, so beachten Sie auch die
Gebrauchsinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel. Ihr Arzt wird die
exakte Dosis und das Dosierungsschema Ihren Bedürfnissen entsprechend festlegen. Bitte
sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, daß die Wirkung
von Alfatronol zu stark oder zu schwach ist.
670
[Art(en) der Anwendung]
Subkutane Anwendung:
Alfatronol wird normalerweise subkutan angewendet. Dies bedeutet, daß Alfatronol mit einer
kurzen Injektionsnadel in die unmittelbar unter der Haut gelegene Fettschicht injiziert wird.
Wenn Sie die Injektion selbst vornehmen, wird Ihnen die Zubereitung und die subkutane
Verabreichung der Injektion (unter die Haut) erklärt werden. Detaillierte Anweisungen zur
subkutanen Anwendung finden Sie in dieser Gebrauchsinformation (siehe –WIE SIE
ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN- am Ende der Gebrauchsinformation).
[Häufigkeit der Anwendung]
Die Alfatronol-Dosis wird an jedem dafür vorgesehenen Tag verabreicht. Entweder wird Alfatronol
täglich (5 - oder 7mal in der Woche) oder dreimal in der Woche jeden zweiten Tag, z.B. am Montag,
Mittwoch und Freitag angewendet. Interferone können ungewöhnliche Müdigkeit verursachen. Wenn
Sie sich das Arzneimittel selbst verabreichen, so tun Sie dies vor dem Schlafengehen.
[Dauer der Behandlung]
Wenden Sie Alfatronol genau so an, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat. Erhöhen Sie nicht
die empfohlene Dosierung und verabreichen Sie sich das Arzneimittel solange, wie es
verordnet wurde.
[Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung]
Wenn Sie eine größere Menge von Alfatronol angewendet haben, als Sie sollten:
Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker auf.
[Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde]
Wenn Sie die Einnahme von Alfatronol vergessen haben:
Wenn Sie die Behandlung selbst vornehmen, wenden Sie die empfohlene Dosis an, sobald Sie
sich daran erinnern und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort. Verabreichen Sie sich
nicht die doppelte Menge der verordneten Dosis. Wenn bei Ihnen vorgesehen ist, daß Sie das
Arzneimittel jeden Tag injizieren und Sie unabsichtlich eine komplette Tagesdosis vergessen
haben, so setzen Sie die Dosierung am nächsten Tag wie gewohnt fort. Sprechen Sie bei
Bedarf mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
[Beschreibung der Nebenwirkungen]
Wie alle Arzneimittel kann Alfatronol Nebenwirkungen haben. Obwohl nicht alle der genannten
671
Nebenwirkungen auftreten müssen, so können Sie doch ärztlichen Rat benötigen, wenn sie auftreten.
Zu Beginn der Behandlung verursacht Alfatronol gewöhnlich grippeähnliche
Krankheitszeichen mit Fieber, Müdigkeit/Ermüdung, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und
Schüttelfrost. Ihr Arzt kann Ihnen unter Umständen Paracetamol empfehlen, wenn diese
Symptome auftreten. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Appetitlosigkeit
und Übelkeit (sich elend fühlen). Weniger häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen,
Durchfall, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Schläfrigkeit, Schwindel, Abgeschlagenheit,
Mundtrockenheit, Haarausfall, Rückenschmerzen, Depression, übermäßiges Schwitzen,
Geschmacksveränderungen, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Juckreiz und niedriger
Blutdruck. Diese Nebenwirkungen können abklingen, wenn sich Ihr Körper an das
Arzneimittel gewöhnt hat. Sollten sie anhalten oder schwerwiegend sein, wenden Sie sich an
Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn folgende Nebenwirkungen auftreten: Brustschmerzen
oder anhaltender Husten; unregelmäßiger Herzschlag; Verwirrtheit; mentale Depression;
Taubheitsgefühl oder Kribbeln; Schlaf-, Denk- und Konzentrationsstörungen; schwere
Magenschmerzen; schwarzer oder teerartiger Stuhl; Blut im Stuhl oder im Urin; schweres
Nasenbluten; Fieber oder Schüttelfrost ein paar Wochen nach Behandlungsbeginn;
Rückenschmerzen im unteren Bereich oder Schmerzen in der Seite; schmerzhaftes oder
schwieriges Wasserlassen; Seh- oder Hörstörungen.
Andere Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, können ebenso bei manchen Patienten
auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht
in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ALFATRONOL
[Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum]
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Jeder Pen ist für eine
Anwendungsdauer von maximal 2 Wochen vorgesehen und muß anschließend weggeworfen
werden. Im Falle, daß der Pen versehentlich nicht in den Kühlschrank zurückgelegt wurde,
beträgt die maximal zulässige Gesamtdauer für eine Aufbewahrung bei 25°C 48 Stunden
(2 Tage) während der Anwendungsdauer von 2 Wochen.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden.
[Falls erforderlich, ein Hinweis auf Anzeichen von Nichtverwendbarkeit]
672
Sie dürfen Alfatronol nicht verwenden, wenn Sie Veränderungen im Aussehen von Alfatronol
(Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Injektionslösung) bemerken. Informieren
Sie Ihren Arzt oder Apotheker darüber.
Stand der Information:
673
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Nederland
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Maarssenbroeksedijk 4
Tlf: + 45-44 95 50 66
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Österreich
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
25.1.1.1. Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
Portugal
Casal do Colaride
GR-174 55 Αλιμος
Agualva
Τηλ: +30-1 98 97 300
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
674
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW – UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
675
WIE SIE ALFATRONOL SELBST INJIZIEREN
Die folgenden Anweisungen erklären Ihnen, wie Sie Alfatronol selbst injizieren. Bitte lesen Sie die
Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein/e Assistent/in
wird Ihnen zeigen, wie Sie die Selbstinjektion von Alfatronol vornehmen. Versuchen Sie nicht, die
Selbstinjektion durchzuführen, bevor Sie sicher sind, die Vorgehensweise und die Erfordernisse der
Selbstinjektion verstanden zu haben.
Vorbereitung:
Stellen Sie die notwendigen Gegenstände bereit, bevor Sie beginnen:
−
Einen Alfatronol Mehrfachdosierungs-Pen;
−
Eine Nadel für die subkutane Injektion (liegt der Packung bei);
−
Einen Reinigungstupfer.
Waschen Sie gründlich Ihre Hände. Verwenden Sie die in der Packung beigepackten Injektionsnadeln
nur für Alfatronol. Für jede Dosis ist eine neue Nadel zu verwenden. Vergewissern Sie sich, daß sich
die Lösung bei Verabreichung auf Raumtemperatur befindet.
Die Abbildungen A und B zeigen Ihnen die verschiedenen Teile des Pens und der
Injektionsnadel. Die wichtigsten Teile sind:
−
Die Druckknopfskala informiert Sie darüber, welche Dosis eingestellt ist.
− Der Farbkodierungsstreifen (pink) und der Druckknopf befinden sich am unteren Ende des
Pens, wenn dieser mit der Kappe nach oben gehalten wird.
− Der Pen kann nur vollständig mit der Kappe verschlossen werden, wenn das Dreieck an
der Kappenskala auf die Dosieranzeige am Schaft ausgerichtet ist.
676
Abbildung A
Abbildung B
677
Abmessen der Alfatronol-Dosis
Der Pen sollte ungefähr 30 Minuten vor Anwendung aus dem Kühlschrank genommen werden, damit
die Injektionslösung in dem Pen Raumtemperatur hat, wenn sie injiziert wird.
Wenn Sie zur Verabreichung der Injektion bereit sind, bereiten Sie Ihren Pen wie folgt vor:
Prüfen Sie, daß Alfatronol Injektionslösung vor der Anwendung klar aussieht. Hat sie kein klares
homogenes Aussehen, wenden Sie sie nicht an.
Ziehen Sie die Kappe vom Pen ab und desinfizieren Sie die Gummimembran (siehe Abbildung C) mit
einem Reinigungstupfer.
26.
ABBILDUNG C
Nehmen Sie die Schutzkappe von der Injektionsnadel ab. Beachten Sie, daß nach dem Abnehmen der
Schutzkappe das hintere Ende der Injektionsnadel freiliegt (siehe Abbildung D).
27.
ABBILDUNG D
Drücken Sie die Injektionsnadel vorsichtig auf den Pen, wie in Abbildung E dargestellt. (Achten Sie
darauf, daß das hintere Ende der Injektionsnadel durch die vorher von Ihnen desinfizierte
Gummimembran gestochen wird). Schrauben Sie nun die Injektionsnadel fest auf den Pen, indem Sie
sie im Uhrzeigersinn drehen (siehe Abbildung F).
678
Abbildung E
Abbildung F
Ziehen Sie zunächst die äußere Injektionsnadelkappe ab (Abbildung G). Dann ziehen Sie
vorsichtig die innere Injektionsnadelkappe ab. Denken Sie daran, daß nun die Injektionsnadel
freiliegt (Abbildung H). Bewahren Sie die äußere Injektionsnadelkappe für einen späteren
Gebrauch auf.
Abbildung G
Abbildung H
Der Pen ist nun bereit für die Anwendung. Da sich während der Lagerung geringe Mengen
Luft in der Injektionsnadel und im Behälter ansammeln können, müssen nun zunächst etwaige
Luftbläschen entfernt werden. Diesen Vorgang bezeichnet man als Entlüften.
Halten Sie den Alfatronol, Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pen mit der Injektionsnadelspitze
nach oben.
Klopfen Sie mit dem Finger so auf den Behälter, daß alle Luftbläschen in dem Behälter nach oben bis
unter die Injektionsnadel steigen (Abbildung I).
679
28.
ABBILDUNG I
Halten Sie den Pen am Schaft und drehen Sie den Behälter in die Richtung, die durch den Pfeil in
Abbildung J angezeigt wird (im Uhrzeigersinn), bis Sie ein Klicken bemerken.
Abbildung J
Halten Sie den Pen weiter mit der Injektionsnadelspitze nach oben, drücken Sie den Druckknopf ganz
hinein und beobachten Sie, ob ein Tropfen der Alfatronol Injektionslösung an der
Injektionsnadelspitze erscheint (siehe den Tropfen an der Injektionsnadelspitze unten in Abbildung K).
Abbildung K
680
Erscheint kein Tropfen, dann klopfen Sie leicht an den Behälter, kontrollieren, ob der Schaft richtig
gedreht wurde, drücken den Druckknopf und beobachten, ob ein Tropfen an der Injektionsnadelspitze
erscheint.
Beachte: Auch nach dem “Entlüften” kann einige Luft im Pen verbleiben. Dies kann jedoch
vernachlässigt werden, da Sie die Luft aus der Injektionsnadel entfernt haben und die Dosis somit
exakt sein wird.
Setzen Sie die Kappe des Alfatronol Injektionslösung, Mehrfachdosierungs-Pens wieder auf, wobei
das Dreieck, wie in Abbildung L dargestellt, auf die Dosieranzeige ausgerichtet sein muß.
29.
ABBILDUNG L
Der Pen ist nun bereit zur Einstellung der Dosis. Zum Ausführen des nächsten Schrittes halten
Sie den Pen in der Mitte des Schaftes. Dadurch ist der Druckknopf frei beweglich. Die
korrekte Dosis kann nun eingestellt werden.
Um die erforderliche Dosis einzustellen, halten Sie den Pen waagerecht mit einer Hand am
Schaft. Mit der anderen Hand drehen Sie die Kappe im Uhrzeigersinn, wie durch den Pfeil in
Abbildung M dargestellt. Der Druckknopf bewegt sich heraus und zeigt die eingestellte Dosis
an. Um die korrekte Dosis einzustellen, drehen Sie die Kappe so oft, wie im folgenden
beschrieben:
681
1 volle Umdrehung (5maliges “Klicken”)
5 Mio I.E.
=
2 volle
10 Mio I.E.
Umdrehungen
(10maliges
“Klicken”)
=
3 volle
15 Mio I.E.
Umdrehungen
(15maliges
“Klicken”)
=
4 volle
20 Mio I.E.
Umdrehungen
(20maliges
“Klicken”)
=
Abbildung M
Die Druckknopfskala zeigt Ihnen die eingestellte Dosis an (siehe Abbildung N unten). Überprüfen Sie
nun, ob Sie die korrekte Dosis eingestellt haben.
30.
ABBILDUNG N
Stellen Sie nach jeder vollen Umdrehung sicher, daß das Dreieck auf die Dosieranzeige ausgerichtet
ist (siehe Abbildung O). Sollten Sie die falsche Dosis eingestellt haben, drehen Sie einfach die Kappe
(gegen den Uhrzeigersinn) bis zum Anschlag zurück, bis sich der Druckknopf in der Ausgangsposition
befindet und beginnen Sie von neuem. Nach Einstellung der korrekten Dosis können Sie sich die
Injektion verabreichen.
682
31.
ABBILDUNG O
Injektion der Lösung
Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind Gewebe mit einer Fettschicht
zwischen Haut und Muskel: Oberschenkel, äußerer Oberarm (hierzu kann die Hilfe einer weiteren
Person nötig sein), Bauch (außer Bauchnabel oder Leistengegend). Sollten Sie außergewöhnlich
schlank sein, so verwenden Sie nur den Oberschenkel oder den äußeren Oberarm zur Injektion.
Wechseln Sie jedesmal die Injektionsstelle.
Reinigen und desinfizieren Sie die Haut, wo die Injektion gemacht werden soll. Warten Sie, bis die
Fläche trocken ist.
Mit einer Hand bilden Sie eine Hautfalte. Mit der anderen Hand nehmen Sie den Pen und halten Sie
ihn wie einen Bleistift. Stechen Sie die Nadel in einem Winkel zwischen 45° bis 90° in die Hautfalte.
Dann drücken Sie den Druckknopf komplett hinein (siehe Abbildung P).
683
32.
ABBILDUNG P
Lassen Sie die Injektionsnadel einige Sekunden eingeführt, damit die Alfatronol Injektionslösung sich
unter der Haut verteilen kann. Ziehen Sie die Injektionsnadel dann heraus.
Setzen Sie vorsichtig die äußere Injektionsnadelkappe wieder auf (siehe Abbildung Q).
33.
ABBILDUNG Q
Schrauben Sie die Injektionsnadeleinheit gegen den Uhrzeigersinn ab, wie in Abbildung R gezeigt.
Nehmen Sie sie dann vorsichtig vom Pen ab und entsorgen Sie die mit der Kappe gesicherte
Injektionsnadel (siehe Abbildung S).
Abbildung R
Abbildung S
Setzen Sie die Kappe des Pen auf, wobei das Dreieck wieder auf die Dosieranzeige ausgerichtet sein
muß, wie in Abbildung T gezeigt. Legen Sie dann den Pen wieder in den Kühlschrank zurück.
684
34.
ABBILDUNG T
685