Molekulare Mechanismen von Narkose und Lokalanästhesie

Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin
Medizinische Fakultät Mannheim der
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Scriptum Anästhesie 2012
Teil I.1
Wie funktioniert Anästhesie?
Molekulare Mechanismen von Narkose und
Lokalanästhesie
Vs. 0.1
Ein Drama in drei Akten, gewidmet Will Shakespeare, einem der größten Action-GeschichtenSchreiber aller Zeiten - die einzelnen Akte im Untertitel benannt nach den dazu passenden
Einzeldramen von Will.
Wie Sie schon in der Titelbezeichnung I.1 sehen, machen wir hier kein neues Fass auf, sondern ergänzen die im
allerersten Teil der Scriptenserie vermittelten praktischen Informationen über
Allgemeinanästhesie("Vollnarkose") mit einigem Hintergrundmaterial, nämlich wie so etwas wie "Vollnarkose"
auf molekularer und Zellebene eigentlich zu Stande kommen kann. Für den engagierten anästhesiologischen
Intellekt mag es natürlich eine Freude sein, genauer zu wissen, warum und in welcher Weise das Zeug, das man
den Patientinnen und Patienten täglich spritzt, überhaupt wirkt. Außerdem sollte man als Akademiker sich auch
ein bisschen der tieferen Hintergründe des eigenen Tuns bewusst sein. Dennoch ist anzunehmen, dass
Operateure und nicht anästhesiologisch oder nicht neurologisch orientierte Fachgebiete diesen tieferen
Hintergründen eher fern stehen und in ihrer Berufskarriere auch weiterhin fern stehen werden. Deshalb steht
dieses Scriptum auch nicht im Zentrum der Prüfungsrelevanz für die Prüfungen in unseren Anästhesiekursen.
Wenn Sie aber Exzellenz in diesen Prüfungen erreichen wollen, müssen Sie damit rechnen, dass in unseren
Prüfungen durchaus einige wenige Prüfungsfragen aus den Themengebieten vorkommen, die in diesem Scriptum
angesprochen werden. Und vielleicht finden Sie es auch persönlich ganz interessant, zu erfahren, wie man es
hinkriegt, dass Menschen gesteuert zeitweise das Bewusstsein verlieren können, ohne dabei zu sterben und nach
einer bestimmten Zeitspanne gezielt dieses Bewußtsein wieder erlangen.
Nach diesen ernsten Bemerkungen über Prüfungsrelevanz aber zurück zur eigentlichen Aktion: The Show must go on!
With the best Wishes for your pleasure and entertainment, Christian Lenz.
Dramatis personae:
In den Hauptrollen
Staring:
Die Kalium-2-Por-Channel-Brothers(Zwei-Porendomänen Kaliumkanäle, zur genauen
Namensgebung vergleiche1-3 - eigentlich Langweiler, aber allzeit bereit und halbwegs geöffnet für
gute Taten, wenn es nur um ihre Ruhe geht. Deshalb sind sie auch hauptverantwortlich für das
Ruhemembranpotential am Axon.
-1-
Der Natriumkanal - gebremster Schaum, scharrt mit den Hufen und wartet darauf, dass das
Aktionspotential ihn loslässt.
Der Chloridkanal, die Schlafmütze, durch Gamma-Aminobuttersäure aktiviert (aber nur um alles
andere schlafen zu legen).
Und der Clown, ein völlig verrückter Allerwelts-Kanal für alle möglichen Ionen, normalerweise
aktiviert durch Glutamat über den NMDA-Rezeptor. Außer über die natürliche Aktivierung
durch Glutamat kann im Versuch dieser Rezeptor auch noch speziell durch NMDA[N-Methyl-DAspartat] aktiviert werden und ist durch diese Tatsache zu seinem Namen gekommen. Um zu
wirken, braucht er aber noch Anschub von seinem Freund, dem Natriumkanal. Den kriegt er aber
nur dann, wenn der Natriumkanal gut drauf ist und mit seinem Aktionspotential das Axon
depolarisiert hat. Dann haut er aber ordentlich auf den Putz und kann bei Menschen Halluzinationen
und Albträume verursachen.
Als Special Guest:
Die Natrium-Kalium-Pumpe als Vertreter der Arbeiterklasse; ein Müllwerker zur Beseitigung des
Natrium-Schrotts, den die vier Hauptdarsteller innerhalb des Axons angehäuft haben.
Und letztendlich noch das Bühnenbild und die Statisten:
Das Axon selbst und die Elektrolyte, die innerhalb und außerhalb des Axons ungleich verteilt sind:
Elektrisch geladene Ionen von Kalium, Natrium, Chlorid, die mehr oder minder die Zellmembran
passieren können und große Anionen, vor allem Proteine, die wegen ihrer Größe in der Zelle
gefangen sind und diese nicht verlassen können. Durch die negative Ladung dieser Anionen wird
beim Auszug der positiv geladenen Kaliumionen ein membranübergreifendes elektrisches
Spannungsfeld aufgebaut, das bei zunehmendem Verlust von Kaliumionen aus dem Axon
allmählich so stark wird, dass es den Auszug der positiv geladenen Kaliumionen durch seine
elektrische Kraft zum Stoppen bringt. Deshalb sind diese großen, vorwiegend negativ geladenen
Anionen auch an allem schuld, vor allem an der Existenz des Ruhemembranpotentials, können aber
wie in der griechischen Tragödie nichts dafür, sondern es ist ihr Schicksal.
-2-
Einführung
Auch wenn seit der ersten modernen Narkose im Jahr 1847 mehr als 150 Jahre vergangen sind, ist
der molekulare Wirkungsmechanismus der Anästhetika bis zum heutigen Tage immer noch nicht
vollständig aufgeklärt. Dennoch hat man hierbei in den letzten 10-20 Jahren erhebliche Fortschritte
erzielt. Dies gilt insbesondere für die Wirkungsweise der gasförmigen(volatilen) Anästhetika.
Besonders bemerkenswert sind dabei die zwei folgenden Beobachtungen:
1. Chemisch völlig verschieden aufgebaute Substanzen können dieselbe Aktion bewirken, nämlich
das Ausschalten des Bewusstseins und bei höherer Konzentration Schmerzbetäubung4. Dies lässt
darauf spekulieren, dass anästhetisch wirkende Substanzen ihre Wirkung an vielen verschiedenen
Orten, die mit der Nervenerregung zu tun haben, entfalten und diese im Gesamteffekt hemmen.
2. Weiter scheint es so zu sein, dass die einzelnen Anästhetika an allen bisher bekannten Wirkorten,
die für die Einzelqualitäten der Anästhesie verantwortlich sind, quantitativ mehr oder weniger
wirksam sein können. Generell üben sie je nach Art des Anästhetikums eine mehr oder weniger
hemmende Wirkung aus auf Bewußtseinslage, Schmerzempfinden und Muskeltonus, ohne die
Aufrechterhaltung der Körperhomoiostase durch das autonome Nervensystem und andere
unbewusste Mechanismen wesentlich zu beeinträchtigen5. Medizinisch vornehm gesprochen kann
man dies als einen multimodalen Effekt bezeichnen, was praktisch heißt, dass man zwar weiß, dass
irgendwas irgendwie an bestimmten Orten wirkt, aber nicht die genaue quantitative Ausprägung der
Wirkungen an den einzelnen Wirkungsorten kennt; ebenso wenig die quantitative Relation der
Bedeutung einzelner Wirkungsorte untereinander.
Diese neueren Erkenntnisse nötigen auch mich(CL) einen Rückzieher zu machen in den Angaben zu der
selektiven Wirkungsweise einzelner für die Anästhesie verwendeten Substanzen, die ich in früheren Scripten und
Lehrveranstaltungen betont hatte. Ich hatte darin gesprochen, dass intravenöse und inhalative
Hypnotika(Propofol, Thiopental, Etomidat intravenös, die Narkosegase wie Isofluran, Sevofluran, Desfluran
inhalativ) zwar das Bewusstsein auschaltend, aber kaum atemdepressiv, schmerzhemmend und
muskelrelaxierend wirken, während primär schmerzhemmende Medikamente wie die Opiate nur ein äußerst
geringes Potential zur Bewusstseinsdämpfung besitzen. Die(wie immer für den Gutgläubigen schreckliche)
Wirklichkeit hat nun aber gezeigt, dass alle diese Substanzen Wirkungen auf die bei der Anästhesie angestrebten
Qualitäten - Bewusstseinsausschaltung, Ausschalten des Schmerzempfindens und Muskelrelaxierung aufweisen
können5. Dennoch werden aber für jede einzelne Substanz völlig unterschiedliche Quantitäten benötigt um
Bewusstseinsausschaltung, Ausschalten des Schmerzempfindens oder Muskelrelaxierung zu bewerkstelligen.
Deshalb ist es nach wie vor sinnvoll, diese einzelnen Qualitäten der Anästhesie in Form einer balanzierten oder
Kombinationsanästhesie mit denjenigen Medikamenten zu steuern, die am besten dafür geeignet sind.
Im Folgenden sollen, ausgehend von der normalen Physiologie des Nervensystems in Ruhe und im
Aktionszustand, auf neurophysiologischer und molekularer Basis pharmakologische Mechanismen
beschrieben werden, die in der Lage sind, die Reizübertragung im bewussten und sensorischem
Nervensystem zu hemmen, und damit einen Bewusstseinsverlust und Schmerzunempfindlichkeit
bei operativen Eingriffen zu bewirken. Von der Besprechung anderer auf das Nervensystem
hemmend wirkende Mechanismen, die nicht für die praktische Anästhesie im Operationssaal von
Relevanz sind, wird allerdings abgesehen.
-3-
Ruhezustand des Axons und das Ruhemembranpotential
(The Tempest, oder die Ruhe vor dem Sturm)
Den Ruhezustand des Axons sehen sie in der ersten Abbildung:
kanal
Natrium
K+2P-Kanäle
"ZurHälfte"geöffnet:
Verantwortlichfür das
t l
branpotenia
em
Ruhem
Aktivierungdurch:
Spannung
Cl-
Na+
K+
K+
Cl-
Cl-
K+
+
K
K+
Na+
+
K
Na+
K+
K+
ezeptor
GABAAR
Aktivierungdurch:
inoaam
m
Gam
buttersäure
Cl-
K+
K+
Cl-
A-
Na+
K+
K+
V
-70m
A-
Na+
A-
K+
A-
Na+
NMDA-Rezeptor
A-
Aktivierungdurch:
at
Glutam
+Glycin
+Spannung
K+
Na+
+
K
ATP-->ADP
K+
Na+
Chloridkanal
Cl-
K+
K+
K+
K+
A-
pe
-Pum
-Kalium
Natrium
Cl-
Unspezifischer Ionenkanal
(Na+, K+, Ca++)
Abbildung 1: Axon im Ruhezustand
Innerhalb des Axons finden Sie Anionen, die vielfach so groß sind, dass sie nicht über die
Axonmembran diffundieren können(vorwiegend Proteine). Die positiv geladenen Kaliumionen
können dagegen über die an der Axionmembran gelegenen und teilweise offenen Kaliumkanäle
entlang ihres intra/extrazellulären Konzentrationsgradienten in den extrazellulären Raum
diffundieren. Durch den Verlust positiver Ladungen aus der Zelle entsteht zwischen dem
zunehmend negativ geladenem Zellinneren und dem positiv geladenen Zelläußeren ein elektrisches
Spannungsfeld. Dieses Spannungsfeld verhindert durch seine elektrische Kraft zunehmend die
weitere Diffusion positiver Ladungen aus dem Axon bis ein elektrochemisches Gleichgewicht
zwischen der Diffusion entlang des Konzentrationsgradienten von Kalium und der elektrischen
Anziehung positiver und negativer Ladungen über die Zellmembran erlangt worden ist(Die
extrazellulären Natriumionen sind in hydratisiertem Zustand größer als die Kaliumionen und
können deshalb trotz des extra/interzellulären Konzentrationsgefälles die Kaliumkanäle nicht in das
Zellinnere passieren6). Die innerhalb des Axons gemessene Spannung in diesem Zustand ist das
Ruhepotenzial des Axons. Rein rechnerisch beträgt dies für Kalium etwa -91 mV. Da aber in mehr
oder weniger großem Ausmaß die Axonmembran dennoch auch unspezifisch durchgängig ist für
Natrium und Chloridmoleküle, weiter die Natrium-Kalium-Pumpe in geringer Menge, aber
regelmäßig drei Natriumionen gegen zwei Kaliumionen austauscht, beträgt das in der Realität
messbare Ruhepotenzial des Axons etwa -70 mV6,7.
-4-
Im Gegensatz dazu finden Sie an inaktiven Ionenkanälen in diesem Zustand:
Den Kanal für einen schnellen Natriumeinstrom, der über eine Depolarisation des Axons durch ein
eingehendes Aktionspotential ausgelöst wird und dessen Aktivierung deshalb erregend wirkt(in der
Abbildung rechts oben).
Weiter zwei ligandengesteuerte Kanäle; das heißt, dass sie ganz oder zumindest teilweise durch
Neurotransmitter aktiviert werden8:
Der Chloridkanal, aktiviert durch Gamma-Aminobuttersäure(GABA) über den GABAA-Rezeptor,
dessen Aktivierung hemmend auf das Axon wirkt(in der Abbildung links unten) und
Ein unspezifischer Ionenkanal (für Natrium, Kalium und Calciumionen), aktiviert unter dem
Zusammentreffen einer depolarisierenden Spannung und der Bindung von Glutamat und Glyzin am
NMDA-Rezeptor, welches die Erregung des Axons verstärkt(in der Abbildung rechts unten).
Und ganz unten in der Abbildung finden Sie die werktätige Klasse, die einzigen Elemente dieses
Systems, die zu diesem, aber auch zu anderen Zeitpunkten unter Aufwendung von Energie wirklich
arbeiten, die Natrium-Kalium-Pumpen, die mit viel Mühe und Energieaufwand den in das Axon
eingesickerten Natriummüll wieder aus der Zelle entfernen.
-5-
Erregung des Axons durch das Aktionspotential
(Will's Königsdramen, ein einziger Mord- und Totschlag: Action pur)
Wenn ein Aktionspotential auf das Axon auftrifft, wird das negative Ruhepotenzial im Inneren des
Axons zunehmend aufgehoben, bis es so weit in positiver Richtung verschoben ist, dass eine
spontane Eröffnung der Natriumkanäle erfolgt, was durch einen schnellen Einstrom von
Natriumionen zur Depolarisation des Axons an dieser Stelle führt, die dann in der Lage ist,
weitergehende Depolarisationen an der nächstfolgenden Stelle des Axons auszulösen und damit den
Nervenimpuls fortzuleiten(Abbildung 2; genaueres dazu, wie etwa die Repolarisation durch einen
langsamen Kaliumausstrom, können Sie in den Physiologielehrbüchern der Vorklinik nachlesen, z.
B.6,7,9).
K+2P-Kanäle
"ZurHälfte"geöffnet:
Verantwortlichfür das
Ruhemembranpotenia
t l
Natriumkanal
Cl-
Na+
Cl-
K+
K+
Na+
+
K
+
Na
GABAA-Rezeptor
K+
K+
Aktivierungdurch:
Gammaaminobuttersäure
A-
A-
Na+
Na+
Cl-
Na+
+
Na
Na+
K+
+
Na
K+
K+
A-
K+ Na+
K+
+
Na
Na+
A-
K+
+
A- +
Aktivierungdurch:
Glutamat
+Glycin
+Spannung
Na+
++
Na+ Ca
K+
Ca++
ATP-->ADP
NMDA-Rezeptor
Na+
K+
K+
Cl-
Chloridkanal
K+
K+
+30mV
K+
Na+
Cl-
K
A-
Cl-
Na+
K+
K+
K+
Einankom
m
endes
Aktionspotential
führt zuschnellem
Natriumeinstromund
Na+
zur Depolarisation
desAxons
K+
Cl-
Na+
Unspezifischer Ionenkanal
(Na+, K+, Ca++)
Natrium-Kalium-Pumpe
Abbildung 2: Axon im aktivierten Zustand
Na+
Wenn durch diesen Vorgang das Spannungspotenzial am Axon genügend reduziert ist, werden
weiter die NMDA-Rezeptoren zunehmend aufnahmefähig für ihre natürlichen Liganden, vor allem
für Glutamat, dem am häufigsten vorkommenden erregenden Neurotransmitter im zentralen
Nervensystem, was dann zusammen mit der Bindung von Glyzin zu einer zusätzlichen Erregung
der Nervenzellmembran und zur Verstärkung des neuralen Impulses führt5. Bis zu 40% der
Synapsen im zentralen Nervensystem sind glutaminerg und damit erregend, bis zu 50% GABAerg
und damit hemmend, die restlichen 10-20% sind cholinerge und aminerge Synapsen10
-6-
Hemmung der Erregung von Nervenzellen durch Anästhetika
(Der Sommernachtstraum: Träume, Schäume und Schlaf; letzteres nicht garantiert)
Das Wechselspiel zwischen erregender und hemmender Nervenleitung ist zwar eine Grundlage des
Lebens, aber es gibt im Leben Situationen, wo eine überwiegende Hemmung der
Nervenübertragung angeraten und auch von allen Patienten bevorzugt wird, wie etwa bei
schmerzhaften Operationen oder anderen schweren Schmerzzuständen. Hier kommen
Wirksubstanzen in Form der modernen Anästhetika zum Einsatz, die eben diese Hemmung der
neuronalen Schmerzübertragung und eine Bewusstseinsausschaltung während des operativen
Eingriffs bewirken.
Die verschiedenen Einsatzmöglichkeiten von Anästhetika zur Schmerzbetäubung und
Bewusstseinsausschaltung sehen Sie in der dritten Abbildung. Dabei handelt es sich um:
K+2P-Kanäle
W
eitereÖffnung
durchätherähnliche
Anästhetika
Isofluran, Sevofluran,
Desfluran
Natrium
kanal
+
K
K+
K+
K+
K+
K+
GABAezeptor
AR
Aktivierung
durchinjizierbare
Einleitungsanästhetika:
Propofol
Thiopental
ClEtom
idat
Benzodiazepine
A-
+
K
K+
K+
Cl-
Na+
+
K
A-
ClCl-
+
Cl-
Cl-
Cl-
Cl-
Na+
Na
K+
Cl-
Na+
K+
ClCl-
K+
K+
Hyperpolarisation
K+
Ätherähnliche
Anästhetika
A-
K+
ClNa+
hem
m
endenschnellem
Natrium
einstromvon
Na+ Innen
Na+
K+
K+
Na+
Lokalanästhetika
Cl-
Na+
Na+
K+
+Spannung
Hem
m
ungdurch:
Ketam
in
-
A-
Aktivierungdurch:
Glutam
at
+Glycin
A- +
K+
NMDA-Rezeptor
Cl
Lachgas, Xenon
Isofluran
K+
Ca++
K+
Cl-
ATP-->ADP
K+
Ca++
Na+
-
Cl
+
Na
Na+
Unspezifischer Ionenkanal
(Na+, K+, Ca++)
Natrium
-Kalium
-Pum
pe
Abbildung 3: Hemmung der Erregungsleitung im Axon durch Anästhetika
Chloridkanal
Na+
1. Öffnung weiterer Kaliumkanäle, vorwiegend durch ätherähnliche
Anästhetika.
Vorwiegend durch volatile, ätherartige Anästhetika können einige für das Ruhemembranpotential
verantwortliche Kaliumkanäle in vermehrtem Ausmaß geöffnet werden3,5,11. Dadurch erhöht sich
der Ausfluss von Kaliumionen aus der Zelle entlang ihres Konzentrationsgradienten. Dies führt zu
einer messbaren Hyperpolarisation der Zelle, welche die Erregbarkeit des Axons herabsetzt2,5,12.
Möglicherweise kann auch die Depolarisation des Axons, ausgelöst durch den schnellen
Natriumeinstrom bei Ankunft eines Aktionspotentials durch den vermehrten Kaliumausstrom
kompensiert werden, so dass keine Weiterleitung des Aktionspotentials erfolgt2. An welchen
-7-
Bindungsstellen aber genau diese Anästhetika ihre Wirkung an den Kaliumkanälen entfalten, ist
bisher wenig bekannt2.
Neben den volatilen besitzen auch andere Anästhetika, allerdings in geringerem Ausmaß, ebenfalls
die Fähigkeit, zusätzliche Kaliumkanäle zu öffnen und das Axon unerregbarer zu machen2,10.
Für die Aufrechterhaltung des Ruhemembranpotentials verantwortliche K-2P-Kanäle werden aber nicht nur duch
Anästhetika beeinflusst. Sie bestehen aus einer im Aufbau des individuellen Kanals ähnlichen, aber im Einzelnen
differenzierten großen Familie. Deren Mitglieder können nicht nur durch Anästhetika, sondern je nach Art des Kanals
auch von vielen anderen physiologischen und pharmakologischen Stimuli moduliert werden, wie etwa pH, Temperatur,
Dehnung und chemischen Transmittern3.
2. Öffnung des hemmenden Chloridkanals durch
neurotransmitterähnliche Substanzen.
Der Chloridkanal wird natürlicherweise durch Gamma-Aminobuttersäure(GABA) über den
GABAA-Rezeptor aktiviert, was zu einem Einstrom von negativ geladenen Chloridionen entlang
deren Konzentrationsgradienten führt. Durch das Einströmen dieser negativen Ladungen in das
Zellinnere erfolgt ebenfalls eine Hyperpolarisation der Axonmembran und damit die Hemmung
eingehender Nervenimpulse. Gamma-Aminobuttersäure(GABA) ist der bedeutendste hemmende
Neurotransmitter im Nervensystem10. Eine Reihe pharmakologischer Substanzen können die
Wirkungsweise von GABA in geringer Konzentration potenzieren und in höherer Konzentration
imitieren, indem sie an GABA-Rezeptoren des Chloridkanals oder an andere Bindungsstellen des
GABA-Rezeptors am Chloridkanal binden und damit in der Lage sind, die Nervenleitung ebenfalls
zu hemmen. Dabei handelt es sich vorwiegend um injizierbare Anästhetika, wie die klassischen
Einleitungsanästhetika für eine Narkose: Propofol, Thiopental(TrapanalTM),
Etomidat(HypnomidateTM), sowie Benzodiazepine, wie Midazolam(DormicumTM),
Diazepam(ValiumTM) und andere. Wie schon bei den Kaliumkanälen, wirken auch andere
Anästhetika am Chloridkanal, aber in geringerem Ausmaß(vergleiche dazu die Abbildung 3)2,5.
Es gibt auch einen GABAB-Rezeptor, der bei Aktivierung durch GABA ebenfalls eine hemmende Wirkung, bzw.
eine Hyperpolarisation der Nervenzelle auslöst. Allerdings geschieht dies durch einen anderen Mechanismus als
wie beim GABAA-Rezeptor, nämlich durch Hemmung des Calciumeinstroms und Erhöhung des
Kaliumausstroms13. Für die Anästhesie hat der GABAB-Rezeptor aber nur geringe Bedeutung, die bisher
genannten Anästhetika besitzen keine Wirksamkeit an diesem Rezeptor, lediglich die selten verwendete GammaHydroxybuttersäure(GHB, SomsanitTM), anderweitig auch bekannt als Liquid Ecstasy. Die stimulierende
Wirkung, die zu letzterem Namen geführt hat wird aber nicht über eine Wirkung am GABAB-Rezeptor vermittelt
sondern über erst kürzlich entdeckte spezielle Rezeptoren für GHB(GHB-Rezeptoren), die eine sehr intensive
Bindungsfähigkeit für GHB aufweisen(GHB wurde kürzlich auch als natürlich vorkommender Neurotransmitter
nachgewiesen)14,15. Erst wenn durch höhere Konzentrationen von GHB zunehmend die GABA B-Rezeptoren
stimuliert werden, überwiegen die Effekte der letzteren und es kommt zur gewünschten Sedierung und
Hypnose14,15. Da GHB aber eine sehr lange Wirkungsdauer hat, was zu einer schlechten Steuerbarkeit der
Narkose führt - die Patienten brauchen ewig, bis wie wieder aufwachen, wird GHB praktisch nie für
Narekosezwecke eingesetzt. Die erhältlichen Präparate werden vorwiegend für die Dauersedierung auf
Intensivtherapiestationen beworben. Auf unserer Intensivtherapiestation wird Gamma-Hydroxybuttersäure aber
derzeit nicht eingesetzt.
3. Hemmung der erregenden, durch Glutamat-stimulierten NMDARezeptoren.
Der häufigste im zentralen Nervensystem vorkommende erregende Neurotransmitter ist Glutamat10.
Im zentralen Nervensystem existieren verschiedene Rezeptorklassen, die auf Glutamat empfindlich
sind. AMPA und Kainat-Rezeptoren innerhalb dieser Rezeptorklassen scheinen bei der Auslösung
von Anästhesie keine besondere Rolle zu spielen. Relevant für die Wirkung von Anästhesie ist
dagegen die Stimulation des NMDA-Rezeptors durch Glutamat, zusammen mit einer zusätzlichen
-8-
Einwirkung von Glyzin und einer beginnenden Depolarisation.
Einige Anästhetika können die Erregung dieses Rezeptors in mehr oder minder großem Ausmaß
hemmen. Dies trifft insbesondere für Ketamin(und das neuerdings vorwiegend als wirksames
Isomer verwendete S-Ketamin) zu. Aber auch andere Anästhetika sind dazu in geringerem Ausmaß
fähig, wie etwa Lachgas und Xenon und andere volatile Anästhetika(vergleiche Abbildung 3)2,5. Die
besondere Bedeutung von Ketamin besteht darin, dass diese Substanz zur akuten Schmerztherapie
benützt werden kann, ohne die Nachteile anderer schmerzbetäubender Verfahren nach sich zu
ziehen: Zum Ersten als wenig atemdepressiv wirkende Alternative zu Opiaten; zum Anderen als
einfach intravenös injizierbares Anästhetikum zur Alternative für Lokalanästhesieverfahren, die
anatomische Kenntnisse voraussetzen und erheblichen Zeitaufwand benötigen. Aus beiden Gründen
wird Ketamin deshalb besonders im Notarztdienst geschätzt.
Die schmerzhemmende Wirkung von Ketamin kommt vorwiegend zustande durch die selektive
Hemmung der Erregungsübertragung zwischen einzelnen Zentren im zentralen Nervensystem, die
Hemmung schmerzweiterleitender(nozizeptiver) Wege im Rückenmark und eventuell auch durch
eine direkte Wirkung auf Opiatrezeptoren5.
Das Problem bei der alleinigen Anwendung von Ketamin besteht aber in Folgendem: Durch die
gleichzeitige Blockade von Hemmung und Aktivierung separater Nervenzentren sind diese nicht
mehr in der uns aus dem Alltagsleben bekannten Erkenntnisweise verbunden, in welcher sie ein
wirklichkeitsgetreues Abbild der Realität liefern. Stattdessen gaukeln sie bei teilweise erhaltenem
Bewußtsein durch aberrierende Erregungsleitungen unserem Ich Halluzinationen vor(bezeichnet
auch als "dissoziierte Anästhesie").
Konkretes Beispiel: Ich hatte einmal bei einem Patienten eine axilläre Plexusanästhesie für eine Operation am
Unterarm eingespritzt, die etwas euphemistisch ausgedrückt "nicht vollständig gesessen" hat - also zu keiner
vollständigen Schmerzbetäubung für den vorgesehenen Eingriff geführt hatte, was gelegentlich durchaus
vorkommen kann, zumal uns damals noch keine Hilfsmittel wie Nervenstimulation und Ultraschall zur
Verfügung standen, wie wir sie heute haben. Als gängigen Behelf in dieser Situation hatte ich dann
konsequenterweise Ketamin intravenös injiziert(in der Anästhesiologie verschrien als die "KetoplexAnästhesie"). Daraufhin hatte der Patient den Eingriff ohne Abwehrbewegungen sehr wohl toleriert, aber
während des Eingriffs den ganzen Operationssaal zusammen gebrüllt. Als er nach Ende der Operation wieder
aufgewacht war, hatte ich ihn dann etwas ängstlich aber auch vorsichtig befragt, ob er denn von der Operation
etwas mitbekommen hätte. Er hat dies dann verneint. Dagegen erzählte er, dass er davon geträumt hätte, dass er
in Afrika auf der Jagd gewesen sei(der Patient kam aus Afrika). Ich war daraufhin froh, noch einmal Glück
gehabt zu haben, nachdem die Träume in der Ketaminnarkose offenbar die fehlende regionale Blockade zur
Zufriedenheit des Patienten ersetzt hatten.
In der Praxis können bei Narkosen mit Ketamin solche Phänomene allerdings weitgehend
unterbunden werden, wenn man gleichzeitig mit der Ketaminnarkose Medikamente einsetzt, die am
Axon GABAerg wirken und durch eine vermehrte Eröffnung von hyperpolarisierenden
Chloridkanälen das zentrale Nervensystem zusätzlich dämpfen. In der Praxis kommen dabei
vorwiegend Benzodiazepine(in der Regel Midazolam[DormicumTM] intravenös) zur Anwendung.
4. Hemmung des schnellen Natriumeinstroms in das Axon bei Ankunft
eines Aktionspotentials durch Lokalanästhetika
Lokalanästhetika dringen in ungeladenem und lipophilem Zustand über die Axonmembran in das
Axon ein, werden im Zytoplasma positiv aufgeladen und blockieren in diesem Zustand den
schnellen Natriumeinstrom am Natriumkanal von innen(Vgl. dazu das Scriptum über
Regionalanästhesie).
-9-
Weitere spekulative Möglichkeiten, wie die neurale
Nervenimpulsübertragung noch gehemmt werden könnte.
Als weitere mögliche Wirkungsstätten der Anästhetika werden gehandelt: HCN-KaliumKanäle(hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated cation channels), Acetylcholin- und
Glyzinrezeptoren2,10.
Ausblick
Dieses Scriptum hatte zum Ziel, grundlegende molekulare Mechanismen der Anästhesie am
einzelnen Axon darzustellen. Was überhaupt nicht zur Sprache gekommen ist, sind die
differenzierten Auswirkungen auf die Verschaltung einzelner neuronaler Netzwerke im zentralen
Nervensystem - manche Nervenverbindungen werden gehemmt, andere verstärkt. Das
Zusammenwirken all dieser Prozesse erst führt zur Ausschaltung des Bewusstseins in Narkose oder
im Fall von Ketamin zu einer diffenzierten Sinnesempfindung. Aber auch beim Fehlen von
Anästhesie im wachen Zustand nehmen wir nur einzelne wenige Sinneswahrnehmungen bewußt auf
und verarbeiten sie bewußt. Viele andere Sinneswahrnehmungen finden zwar den Weg in unser
Unterbewußtsein, erreichen aber niemals unser Ich. Wie das geschieht, ist aber ein anderes
Kapitel16. Zwischen den einzelnen Zentren unseres Gehirns lassen sich viele Feedback- und
Feedvorward-Beziehungen nachweisen, die das Bewußtsein im Wachzustand stimulieren oder unter
Narkose hemmen können5,17.
Das heißt bei Weitem nicht, dass Anästhetika ausschließlich hemmend auf das zentrale
Nervensystem wirken. In unseren eigenen Untersuchungen an Ratten konnten wir zum Beispiel
nachweisen, dass unter Narkose mit Isofluran, Sevofluran und Desfluran einzelne Hirnstrukturen
eine höhere Stoffwechselaktivierung aufweisen als im Wachzustand18-20. Ich habe das damals so
interpretiert, dass höhere Zentren im Gehirn, die normalerweise untergeordnete Zentren hemmen,
durch die Narkose selbst gehemmt werden. Durch Wegfall dieser Hemmung führt dies dann zu
einer Aktivierung und vermehrten Stoffwechselaktivität in diesen untergeordneten Zentren.
Glücklicherweise tragen diese untergeordneten Zentren nach den bisherigen Erkenntnissen aber
wenig oder nichts zum Bewußtseinserlebnis bei.
Das heißt, Anästhesie besteht nicht in einer generellen Hemmung aller Nervenaktivitäten. So etwas
erreichen Sie auch ohne besondere anästhesiologischen Künste, wenn Sie zum Beispiel einem
Menschen den Hals abschneiden. Dann spürt diese Person auch nichts mehr. Aber leider ist dieses
Verfahren nicht reversibel, sodass es sich bei Operationen, die ja die Gesundheit wiederherstellen
sollen, nicht bewährt hat. Anästhesie besteht dagegen darin, die bewusste Aufnahme unerwünschter
Sinnesempfindungen während eines operativen Eingriffs zu verhindern, ohne die Aufrechterhaltung
der Körperhomoiostase durch das zentrale und vegetative Nervensystem zu beeinträchtigen.
- 10 -
Kommentiertes Literaturverzeichnis:
1.
Daut J., e.a. Was sind K2P-Kanäle? in
www.uni-marburg.de/fb20/physiologie/ags/daut/pdfk2p
(www.uni-marburg.de/fb20/physiologie/ags/daut/pdfk2p, 2007).
Eine deutschsprachige Einführung in die Welt der K2P-Kanäle von einer Arbeitsgruppe aus der Physiologie
der Uni Marburg
2.
Franks, N.P. General anaesthesia: from molecular targets to neuronal pathways of sleep and
arousal. Nature reviews. Neuroscience 9, 370-386 (2008).
Wie Zitat 5 eine Übersicht über die molekularen Mechanismen und Rezeptoren, die Anästhesie ermöglichen;
im Vergleich zu Zitat 5 aber beschränkt auf Hypnose auslösende Mechanismen. Zusätzlich werden aber auch
die Auswirkungen auf neuronale Zentren abgehandelt, die für Schlaf und Wachheit von Bedeutung sind ; für
Interessierte zum weitergehenden Lesen empfohlen.
3.
Enyedi, P. & Czirjak, G. Molecular background of leak K+ currents: two-pore domain
potassium channels. Physiological reviews 90, 559-605 (2010).
Eine umfassende Grundlagenarbeit, die nicht für die für die Anästhesie relevanten, sondern alle bisher
bekannten Eigenschaften und Funktionen der K2P-Kanäle referiert,
4.
Franks, N.P. & Zecharia, A.Y. Sleep and general anesthesia. Canadian journal of
anaesthesia = Journal canadien d'anesthesie 58, 139-148 (2011).
Ein Vergleich neurophysiologischer Beobachtungen bei natürlichem Schlaf im Gegensatz zu Anästhesie - Der
Grad an Differenzen und Gemeinsamkeiten ist letztendlich nicht klar und benötigt weitere Studien.
5.
Brown, E.N., Purdon, P.L. & Van Dort, C.J. General anesthesia and altered states of arousal:
a systems neuroscience analysis. Annual review of neuroscience 34, 601-628 (2011).
Eine generelle Übersicht über die molekularen Mechanismen und Rezeptoren die Anästhesie ermöglichen mit
einer detaillierten Besprechung der Wege, auf denen verschiedene Pharmaka die für eine Anästhesie
relevanten Sinnesqualitäten beeinflussen können; für Interessierte zum weitergehenden Lesen empfohlen.
6.
Dudel, J. Erregung von Nerv und Muskel. in Grundriß der Neurophysiologie (ed. Schmidt,
R.) 19-70 (Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York, 1972).
Ein Kapitel aus dem Neurophysiologielehrbuch meines eigenen Medizinstudiums, wo ich jetzt nach vielen
Jahren bei der erneuten Lektüre gesehen hatte, mit wieviel Liebe und didaktischer Duldsamkeit Ignoranten wie
uns damaligen Medizinstudenten die Grundlagen des Ruhemembranpotenzials vermittelt worden sind. Die
neuesten neurophysiologischen Grundlagen zum Ruhemembranpotential und der neuronalen
Erregungsübertragung finden sie aber in den Kapiteln von Moczydlowski, E. der neuen Auflage eines
aktuellen Physiologielehrbuchs, das vor allem wegen seiner vielen gut erklärenden Abbildungen gerühmt
wird(folgende weitere 3 Zitate).
7.
Moczydlowski, E. Electrophysiology of the Cell Membrane. in Medical Physiology (ed.
Boron, W., Boulpaep, EL ) 179-211 (Saunders Elsevier, Philadelphia, 2012).
8.
Moczydlowski, E. Synaptic Transmission and the Neuromuscular Junction. in Medical
Physiology (ed. Boron, W., Boulpaep, EL) 212-236 (Saunders Elsevier, Philadelphia, 2012).
9.
Moczydlowski, E. Electrical Excitability and Action Potentials. in Medical Physiology (ed.
Boron, W., Boulpaep, EL) 179-211 (Saunders Elsevier, Philadelphia, 2012).
10.
Klein, J. Wie wirken Anästhetika? 1-16 (Abbott GmbH & Co. KG, Frankfurt/Main, 2010).
Eine 16seitige deutschprachige Broschüre über das Thema dieses Scriptums, das sie sich von Abbott
zuschicken lassen können und die der Ausgangspunkt für die Erstellung dieses Scriptums war.
11.
Patel, A.J. & Honore, E. Anesthetic-sensitive 2P domain K+ channels. Anesthesiology 95,
1013-1021 (2001).
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Dieser vielzitierte Artikel ist die Multiplikation neurophysiologischer Kanalforschung(sowieso schon schwierig
zu kapieren) mit der durch molekulargenetische Untersuchungen ermittelter Vielfalt der in der Natur
vorkommenden Kaliumkanäle(mindestens Dutzende - ich hab's nicht nachgezählt, aber die Natur ist
schließlich wild). Die Lektüre dieser Arbeit ist ein Muss für wissenschaftlich orientierte Masochisten.
12.
Nicoll, R.A. & Madison, D.V. General anesthetics hyperpolarize neurons in the vertebrate
central nervous system. Science 217, 1055-1057 (1982).
Das ist der Originalartikel über die Auswirkungen von Anästhetika auf die Kaliumkanäle und gehört deshalb
selbstverändlich in dieses Verzeichnis herein, auch wenn man ihn nicht unbedingt gelesen haben muss(Ich hab
ihn gelesen).
13.
Bettler, B., Kaupmann, K., Mosbacher, J. & Gassmann, M. Molecular structure and
physiological functions of GABA(B) receptors. Physiological reviews 84, 835-867 (2004).
Dieses und das folgende Zitat über GABAB-Rezeptoren dienen vor allem dazu, die interessanten, aber von der
offenbar nicht ganz jugendfreien Homepage in Zitat 15 stammenden Informationen durch Daten aus peerrevied Arbeiten zu erhärten(Wenn Sie nicht wissen, was "Peer Review" bedeutet, schlagen Sie dies bitte bei
Wikipedia nach - Das ist wichtig, wenn Sie in Zukunft neue wissenschaftliche Erkenntnisse in der Medizin
aufnehmen und beurteilen wollen. Wikipedia hat mittlerweile selbst mit einer Art von Peer Review
angefangen).
14.
Castelli, M.P. Multi-faceted aspects of gamma-hydroxybutyric acid: a neurotransmitter,
therapeutic agent and drug of abuse. Mini reviews in medicinal chemistry 8, 1188-1202
(2008).
15.
Cousto, H. Fachinformation GHB(Gamma-Hydroxybutyrat) - Mischkonsum [Endogener
Neurotransmitter]. in www.drogenkult.net/?file=GHB 1-17
(www.drogenkult.net/index.php/GHB.pdf?file=GHB&view=pdf, 2011).
16.
Dehaene, S. & Changeux, J.P. Experimental and theoretical approaches to conscious
processing. Neuron 70, 200-227 (2011).
Eine Arbeit über bewusstes und unbewusstes Aufnehmen von Informationen aus der Außenwelt und deren
Verarbeitung
17.
Alkire, M.T., Hudetz, A.G. & Tononi, G. Consciousness and anesthesia. Science 322, 876880 (2008).
Eine Arbeit, die die Frage aufwirft, ob unter Anästhesie unser Bewußtsein immer wirklich vollständig
ausgeschaltet ist und spekuliert, wie die Interaktion, bzw. Nicht-Interaktion einzelner Nervenzentren
untereinander zur Anästhesie beiträgt.
Die folgenden Zitate(18-20) sind pure Angabe und sollen belegen, dass wir hier in Mannheim auch etwas zur
Erforschung der grundlegenden Wirkungen von Anästhetika auf das zentrale Nervensystem beigetragen haben
und das, was wir herausgefunden haben sogar den Weg in eine Celebrity-Veranstaltung unseres Fachgebiets
gefunden hat(Zitat 20).
18.
Lenz, C., Rebel, A., van Ackern, K., Kuschinsky, W. & Waschke, K.F. Local cerebral blood
flow, local cerebral glucose utilization, and flow-metabolism coupling during sevoflurane
versus isoflurane anesthesia in rats. Anesthesiology 89, 1480-1488 (1998).
19.
Lenz, C., et al. Local coupling of cerebral blood flow to cerebral glucose metabolism during
inhalational anesthesia in rats: desflurane versus isoflurane. Anesthesiology 91, 1720-1723
(1999).
20.
Cottrell, J.E. We care, therefore we are: anesthesia-related morbidity and mortality: the 46th
Rovenstine Lecture. Anesthesiology 109, 377-388 (2008).
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