Therapieplan - Hepatitis

THERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS B BEI KINDERN MIT
RRR--TOCOPHEROL (VITAMIN E):
EINE MULTIZENTRISCHE, RANDOMISIERTE,
PLAZEBOKONTROLLIERTE DOPPELBLINDSTUDIE
- Therapieprotokoll -
Autoren:
Dr. med. Patrick Gerner
Prof. Dr. med. Stefan Wirth
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin,
Klinikum Wuppertal GmbH
Kooperierende Klinik der Universität Witten/Herdecke
Heusnerstr. 40
42283 Wuppertal
Tel.: 0202/8962442, Fax. 0202/8961750
Email: [email protected]
[email protected]
Juli 2001
Grundlagen
Epidemiologie
Weltweit sind nach einem WHO-Bericht ca. 400 Millionen Menschen chronische Hepatitis B Virusträger.
Nach Einführung der aktiven Impfung nahm die Prävalenz in den Industriestaaten zwar stetig ab, weltweit
steigt sie jedoch. Jährlich infizieren sich mehr als 50 Mio. Menschen; 1 Mio. sterben pro Jahr an den
Folgen der Infektion. In Deutschland liegt die Prävalenz chronischer Träger bei ca. 0,5%. Aufgrund der
Blutscreeningtests liegen die Ursachen einer HBV-Infektion im Kindesalter heute meist in der vertikalen
Infektion von der Mutter auf den Säugling. Gerade diese Patientengruppe spricht allerdings schlecht auf
die bisherigen Therapieoptionen an.
Therapie
Durch eine Alpha-Interferon-Therapie kann, abhängig vom Grad der Leberentzündung und des
Übertragungswegs mit einer jährlichen Serokonversionsrate zu anti-HBe zwischen 20-40% gerechnet
werden. Es bleibt zu hoffen, daß das neu entwickelte pegylierte Interferon eine Verbesserung der
Ansprechraten zur Folge hat.
Alternativ kann auch bei Kindern Lamivudin eingesetzt werden. Auch dieses Medikament ist für die
Pädiatrie nicht zugelassen. Die Serokonversionsrate beträgt 15-20% und ist damit nicht besser als eine Interferon-Behandlung.
Aus den genannten Zahlen wird deutlich, daß 60-85% der Kinder erfolglos therapiert werden. Da auch
eine Retherapie mit Alpha-Interferon keinen Nutzen zeigte, existiert für diese Gruppe bislang keine
weitere Behandlungsmöglichkeit.
Vitamin E
Vitamin E als Therapeutikum
In den letzten Jahren wurde Vitamin E (RRR--Tocopherol) für eine Vielzahl von Erkrankungen
erfolgreich eingesetzt. In der MONICA-Studie wurde nachgewiesen, daß niedrige Vitamin-E-Spiegel mit
einer signifikant höheren Mortalität bei kardiovaskulären Erkrankungen einhergehen (1). Ebenso wurde ein
therapeutisches Benefit bei Patienten mit Angina pectoris (2), koronarer Herzerkrankung (3), verschiedenen
Tumorerkrankungen (4), Diabetes mellitus Typ I (5), und bei Frühgeborenen nachgewiesen. Auch auf eine
Leberentzündung konnte ein positiver Effekt nachgewiesen werden. Dabei wurde in allen bisherigen
Untersuchungen, die meisten davon plazebokontrolliert, deutlich, daß ungeachtet des auslösenden Faktors der
Hepatitis Vitamin E zur signifikanten Erniedrigung der Transaminasen führt. Dies trifft für die chronische
Hepatitis-B- und -C-Infektion (6,7,8,9,10) wie auch für die durch Adipositas hervorgerufene Hepatitis zu (11).
Darüberhinaus gibt es sowohl bei Erwachsenen wie auch bei Kindern Hinweise für eine indirekt antivirale
Wirkung gegen das Hepatitis-B-Virus durch Vitamin E (8,9,10). Obgleich die genauen pathophysiologischen
Mechanismen noch unklar sind, konnte gezeigt werden, daß -Tocopherol antioxidative und
immunstimulierende Wirkungen hat.
Struktur und Nomenklatur: Der Begriff Vitamin E gilt als Sammelbezeichnung für alle natürlichen und
synthetischen Tocol- und Tocotrienolderivate, die qualitativ die biologische Aktivität von -Tocopherol
zeigen. Tocopherol ist der Überbegriff für alle Mono- Di- und Trimethyltocole. Die bedeutendste in der
Natur vorkommende Verbindung ist das -Tocopherol. Sein chemischer Name ist 2R,4‘R,8‘R-alphaTocopherol bzw. in Kurzform RRR-alpha-Tocopherol. Je nach Zahl und Position der Methylgruppen am
Chromanolringsystem unterscheidet man noch das -,- und das -Tocopherol. Die Serumspiegel des Tocopherols machen ungefähr 90%, die des -Tocopherols ca. 10% des Gesamt Vitamin E aus. Das -und
-Tocopherol ist nur in Spuren nachweisbar.
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Wirkung: Vitamin E gilt als essentielles Antioxidans, das die Lipide biologischer Membranen vor der
Schädigung durch Sauerstoffradikale schützt. Oxidativer Streß, freie Radikale und Lipidperoxidation
werden derzeit mit der Pathogenese vieler Krankheiten wie beispielsweise Atherosklerose, verschiedener
Tumoren, Katarakt und Morbus Parkinson in Zusammenhang gebracht. Weiterhin wurde eine
immunstimulierende Wirkung beschrieben, die eine T-Zell-Aktivierung und erhöhte Antikörperproduktion
sowie eine Hemmung der Prostaglandin-E2-Synthese betrifft. Bei HBV geimpften Erwachsenen wurden
beispielsweise unter Hochdosis-Vitamin-E-Therapie 6-mal höhere anti-HBs Titer detektiert als bei
unbehandelten Patienten (9).
Resorption, Stoffwechsel und Verteilung im Körper: Mit der Nahrung aufgenommenes Vitamin E wird
nach Hydrolysierung seines Esters von Pankreaslipasen und/oder Esterasen der Darmmukosa zusammen
mit den Fetten im Dünndarm resorbiert, wobei nur etwa 30% der angebotenen Menge aufgenommen
werden. Der größte Teil des Vitamin E wird, inkorporiert in Chylomikronen und intestinales VLDL, über
das Lymphsystem abtransportiert. Das schnell in die Leber gelangte -Tocopherol wird dort in den
Blutkreislauf gebracht.
Durch Erhöhung der Vitamin-E-Zufuhr läßt sich dessen Spiegel im Blut und Gewebe steigern, wobei eine
Verdoppelung der oralen Dosis auch etwa eine Verdoppelung der Serumkonzentrationen zur Folge hat.
Nachweis: Routinemäßig wird Vitamin E in den meisten Laboren mittels HPLC gemessen. Diese
Methode ermöglicht eine außerordentlich empfindliche und selektive quantitative Messung selbst kleinster
Mengen (bis zu 0,5ng) des Vitamins.
Vorgeschlagene Behandlung
Indikation


Chronische Hepatitis-B-Virusträger (HBeAg positiv und Anti-HBe negativ).
Eine vorangegangene Behandlung mit Interferon oder Lamivudin muß mindestens 6 Monate
zurückliegen. Ansonsten kann der Behandlungserfolg nicht eindeutig einer Therapie
zugeordnet werden.
Geeignet ist diese Behandlung als Ersttherapie und als Therapie für Nonresponder einer vorangegangenen
Interferon- oder Lamivudintherapie. Bei besonders progressiven Verläufen sollte aber erst eine
Behandlung mit Lamivudin oder Alpha-Interferon erwogen werden.
Therapieziel:
Das Ziel der Behandlung ist die Beendigung oder deutliche Reduktion der Virusreplikation (HBV-DNA
negativ, anti-HBe positiv, HBeAg negativ). Zudem wird die Normalisierung der Serumtransaminasen und
die Reduktion der entzündlichen Aktivität und damit die Vermeidung einer Progredienz der Erkrankung
angestrebt.
Folgende Laboruntersuchungen müssen vor der Behandlung durchgeführt worden sein
(siehe roter Einschlußbogen):
-
HBV-DNA quantitativ, HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe
-
GPT, GOT, Gamma-GT, Bilirubin, Blutbild, TSH, Blutgerinnung
-
Vitamin E
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-
Leberhistologie
Kontraindikation für eine Therapie:

Kinder unter 1 Jahr

Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten

schwere, konsumierende Erkrankungen

Leberrzirrhose oder stark progressiver Verlauf der Hepatitis B

Schilddrüsenerkrankungen

HIV-Koinfizierte

Krankheiten des Blutgerinnungssystems
Unerwünschte Wirkungen der Vitamin-E-Therapie
Ein Krankheitsbild der Hypervitaminose ist nicht bekannt. Bei exzessiver Einnahme (deutlich über der hier
empfohlenen Dosis) können im Einzelfall Kopfschmerzen und Übelkeit sowie Magen-Darmbeschwerden
auftreten. Zudem kann es sporadisch zum Absinken der Schilddrüsenhormone kommen. Ebenso können sehr
hohe Vitamin-E-Spiegel die Resorption von Vitamin K hemmen was deren Wirkung verstärken kann. Da
Vitamin E die Aufnahme von oral appliziertem Eisen hemmen kann, sollte deren Einnahme um mindestens
1h versetzt erfolgen.
Therapieplan
Das RRR--Tocopherol bzw. das Plazebopräparat (Saccharose) wird oral in Kapselform über insgesamt 6
Monate gegeben. Es gibt drei verschiedene Kapseln, die sich in der Menge des Vitamin E unterscheiden:
Dosierung:
>40 kg KG
18-40 kg KG
10-18 kg KG
600 mg/Tag in 1 Dosis in Kapselform
400 mg/Tag in 1 Dosis in Kapselform
200 mg/Tag in 1 Dosis in Kapselform***
***Diese Kapseln dürfen geöffnet und dem Essen beigemischt werden.
Um die Verum-und Plazebogruppe bezüglich der Prätherapeutischen Entzündungsaktivität vergleichen zu
können, werden die Patienten von einem unabhängigen Prüfer unserer Klinik randomisiert und im
Verhältnis 2:1 der Verum oder der Plazebogruppe zugeordnet, d.h. daß 2/3 der Patienten Vitamin E und
1/3 das Plazebo-Präparat erhalten. Sollten Kinder, die mit dem Plazebopräparat behandelt worden sind,
nach der Therapie eine Behandlung mit Vitamin E wünschen stellen wir gerne das Verumpräparat zur
Verfügung.
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Nachdem Sie uns die klinischen Angaben mittels des Einschlussbogens mitgeteilt haben senden wir Ihnen
das jeweilige Präparat in der richtigen Dosierung zu. Die Substanzen werden kostenlos zur Verfügung
gestellt.
Da es sich bei Vitamin E um ein fettlösliches Vitamin handelt, sollte es zu den Mahlzeiten und mit
etwas fetthaltiger Kost eingenommen werden.
Die Verlaufskontrollen erfolgen über ein halbes Jahr alle 2 Monate, für die restlichen 12 Monate dann alle
6 Monate. Die gesamte Studiendauer beträgt also 18 Monate. Die Kontrollen umfassen neben einer
allgemeinen klinischen Untersuchung folgende Laborwerte: Blutbild, GPT, GOT, HBsAg, anti-HBs,
HBeAg, anti-HBe, HBV-DNA quantitativ, Vitamin E, TSH, Quick. (siehe grüner Verlaufsbogen). Im Fall
der Behandlung mit Vitamin E sind die Verlaufskontrollen über 12 Monate sehr wichtig. Mit einem
signifikanten Ansprechen auf die Therapie ist erst nach nach 12-15 Monaten zu rechnen!
Falls sich der Verlauf der Infektion während dieser 18 Monate deutlich verschlechtert (starke Progression
oder Leberzirrhose), ist es selbstverständlich möglich den Patienten aus der Studie heraus zu nehmen, um
eine Therapie mit Alpha-Interferon oder Lamivudin zu beginnen.
Biometrie (Auswertungsplan):
Es ist vorgesehen, nach 30 behandelten Patienten eine Zwischenauswertung unter Berücksichtigung der
Serumspiegel des Vitamin E und der HBV-Serologie vorzunehmen und zu befinden, ob Änderungen im
Therapieregime erforderlich sind. Insgesamt sollen mindestens 80 Kinder behandelt werden.
Die Fallzahl wurde empirisch aufgrund Erfahrungen mit früheren Untersuchungen gewählt. Die
Hauptzielgröße ist die anti-HBe-Serokonversion, als Nebenziel wird der Verlauf der Serumtransaminasen
bewertet. In Abhängigkeit der Auswertungsergebnisse nach 30 Patienten sind weitere statistische
Analysen möglich.
Ethisch-rechtliche Aspekte
Es handelt sich um ein bereits im Kindesalter zugelassenes Präparat. Trotzdem müssen Patient und Eltern
vor der Therapie eingehend aufgeklärt werden. Beiliegendes Informationsblatt für die Eltern muß
unterschrieben werden.
Gemäß AMG §40, Absatz 4, Nr. 4 wird bei Heranwachsenden, die in der Lage sind, Wesen, Bedeutung
und Tragweite der klinischen Prüfung einzusehen und ihren Willen hiernach zu bestimmen, auch deren
schriftliches Einverständnis erforderlich.
Bei der Durchführung der Untersuchung werden §§ 40 und 41 des AMG sowie die Deklaration von
Helsinki eingehalten. Der Prüfplan wurde der Ethikkommission der Universität Witten/Herdecke
vorgelegt.
Bei Fragen stehen wir jederzeit gerne zur Verfügung (Dr. Patrick Gerner; Tel.: 0202-896 2442, Fax: 0202896 1750. E.mail: [email protected]).
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Literatur
1.
Gey KF. Vitamin E and other essential antioxidants regarding coronary heart disease: Risk assessment studies.
In: Packer, L, J. Fuchs (eds): Vitamin E in Health and Disease. Marcel Dekker, New York 1993.
2. Riemersma RA, Wood DA, Macintyre CHH et al. Risk of angina pectoris and plasma concentrations of
vitamins A, C, E and carotene. Lancet 1991;337:1-5
3. Rimm EB, Stampfer A, Ascherio E et al. Dietary intake and risk of coronary heart disease among men. New
Engl J Med 1993;328:1450-1456
4. Blot WJ, Li J, Taylor PR et al. Nutritional intervention trials in Linxian, China: Supplementation with specifix
vitamin/mineral combinations, cancer incidence, and disease specific mortality in the general population. J Natl
Cancer Inst 1993;85:1483-1492
5. Bursell SE, Clermont AC, Aiello et al. High-dose vitamin E supplementation normalizes retinal blood flow and
creatinine clearance in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 1999;22:1242-1244
6. Von Herbay A, Stahl W, Niederau C et al. Diminished plasma levels of vitamin E in patients with severe viral
hepatitis. Free Radic Res 1996;25:461-466
7. Von Herbay A, Stahl W, Niederau C et al. Vitamin E improves the aminotransferase status of patients suffering
from viral hepatitis C: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Free Radic Res 1997; 27:599-605
8. Andreone P, Fiorino S, Cursaro C et al. Vitamin E as treatment for chronic hepatitis B: results of a randomized
controlled pilot trial. Antiviral Res 2001;49:75-81
9. Meydani SN, Meydani M, Blumberg JB et al. Vitamin E Supplementation and in vivo response in healthy
elderly subjects. JAMA 1997;17:1380-1387
10. Uchaikin V, Cherednichenko T, Malinovskaya V et al. Use of recombinant alpha-2b-interferon in combination
with antioxidants in the form of rectal suppositories (viferon) in children with chronic hepatitides B and C. Acta
Virol 2000;44:79-83
11. Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J Ped 2000;136:711713
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INFORMATIONSBLATT FÜR ELTERN ZUR BEHANDLUNG DER CHRONISCHEN
HEPATITIS B BEI KINDERN MIT VITAMIN E (RRR--Tocopherol)
Liebe Eltern,
bei Ihrem Kind ........................................................ soll wegen einer chronischen Hepatitis B
(Leberentzündung) eine Behandlung mit Vitamin E durchgeführt werden. In der Therapie chronischer
Hepatitiden hat man in den letzten Jahren national und international die Erfahrung gemacht, daß bei
erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis-B durch dieses Medikament bei einem Teil der
behandelten Virusträger eine anhaltende Besserung erreicht werden konnte. Darunter ist eine
Beendigung der Virusvermehrung zu verstehen, oder eine geringere Leberentzündung zu verstehen.
Unbehandelt besteht nach Jahren der Virusträgerschaft das Risiko für die Entstehung einer Leberzirrhose.
Bisher wird standardmäßig entweder mit Alpha-Interferon oder Lamivudin therapiert. Bei beiden Therapien
sprechen jedoch 60-85% der Kinder nicht auf die Therapie an. Es werden daher weitere
Behandlungsmethoden gesucht. Hierbei wurde das Vitamin E als mögliches neues Therapeutikum für die
chronische Hepatitis B entdeckt.
Vitamin E, der chemische Name lautet RRR--Tocopherol, ist ein wichtiger Ernährungsbaustein für den
Körper. Es hat sich in den letzten Jahren vielfach gezeigt, daß dieses Vitamin, sofern es in hoher
Dosierung verabreicht wird, in der Behandlung vieler Krankheiten wie Gefäß-, Krebs-, Zuckerkrankheit
oder Frühgeburtlichkeit bei Erwachsenen und Kindern nützlich ist und die Heilungschancen verbessert.
Aufgrund der bisherigen Erfahrungen in der Behandlung der Hepatitis B kann gehofft werden, daß bei
einigen Kindern das volle Therapieziel (auftreten der anti-HBe-Antikörper und Viruselimination) und bei
vielen zumindest ein Teilerfolg, nämlich eine geringere Leberentzündung, erreicht werden kann. Erfreulich
ist, daß selbst unter hoher und langandauernder Einnahme von Vitamin E nur äußerst selten mit
Nebenwirkungen zu rechnen ist.
Um durch die Studie herausfinden zu können, ob die gemessenen Wirkungen auf den Krankheitsverlauf
auch tatsächlich durch das Vitamin E und nicht durch Zufall hervorgerufen werden, wird ein Teil der
Patienten mit einem Plazebo (Präparat ohne Wirkstoff) behandelt werden. Dieses ist äußerlich nicht vom
Vitamin E zu unterscheiden. Am Ende der Studie wird die Verschlüsselung der Präparate aufgehoben.
Sollte ihr Kind mit einem Plazebo behandelt worden sein, stellen wir Ihnen gerne das Vitamin E kostenlos
zur Verfügung.
Die Teilnahme an dieser Therapiestudie erfordert die Bereitschaft zu regelmäßigen Kontrollen. Hierzu ist
es notwendig, daß Sie zu den vereinbarten Terminen zur Untersuchung und zur Entnahme von
Blutproben den behandelnden Arzt aufsuchen.
Als Ansprechpartner steht Ihnen neben Ihrem behandelnden Arzt auch Herr Dr. Gerner, Zentrum für
Kinder- und Jugendmedizin Wuppertal, Tel. 0202-896 2442 zur Verfügung.
Da durch die Therapie mit Vitamin E wenn überhaupt, nur äußerst selten mit Nebenwirkungen zu erwarten
sind, ist davon auszugehen, daß diese Behandlung für Ihr Kind von Nutzen ist.
Die Behandlung kann jederzeit beendet werden, ohne dass Ihrem Kind irgendwelche Nachteile entstehen.
Wir hoffen, Ihrem Kind mit dieser Therapie eine langfristige Genesung zu ermöglichen.
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THERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS B MIT VITAMIN E (RRR--Tocopherol)
Einverständniserklärung
über die Behandlung unseres Kindes.............................................mit Vitamin E (RRR--Tocopherol)
Wir sind über die Behandlung mit Vitamin E (RRR--Tocopherol) zur Therapie der chronischen Hepatitis
B informiert worden. Die Patienteninformation haben wir gelesen und mit dem behandelnden Arzt
besprochen. Zusätzliche Fragen wurden erschöpfend beantwortet. Die wesentlichen Aspekte zur
Durchführung der Medikation und zum Auftreten von Nebenwirkungen wurden erläutert. Wir sind mit der
Behandlung einverstanden.
Wir sind über mögliche Nebenwirkungen sowie den letztlich nicht gesicherten Therapieerfolg unterrichtet
worden und nehmen dies zur Kenntnis.
Laborkontrollen erfolgen nach dem dem Protokoll beigelegten Plan mittels intravenöser Blutentnahme in
Routinetechnik, wodurch sich keine erhöhten Risiken ergeben.
Wir sind berechtigt, jederzeit ohne Angaben von Gründen die Therapie zu beenden, ohne daß uns
dadurch irgendwelche Nachteile entstehen. Dies beeinflußt in keiner Weise unser Verhältnis zum
betreuenden Arzt oder unsere übliche ärztliche Versorgung.
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Ort
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Datum
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Patient
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Mutter
und/oder
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Vater
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Arzt
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