Pharmakologie_Teil_6_Resistenz_von_Mikroorganismen_neu
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Resistenz von Mikroorganismen M. Kresken 1 Antibiotika-Resistenz Resistenz ist ein natürliches Phänomen. Einige Erreger sind natürlicherweise gegen bestimmte Antibiotikaklassen resistent. Alle Bakterien haben die Fähigkeit, Resistenzen zu entwickeln oder zu erwerben. Der Gebrauch von Antibiotika erzeugt einen selektiven Druck, der die Resistenzausbreitung begünstigt. M. Kresken 2 Der Multiplikatoreffekt Antibiotika-Gebrauch verstärkt die Selektion resistenter Stämme erhöht das Risiko, dass Patienten sich mit resistenten Stämmen infizieren x Ausbreitung der resistenten Stämme von einem Menschen zu anderen multipliziert die Resistenz M. Kresken 3 Antibakterielle Resistenz Problem weltweit Assoziiert mit erhöhter Morbidität, Letalität und Krankenhauskosten Zunahme der Resistenz sowohl in der Klinik als auch im ambulanten Bereich In den USA neu zugelassene Medikamente 18 15 12 9 6 3 0 19831987 http://www.idsociety.org/WorkArea/showcontent.aspx?id=5554; Boucher et al. (2009) Clin Infect Dis 48: 1-12 19881992 19931997 19982002 20022007 M. Kresken 5 6 Quelle: EARS-Net; http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/database/Pages/maps_report.aspx PEG-Resistenzstudie Longitudinalstudie seit 1975 20 bis 30 Labore in Deutschland, Schweiz und Österreich (vorwiegend an Krankenhäusern der Maximalversorgung) 200 klinische Isolate / Labor Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylokokken, Enterokokken Einheitliche Methodik der Identifizierung der Bakterienstämme und Empfindlichkeitsprüfung (Bestimmung von MHK-Werten) M. Kresken 7 PEG-Resistenzstudie Trends der Resistenzentwicklung Zeitraum 1975 bis Mitte der 80er Jahre unveränderte Resistenzlage oder rückläufige Tendenz bei den meisten Bakteriengruppen Zeitraum Mitte der 80er Jahre bis 2010 bei den meisten Bakteriengruppen Zunahme der Resistenz gegenüber vielen Antibiotika M. Kresken 8 Resistenzentwicklung bei E. coli gegen Ampicillin PEG-Resistenzstudie, 1975-2010 Anstieg 1984-2010: ~1,4%/Jahr Jahr n 987 1129 1344 1573 1401 1381 520 381 834 431 1323 783 783 619 745 648 627 M. Kresken 9 Risiko - Konstellation Zahlreiche Faktoren begünstigen das Auftreten von resistenten Bakterien Wichtigste Faktoren sind: - Existenz von Resistenzgenen - Ausmaß des Gebrauchs von Antibiotika M. Kresken 10 Resistente Staphylococcus aureus 1944 1949 1950+ 1960 1961 1980+ 1996 Juni 2002 M. Kresken Einführung von Penicillin G 50% Penicillin-resistente Stämme (bla-Gen) Resistenz gegen Cycline, Makrolide, Aminoglykoside, Chloramphenicol Einführung von Methicillin, Oxacillin MRSA (Methicillin/Oxacillin-resistenter SA) Epidemische Ausbreitung von MRSA; Multiresistenz, Zunahme des Vancomycinverbrauches VISA / GISA VRSA / GRSA 11 Spezies-spezifische Entwicklung der Resistenz gegenüber Penicillin Staphylococcus aureus: bei niedrigem Selektionsdruck 50% resistente Stämme nach 5 Jahren; heute weltweit 70-80% Streptococcus pneumoniae: erstmals 1962 beschrieben; heute regional unterschiedlich <1 bis 50% resistente Stämme Streptococcus pyogenes: bei hohem Selektionsdruck weltweit kein resistenter Stamm beschrieben M. Kresken 12 Spezifität der Resistenz Substanz Bakterien-Spezies Region M. Kresken 13 Resistenz Natürliche Resistenz Erworbene Resistenz M. Kresken 14 Resistenzmechanismen Enzyme zerstören AB Effluxpumpen (pumpen AB hinaus) Permeabiltätsbarriere (AB gelangt nicht in die Zelle) Enzyme modifizieren AB AB bindet an Zielstruktur AB gelangt in die Zelle Empfindlich AB = Antibiotikum Veränderung der Zielstruktur (Bindung des AB wird verhindert) Bildung einer alternativen Zielstruktur (Bindung des AB wird verhindert) Protektion der Zielstruktur (Bindung des AB wird verhindert) Resistent 15 Treibende Kräfte für den Erwerb von Resistenzeigenschaften Veränderung vorhandener genetischer Information (z. B. Punktmutation, Deletion, Insertion) Aufnahme neuer genetischer Information (z. B. Plasmide, chromosomale Fragmente) Selektion Klonale Ausbreitung M. Kresken 16 Aufnahme von Resistenzgenen Konjugation Transduktion (Multiresistenzplasmide, Enterobacteriaceae) (chromosomale Fragmente, Pseudomonas) Transformation (chromosomale Fragmente, Pneumokokken) M. Kresken 17 Selektion auf Resistenz Antibiotikum M. Kresken 18 Verbrauch von Antibiotika in USA Bereich Verwendung Humanmedizin (50%) 20% Klinik Veterinärbereich (50%) M. Kresken 80% Praxis 20% Therapie 80% Prophylaxe / Leistungsförderung Harrison & Lederberg, 1998 Zweifelhafte Verwendung 20-50% unnötig 40-80% sehr fraglich 19 Selektion von Resistenz 7 Probanden erhielten Ciprofloxacin 2mal tgl. 750 mg über 7 Tage Fluorchinolon-resistente S. epidermidis wurden im Durchschnitt nach 2,7 Tagen im Axillarbereich nachgewiesen. M. Kresken Hoiby et al. (1997) Lancet 349(9046):167-9 20 Ausbreitungstypen der Resistenz Ausbreitung bei einem einzelnen Patienten (Patientenstamm) - Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis Ausbreitung in einer Region (Krankenhausstamm, Epidemiestamm) - Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus Globale Entwicklung (Weltstamm) - Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae M. Kresken 21 Penicillin-resistente Klone von Streptococcus pneumoniae 6B 6B USA 6B 6B 9V 23F SA M. Kresken 23F 23F 19A 23F 6B Asien Hakenbeck et al. (1998) Chemother J; 7: 43-9 22 Klonale Ausbreitung der Resistenz Krankenhäuser, Tageseinrichtungen, Altersheime etc. Fäkal-oral (sanitäre Einrichtungen, Tierprodukte) Sexuelle Übertragung Aerogene Übertragung (Tröpfcheninfektion) Reisetätigkeit M. Kresken 23 24 Multiresistenz Wahres Gefahrenpotential geht von mehrfach resistenten Stämmen aus. Resistente Bakterien können offensichtlich schneller (weitere) Resistenzgene erwerben als sensible Bakterien. M. Kresken 25 Multiresistente Erreger Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) Glykopeptid-resistente Enterokokken (GRE) Penicillin-resistente S. pneumoniae (PRSP) Mehrfach-resistente gramnegative Bakterien M. Kresken 26 Häufigkeit von multiresistenten Erregern auf Intensivstationen ICU-KISS; 345 ICUs, 2005-2009; 946.485 Patienten; 3.456.110 Pt Resistente Erreger/100 Patienten 2009 MRSA: 1/72; 13.468 Patienten ESBL: 1/179; 3.466 Patienten VRE 1/500; 1.260 Patienten Geffers & Gastmeier (2011) Dtsch Arztebl Int 108: 87-93 27 28 Berlin, 5.12.2013; Nr. 28 29 http://whqlibdoc.who.int/publications/2012/9789241503181_eng.pdf 382.600 Infektionen durch multiresistente Erreger 25.100 zusätzliche Todesfälle 2.536.000 zusätzliche Krankenhaustage mindestens 1,5 Mrd. € pro Jahr geschätzte Kosten für Gesundheitspflege und Produktivitätsverlust 30 http://whqlibdoc.who.int/publications/2012/9789241503181_eng.pdf The bacterial challenge: time to react A call to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in the EU and the development of new antibacterial agents http://www.emea.europa.eu/pdfs/hu man/antimicrobial_resistance/EMEA- 31 576176-2009.pdf
