PAX3 - Agroscope
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Unterschiedliche Mutationen sind für den splashed white Phänotyp verantwortlich R. Hauswirth1,2, B. Haase3, S. A. Brooks4, D. Burger5, C. Drögemüller1,2, V. Gerber6, R. Jude7, K. G. Magdesian8, P.-A. Poncet5, V. Svansson9, M. C. T. Penedo10, S. Rieder5, T. Leeb1,2 1Institut für Genetik, Vetsuisse-Fakultät, Universität Bern, 2DermFocus, Universität Bern, 3Faculty of Veterinary Science, University of Sydney, Australia, 4Department of Animal Science, Cornell University, USA, 5Schweizerisches Nationalgestüt, Agroscope Liebefeld-Posieux, Avenches, 6Pferdeklinik, Vetsuisse Fakultät, Universität Bern,7Certagen GmbH, Rheinbach, Deutschland, 8Department of Medicine and Epidemiology, School of Veterinary Medicine, UC Davis, USA, 9Institute for Experimental Pathology, University of Iceland, Reykjavík, Iceland, 10Veterinary Genetics Laboratory, School of Veterinary Medicine, UC Davis, USA Regula Hauswirth Institut für Genetik Universität Bern Quelle: eigene Bilder Pigmentzelle = Melanozyt Quelle: eigene Bilder Stammbaum einer Quarter Horse Familie Vererbungsmodus: Monogen autosomal dominant Genomweite Assotiationsstudie 19 SW Pferde 9 einfarbige Pferde Chromosom 6 Kandidatengene auf Chromosom 6 PAX3 PAX3 Pax3Sp/+ KitlSl/+ Waardenburg Syndrom splotch Maus http://www.informatics.jax.org/javawi2/servlet/WIFetch?page=imageDetail&key=13613 http://emedicine.medscape.com/article/1113314-clinical#a0217 Mutationsanalyse 69Pro C C 70Cys G T G C 71Val G T C Einfarbig Splashed White PAX3 Exon 2 http://artigosdebiologia.blogspot.com/2008/10/imagens-dna.html c.209G>A p.C70Y (Cystein durch Tyrosin ersetzt) PAX – DNA Komplex Xu et al. (1999) Genes Dev 13:1263-1275 Wie erklären sich die verbleibenden „Splashed“ Pferde? PAX3 c.209G>A p.C70Y Ein zweites Gen für den selben Phänotyp? Weiteres Kandidatengen: • MITF auf Chromosom 16 Chr. 16 MITF MITF MitfMi/Mi Waardenburg Syndrom beim Menschen MitfMi-wh/mi-sp http://www.informatics.jax.org/javawi2/servlet/WIFetch?page=imagePhenoSummaryByMrk&key=24718&imageType=111 Mutationsanalyse 10 Basen Insertion im MITF Promotor PAX3 Promotor 1M Dog irish spotted 2 3 4 5 6 7 8 9 PAX3 c.209G>A p.C70Y n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. SW2 PAX3 c.209G>A SW1 p.C70Y MITF Promotor 11Bp Insertion nur MITF (SW1) nur PAX3 (SW2) PAX3 (SW2) und MITF (SW1) MITF +/promotor MITF +/promotor MITF +/promotor MITF promotor/promotor http://www.allbreedpedigree.com Vater PAX3 +/exon 2 MITF +/promoter PAX3 +/exon 2 MITF promoter/promoter Mutter MITF +/promoter Vater Mutter MITF +/promoter MITF +/exon 5 SW1 SW3 Fohlen MITF promoter/exon 5 SW1 und SW3 Zusammenfassung PAX3 (SW2) MITF Promotor (SW1) MITF Exon 5 (SW3) • homozygot wahrscheinlich letal • homozygot lebensfähig • homozygot wahrscheinlich letal • nur in einer grossen QH Familie • in QH, Paints, Vollblut, Trakehner, Isländer, Miniature Horse und Shetland Pony • vermutlich selten, nur in 2 QHs gefunden • junge Mutation, 25 Jahre alt • mehrere hundert Jahre alt • junge Mutation, ca. 2-3 Generationen alt • • • Kombinationen der SW Allele können zu völlig weissen Pferden führen Mutationen in PAX3 und MITF führen beim Menschen zum Waardenburg Syndrom Splashed White Pferde haben ein erhöhtes Risiko für Taubheit • Frei verfügbare wissenschaftliche Publikation: Hauswirth et al. PLoS Genetics 2012 http://www.plosgenetics.org/doi/pgen.1002653 Dominant weiss KIT homozygot lethal Tobiano KIT Splashed White MITF und/oder PAX3 Taubheit? Sabino-1 KIT Frame overo EDNRB homozygot lethal Roan KIT Tigerschecken TRPM1 Nachtblindheit (CSNBERU) Weisse Abzeichen vermutlich heterogen, Genetik noch nicht aufgeklärt
