anhang i wissenschaftliche schlussfolgerungen und begründung für
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ANHANG I WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS, DIE VON DER EMEA VORGELEGT WURDE 1 WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNGEN DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG FÜR CO-CAPTOTYROL (siehe Anhang II) Sicherheitsaspekte Gegenanzeige bei Schwangerschaft Es liegen keine Studien an Tieren oder Menschen vor, die eindeutig belegen, dass eine frühere Exposition gegenüber ACE-Hemmern mit einem erhöhten Risiko für Missbildungen einhergeht. Auch wenn keiner der klinischen Berichte sich auf kontrollierte Studien bezieht und es sich bei den verfügbaren Daten hauptsächlich um Fallberichte oder kleine prospektive Reihen handelt, lassen die klinischen Daten zur Exposition gegenüber ACE-Hemmern im ersten Schwangerschaftstrimenon, die insgesamt 121 Schwangerschaften umfassen, eine solche Exposition global unbedenklich erscheinen. In den Studien wurde über keine systematischen Befunde von Missbildungen oder Funktionsstörungen bestimmter Organe berichtet. Ebenso rechtfertigen die Daten zu Hydrochlorothiazid keine Gegenanzeige im ersten Schwangerschaftstrimenon. Die Einnahme von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon wurde mit einem Muster von Defekten namens ACE-Fetopathie in Zusammenhang gebracht, wobei die häufigste Erscheinung eine Dysplasie der Nierentubuli ist. Weitere damit zusammenhängende Störungen sind eine Hypoplasie des Schädeldachs, intrauterine Wachstumsverzögerung und offener Ductus arteriosus Botalli. Diese Erscheinungen können mit einer fetalen Hypotonie in Folge einer ACE-Hemmerinduzierten Senkung des fetalen Angiotensins oder erhöhten Bradykinins zusammenhängen. Auf der Grundlage der vorliegenden Erkenntnisse wurde daher empfohlen, eine Gegenanzeige für ACE-Hemmer im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon auszusprechen. Schwangere im ersten Trimenon, die bereits ACE-Hemmer nehmen, sollten auf andere Behandlungen umgestellt werden. Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurde dahingehend geändert, dass die verfügbaren Daten und die oben genannten Schlussfolgerungen einbezogen wurden. Hypokaliämie und Hyperkalzämie Der Antragsteller erklärt, dass laut klinischen Studien zu den unerwünschten Arzneimittelreaktionen von Hydrochlorothiazid (HCT) Hypokaliämie und Hyperkalzämie zählen. Zwar ist es gute klinische Praxis, die Anwendung eines bestimmten Arzneimittels zu vermeiden, wenn klinische Zustände vorliegen, die als unerwünschte Arzneimittelwirkungen des betreffenden Arzneimittels auftreten können, jedoch wurde hier keine strenge Gegenanzeige befürwortet. Um jedoch während der gesamten Behandlung mit Co-Captotyrol einen angemessenen Elektrolythaushalt sicherzustellen, sollte das Serumkalium vor Behandlungsbeginn, am Ende der ersten Behandlungswoche und anschließend regelmäßig bestimmt werden. Die Beurteilung, ob eine Hypokaliämie oder Hyperkalzämie vorliegen, basiert nicht auf einem einzelnen Laborwert, selbst wenn für das betreffende Labor ein Normbereich bekannt ist. Es ist der gesamte klinische Zustand des Patienten zu berücksichtigen, einschließlich Begleiterkrankungen, Behandlungen, aktuellem Flüssigkeitshaushalt etc. Zum Beispiel leiden viele Patienten, die eine Behandlung mit blutdrucksenkenden Mitteln benötigen, auch unter Herzinsuffizienz und werden daher mit Herzglykosiden behandelt. Um die Toxizität dieser Substanzen zu verringern, müssen die Kaliumspiegel dieser Patienten auf einem relativ hohen Niveau gehalten werden. Die zusätzliche Verabreichung einer Substanz, die die Kaliumspiegel senkt, kann daher das Risiko dieses Patienten erhöhen, selbst wenn der Kaliumspiegel niedrig, aber noch im Bereich der Durchschnittsbevölkerung liegt. 2 Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumzusätzen oder Elektrolyten oder anderen kaliumerhöhenden Arzneimitteln (z. B. Heparin-Natrium) kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Nutzen-Risiko-Verhältnis Auf der Grundlage der eingereichten Daten kann die Gesamtbeurteilung von Nutzen und Risiko von Co-Captotyrol für folgendes Anwendungsgebiet als positiv betrachtet werden: „Leichte bis mäßige Hypertonie, wenn die Monotherapie mit Captopril keinen ausreichenden Behandlungserfolg gezeigt hat. Die Fixkombination in Co-Captotyrol-Tabletten soll nicht als Initialtherapie eingesetzt werden. Sie findet bei jenen Patienten Verwendung, die bereits auf die Einzelkomponenten Captopril und Hydrochlorothiazid optimal eingestellt sind und die Dosierung der separaten Wirkstoffe somit jener der Fixkombination entspricht.” Die insgesamt verfügbaren Daten reichen zur Rechtfertigung der Auffassung aus, dass Co-Captotyrol im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon kontraindiziert sein sollte. Es wird daher empfohlen, das zweite und dritte Schwangerschaftstrimenon in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Co-Captotyrol als Gegenanzeigen beizubehalten, während es für das erste Schwangerschaftstrimenon keine strenge Kontraindikation sondern eine Empfehlung gibt, die Patientin auf eine alternative Behandlung umzustellen. Im Hinblick auf die medizinische Vorgehensweise bei Hypokaliämie oder Hyperkalzämie wurde beschlossen, diese Störungen nicht als strenge Gegenanzeigen für eine Behandlung mit Co-Captotyrol zu betrachten, jedoch wurden Warnhinweise im Hinblick auf eine Überwachung des Elektrolythaushalts während der Behandlung in die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufgenommen. Der CPMP ist nach Prüfung - der von der Firma vorgelegten zusätzlichen Informationen und schriftlichen Erklärungen, - der Beurteilungsberichte des Berichterstatters/Mitberichterstatters - der Kommentare der CPMP-Mitglieder, der Auffassung, dass die von Frankreich erhobenen Einwände geklärt wurden. Da das Nutzen-RisikoVerhältnis von Co-Captotyrol für das beanspruchte Anwendungsgebiet als positiv erachtet wird, sollte eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt werden. Jedoch sollte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wie in Anhang III des CPMP-Gutachtens dargelegt geändert werden. BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNGEN DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS In Erwägung folgender Gründe: - Die insgesamt verfügbaren Daten reichen zur Rechtfertigung der Auffassung aus, dass CoCaptotyrol im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon kontraindiziert sein sollte. - Die klinischen Daten zur Exposition gegenüber ACE-Hemmern im ersten Schwangerschaftstrimenon lassen eine derartige Exposition global unbedenklich erscheinen, da über keine systematischen Befunde von Missbildungen oder Funktionsstörungen bestimmter Organe berichtet wurde. Auch die Daten zu HCT rechtfertigen keine Gegenanzeige im ersten Schwangerschaftstrimenon. - Die Beurteilung, ob eine Hypokaliämie oder Hyperkalzämie vorliegt, richtet sich nicht nach einem einzelnen Laborwert, selbst wenn für das betreffende Labor ein Normalbereich bekannt ist, sondern es ist der gesamte klinische Zustand des Patienten zu berücksichtigen, einschließlich Begleiterkrankungen, Behandlungen, aktuellem Flüssigkeitshaushalt etc. hat der CPMP die Änderung der Genehmigung für das Inverkehrbringen, deren Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels in Anhang III enthalten ist, von (Namen siehe Anhang II) empfohlen. 3 ANHANG II VERZEICHNIS DER NAMEN, DER DARREICHUNGSFORM, DER STÄRKEN DES ARZNEIMITTELS, DER ART DER ANWENDUNG, DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN, DER ART DER VERPACKUNG UND DER VERPACKUNGSGRÖSSEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN 4 ANHANG II Mitgliedstaat ÖSTERREICH Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Tyrol Pharma, Brunnerstrasse 59, A 1235 Wien, Österreich Handelsname Stärke Co-Captotyrol 50 mg/25 mg Darreichung Art der sform Anwendung Tabletten zum Einnehmen Verpackung AL/PVC Verpackun gsgröße 30 tabletten ÖSTERREICH Tyrol Pharma, Brunnerstrasse 59, A 1235 Wien, Österreich Co-Captotyrol 25 mg/12,5 mg Tabletten zum Einnehmen AL/PVC/PVDC 30 tabletten DÄNEMARK Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Niederlande Capthydro 50 mg/25 mg Tabletten zum Einnehmen AL/PVC 30 tabletten DÄNEMARK Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Niederlande Capthydro 25 mg/12,5 mg Tabletten zum Einnehmen AL/PVC/PVDC/ 30 tabletten PP-Behälter FRANKREICH Biochemie GmbH,Biochemiestrasse 10, A-6250 Kundl, Österreich Captopril/Hydrochlorothiazide 50 mg/25 mg Biochemie Tabletten zum Einnehmen AL/PVC 5 28 tabletten FRANKREICH Biochemie GmbH,Biochemiestrasse 10, A-6250 Kundl, Österreich Captopril/Hydrochlorothiazide 25 mg/12,5 mg Tabletten zum Einnehmen AL/PVC/PVDC 28 tabletten GRIECHENLAND Novartis (Hellas) S.A.C.I., 12th Kilometer SANCAZID™ National Road No.1, 144 54 Metamorphosis – Athens, Griechenland 50 mg/25 mg Tabletten zum Einnehmen AL/PVC 20 tabletten GRIECHENLAND Novartis (Hellas) S.A.C.I., 12th Kilometer SANCAZID™ National Road No.1, 144 54 Metamorphosis – Athens, Griechenland 25 mg/12.5 mg Tabletten zum Einnehmen AL/PVC/PVDC 20 tabletten PORTUGAL Laboratorio Normal,Rua do Centro Empresarial,Edificio 8Quinta da Beloura2710-444 Sintra, Portugal Captopril/Hidroclorotiazida tabletten 50/25 mg 50 mg/25 mg Tabletten zum Einnehmen AL/PVC 20,30, 60 tabletten PORTUGAL Laboratorio Normal,Rua do Centro Empresarial,Edificio 8Quinta da Beloura2710-444 Sintra, Portugal Captopril/Hidroclorotiazida tabletten 50/25 mg 25 mg/12.5 mg Tabletten zum Einnehmen AL/PVC/PVDC 20,30, 60 tabletten SPANIEN Laboratorios Géminis S.A, Gran Via de les Captopril/Hidroclorotiazida Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona, Multipharma 50 mg/25 mg Spanien tabletten EFG 50 mg/25 mg Tabletten zum Einnehmen AL/PVC 30 tabletten 6 SPANIEN Laboratorios Géminis S.A, Gran Via de les Captopril/Hidroclorotiazida Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona, Multipharma 50 mg/25 mg Spanien tabletten EFG NIEDERLANDE Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Niederlande NIEDERLANDE Tabletten zum Einnehmen AL/PVC/PVDC/P 500 P-Behälter tabletten MP50 mg/25 mg Captopril/Hydrochloorthiazide Tabletten zum Einnehmen AL/PVC 30 tabletten Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Niederlande MP50 mg/25 mg Captopril/Hydrochloorthiazide Tabletten zum Einnehmen AL/PVC/PVDC 30 tabletten VEREINIGTES KÕNIGREICH Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Niederlande Captopril/Hydrochlorothiazide 50 mg/25 mg Tabletten zum Einnehmen AL/PVC 30 tabletten VEREINIGTES KÕNIGREICH Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, 1382 GR, Weesp, Niederlande Captopril/hydrochlorothiazide 25 mg/12,5 mg Tabletten zum Einnehmen AL/PVC/PVDC 30 tabletten 7 25 mg/12.5 mg ANHANG III ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 8 1. BEZEICHNUNG Co-Captotyrol 25 mg/12,5 mg - Tabletten 2. ZUSAMMENSETZUNG (arzneilich wirksamer Bestandteile nach Art und Menge) Eine Tablette enthält 25 mg Captopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Hilfsstoffe: siehe Pharmazeutische Angaben 3. DARREICHUNGSFORM Tabletten 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1. Anwendungsgebiete Leichte bis mäßige Hypertonie, wenn die Monotherapie mit Captopril keinen ausreichenden Behandlungserfolg gezeigt hat. Die Fixkombination Co-Captotyrol 25 mg/12,5 mg - Tabletten soll nicht als Initialtherapie eingesetzt werden. Sie findet bei jenen Patienten Verwendung, die bereits auf die Einzelkomponenten von 25 mg Captopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid optimal eingestellt sind und die Dosierung der separaten Wirkstoffe somit jener der Fixkombination entspricht. 4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Erwachsene: Die Anfangsdosis beträgt eine Tablette (entsprechend 25 mg Captopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid) täglich morgens. Die Dosis von Captopril sollte schrittweise angepasst werden, bevor auf Co-Captotyrol 25 mg/12,5 mg - Tabletten umgestellt wird. Wird der erhöhte Blutdruck innerhalb von vier Wochen nicht ausreichend gesenkt, so kann die Tagesdosis auf 50 mg Captopril + 25 mg Hydrochlorothiazid morgens gesteigert werden. Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance von > 30 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche und bei älteren Patienten (> 65 Jahre) sollte die Dosis von Captopril schrittweise angepasst werden, bevor auf Co-Captotyrol 25 mg/12,5 mg - Tabletten umgestellt wird. Bei dieser Patientengruppe sind Schleifendiuretika Thiaziden vorzuziehen. Die Dosis von Co-Captotyrol 25 mg/12,5 mg - Tabletten soll so niedrig wie möglich gehalten werden. Co-Captotyrol 25 mg/12,5 mg - Tabletten sind bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche) kontraindiziert. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sollte die Dosis von Captopril schrittweise angepasst werden, bevor auf Co-Captotyrol 25 mg/12,5 mg - Tabletten umgestellt wird. Co-Captotyrol 25 mg/12,5 mg - Tabletten sollten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und/oder Cholestase nicht verwendet werden. Kinder: Über die Sicherheit und Wirksamkeit von Co-Captotyrol-Tabletten bei Kindern liegen keine Untersuchungen vor. 9 Art der Anwendung: Co-Captotyrol - Tabletten ungefähr 1 Stunde vor einer Mahlzeit einnehmen. 4.3. Gegenanzeigen - Überempfindlichkeit gegen Captopril, Thiazide oder andere Sulfonamid-Derivate (mögliche Kreuzreaktion) oder gegen einen anderen Bestandteil der Tabletten. Anamnestisch bekanntes angioneurotisches Ödem in Zusammenhang mit einer früheren ACEHemmer-Therapie oder hereditäres/idiopathisches angioneurotisches Ödem. Schwere Nierenfunktionsstörung (Serumkreatinin > 1,8 mg/dl oder Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche) oder Anurie. Schwere Leberfunktionsstörung und/oder Cholestase. Zweites und drittes Schwangerschaftstrimenon und Stillzeit (siehe Abschnitt "Schwangerschaft und Stillzeit"). - 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Hypotension: Captopril kann insbesondere nach der ersten Gabe zu einem starken Blutdruckabfall führen. Eine Hypotension wurde bei unkompliziertem Verlauf einer Hypertonie nur selten beobachtet. Sie kann jedoch bei Patienten mit Volumenverlust auftreten, z.B. infolge einer Diuretika-Therapie, Kochsalzrestriktion, Dialyse oder im Verlauf von Diarrhoe und Erbrechen. Bei hochdosierter Einnahme von Schleifendiuretika oder bei Vorliegen einer Hyponatriämie oder einer Nierenfunktionsstörung ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens höher. Da Co-Captotyrol das Diuretikum Hydrochlorothiazid enthält, sollte die Gabe anderer Diuretika nach Möglichkeit vor Behandlungsbeginn abgesetzt werden. Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des ReninAngiotensin-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder Patienten mit einer Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose – siehe weiter unten) wurde die Behandlung mit anderen auf dieses System wirkende Arzneimitteln mit akuter Hypotension, Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht. Wie mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Arteriosklerose zu einem Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall führen. Eine Hypotension ist mit den üblichen Maßnahmen zu behandeln, wie Flachlagern des Patienten und bei Bedarf intravenöse Volumenexpansion mit physiologischer Kochsalzlösung. Primärer Hyperaldosteronismus: Die Anwendung von Co-Captotyrol wird nicht empfohlen, da Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus nicht auf Antihypertensiva ansprechen, deren Wirkung auf der Hemmung des RAS-Systems beruht. Nierenarterienstenose: Bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei einer Einzelniere können ACE-Hemmer Harnstoff und Kreatinin im Serum erhöhen. Aortenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie: Co-Captotyrol - Tabletten sind bei Patienten mit Aortenstenose, hypertropher Kardiomyopathie oder anderen ähnlichen Krankheitsformen mit Vorsicht anzuwenden. Schwere Herzinsuffizienz: Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) soll die Erstanwendung unter strenger ärztlichen Überwachung und mit einer niedrigen Anfangsdosis erfolgen. 10 Angioödeme: Angioödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Larynx können unter einer Captopril-Therapie, insbesondere während der ersten Behandlungswochen, auftreten. Angioödeme treten selten in Zusammenhang mit einer Langzeitbehandlung auf. Die Behandlung ist sofort abzusetzen und durch eine geeignete Therapie ohne ACE-Hemmer zu ersetzen. Angioödeme mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Larynx können lebensbedrohlich sein. Angemessene Notfallmaßnahmen sind einzuleiten, wie die subkutane Gabe einer Epinephrin(Adrenalin-) Lösung 1:1000 (0,3-0,5 ml) oder die Gabe durch langsame intravenöse Infusion (1 mg/ml, Verdünnungsanweisung beachten) unter EKG- und Blutdruckkontrolle. Husten: Während einer Captopril-Therapie kann ein trockener Reizhusten auftreten, der nach Absetzen der Therapie wieder verschwindet. Dialyse: Während der Behandlung mit Co-Captotyrol - Tabletten soll die Dialyse oder Hämofiltration mit Polyacrylnitril-methallylsulfat-high-flux-Membranen (z.B. “AN 69”) vermieden werden. Ist eine dringliche Dialyse oder Hämofiltration angezeigt, muss der Patient entweder zuvor auf ein anderes blutdrucksenkendes Mittel umgestellt werden – kein ACE-Hemmer – oder es müssen andere Membranen bei der Dialyse verwendet werden. Während einer LDL (low-density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat können unter Anwendung eines ACE-Hemmers lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten. Desensibilisierungstherapie: Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z.B. Bienen-, Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können zum Teil lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten (z.B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen). Falls eine LDL-Apherese oder eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist der ACE-Hemmer vorübergehend durch andere blutdrucksenkende Mittel zu ersetzen. Lebererkrankungen: Thiazide sollten bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichtes zu einem Leberkoma führen können. Eingeschränkte Nierenfunktion/Nierentransplantation: Vor Therapiebeginn mit Co-Captotyrol - Tabletten ist beim Hochdruckpatienten stets die Überprüfung der Nierenfunktion angezeigt. Schleifendiuretika sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Thiaziden vorzuziehen. Bei der Verwendung von Co-Captotyrol - Tabletten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine regelmäßige Kontrolle der Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurekonzentrationen empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen mit Patienten nach kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor. Renovaskuläre Hypertonie: Die Standardbehandlung einer renovaskulären Hypertonie erfolgt durch Revaskularisation. Dennoch kann Captopril bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie vor dem Eingriff verwendet werden oder auch falls dieser Eingriff nicht möglich ist. Beim Behandlungsbeginn ist besondere Vorsicht geboten. Die Nierenfunktion und der Kaliumhaushalt sind zu überwachen, da bei einigen Patienten eine funktionelle Niereninsuffizienz auftrat, welche nach Therapiebeendigung reversibel war. Gestörtes Elektrolytgleichgewicht: Wie bei allen Patienten unter Diuretika-Therapie sind die Serumelektrolyte in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren. 11 Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu Störungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytgleichgewichts führen (Hyperkalziämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose). Thiazid-Diuretika können die Kalziumausscheidung im Urin senken und zu einem vorübergehenden, leichten Anstieg der Kalziumkonzentrationen im Serum führen. Eine ausgeprägte Hyperkalziämie kann auf einen larvierten Hyperparathyroidismus hinweisen. Vor der Bestimmung der Nebenschilddrüsenfunktion ist die Gabe von Thiaziden abzusetzen. Hypokaliämie ist das bedeutendste Risiko im Zusammenhang mit einer Thiazid-Diuretika-Therapie; das Risiko sollte insbesondere bei bestimmten Patientengruppen möglichst eingeschränkt werden (ältere Patienten mit/ohne Mangelernährung, Patienten mit Zirrhose sowie Ödemen und Aszites, Koronarpatienten, Patienten mit Herzinsuffizienz) und bei Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden oder Adrenokortikotropin (ACTH) behandelt werden. Das Serumkalium ist vor Behandlungsbeginn, am Ende der ersten Behandlungswoche und anschließend regelmäßig zu bestimmen. Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumzusätzen oder Elektrolyten oder anderen kaliumerhöhenden Arzneimitteln (z.B. Natriumheparin) kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Bei Patienten mit idiopathischem oder medikamenteninduziertem langem QT-Intervall sind Hypokaliämie sowie Bradykardie Risikofaktoren für die Bildung von Umkehrspitzen. In diesen Fällen ist eine engmaschige Kontrolle des Serumkaliums angezeigt. ACE-Hemmer können zu Hyperkaliämie führen, insbesondere bei gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz und/oder eingeschränkter Nierenfunktion. Unter Thiaziden wurde ein Anstieg der Magnesiumausscheidung im Urin beobachtet, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann. Metabolische und endokrine Wirkungen: Die Behandlung mit Thiazid-Diuretika kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann während einer Thiazid-Therapie manifest werden. Ein Anstieg des Cholesterin- und des Triglyceridspiegels wurden mit der Thiazid-Therapie in Verbindung gebracht. Bei einer Dosierung von 12,5 mg wurden jedoch keine oder nur geringe Wirkungen beschrieben. Thiazid-Diuretika führen zu einem Anstieg der Harnsäurekonzentration im Serum und können bei prädisponierten Patienten einen Gichtanfall auslösen. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese größer. Eine Verschlimmerung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Thiazid-Diuretika beschrieben. Ältere Patienten: Ältere Patienten können auf ACE-Hemmer stärker ansprechen. Die Anfangsdosis ist daher niedriger anzusetzen (als unter Abschnitt "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung") und es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn zu überprüfen. Kinder: Co-Captotyrol wird bei Kindern nicht empfohlen. Schwangerschaft: Falls der Eintritt einer Schwangerschaft zum Abbruch der Behandlung führt, liegt es im Ermessen des Arztes, ob eine Bluthochdrucktherapie fortgeführt werden soll. 12 Chirurgie/Anästhesie: Bei großchirurgischen Eingriffen oder unter Narkosebedingungen kann Captopril durch Potenzierung der hypotensiven Wirkung der Narkosemittel zu Hypotension oder einem hypotensiven Schock führen. In diesem Fall ist eine Volumenersatztherapie einzuleiten. Thiazide können die Gefäßreagibilität gegenüber Noradrenalin vermindern. Bei Notoperationen sollten die Dosen von Prämedikation und Anästhetika reduziert werden. Thiazide können das Ansprechen auf Tubocurarin verstärken. Co-Captotyrol ist nach Möglichkeit vor einem chirurgischen Eingriff abzusetzen. Im Falle einer obstruktiven, linksventrikulären Ausflussbehinderung sind angemessene Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Neutropenie/Agranulozytose: Unter Captopril wurden Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie beschrieben. Das Risiko für das Auftreten einer Neutropenie steigt mit zunehmender Dosis und steht in Zusammenhang mit einer Nierenfunktionsstörung, insbesondere bei gleichzeitiger Kollagenose (z.B. systemischer Lupus erythematodes oder Sklerodermie) oder einer gleichzeitigen immunsuppressiven Therapie. Diese Erscheinung ist jedoch nach Absetzen der Captopril-Therapie reversibel. Thiazide wurden mit dem Auftreten von Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie und aplastischer Anämie in Verbindung gebracht. Eine Proteinurie kann unter Captopril auftreten, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung und bei höher dosierter Einnahme von Captopril. 4.5. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Folgende Wechselwirkungen zwischen Co-Captotyrol - Tabletten oder anderen ACE-Hemmern oder Arzneimitteln, die Hydrochlorothiazid enthalten, sind bei gleichzeitiger Anwendung folgender Substanzen beschrieben worden: Natriumchlorid: Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung der Co-Captotyrol - Tabletten. Antihypertensiva (z.B. andere Diuretika, Betablocker), Nitrate, Vasodilatoren, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Alkohol: Potenzierung der blutdrucksenkenden Wirkung der Co-Captotyrol - Tabletten. Analgetika, Antiphlogistika (z.B. Salicylsäurederivate, Indometacin): Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung der Co-Captotyrol - Tabletten. Insbesondere bei Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden. Hochdosierte Gabe von Salicylaten (>3 g/Tag): Hydrochlorothiazid kann die toxische Wirkung der Salicylate auf das ZNS verstärken. Kalium, kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren) und andere Arzneimittel, die zu einer starken Zunahme des Serumkaliums führen können (z.B. Natriumheparin): Captopril kann zu einem signifikanten Anstieg der Kaliumkonzentration im Serum führen. Lithium: Erhöhung der Lithiumspiegels im Serum (regelmäßige Kontrolle erforderlich!) und Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium. Alkohol: Captopril kann die Wirkung von Alkohol verstärken; die gleichzeitige Einnahme von Alkohol kann eine (orthostatische) Hypotension verschlimmern. Herzglykoside und Antiarrhythmika (in Verbindung mit Torsades de pointes): Verstärkung der Wirkungen und Nebenwirkungen (potentielle kardiotoxische Wirkungen) von Herzglykosiden und Antiarrhythmika bei vorbestehendem Kalium- und/oder Magnesiummangel. 13 Orale Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffe/Biguanide wie Metformin), Insulin: Mögliche Abschwächung ihrer Wirkung durch Hydrochlorothiazid oder Verstärkung ihrer blutzuckersenkenden Wirkung durch Captopril. Diuretika mit kaliuretischer Wirkung (z.B. Furosemid), Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylate oder Laxantienabusus: Potenzierung der kaliumdepletierenden Wirkung von Hydrochlorothiazid. Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikoide, Procainamid: Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie. Gichtmittel (z.B. Allopurinol, Benzbromaron): Eine Dosisanpassung der Gichtmittel kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid zu einem Anstieg des Harnsäurespiegels führen kann (siehe auch Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat): Zunahme der Knochenmarktoxizität (insbesondere Granulozytopenie) aufgrund einer herabgesetzten renalen Ausscheidung dieser zytotoxischen Arzneimittel durch Hydrochlorothiazid. Hypnotika, Narkotika, Anästhetika: Verstärkung einer (orthostatischen) Hypotension (Informieren des Anästhesisten über die Therapie mit Co-Captotyrol - Tabletten, siehe auch Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Cholestyramin und Colestipol: Beeinträchtigung der Resorption von Hydrochlorothiazid. Kalziumzusätze, Vitamin D: Bei Patienten unter Thiazid-Therapie und gleichzeitiger Einnahme von Kalziumsalzen/Vitamin DPräparaten besteht das Risiko einer Hyperkalziämie aufgrund der verminderten Ausscheidung (bei gleichzeitiger Verabreichung sind die Kalziumspiegel zu kontrollieren). Jodhältige Kontrastmittel: Erhöhtes Risiko einer akuten Niereninsuffizienz insbesondere bei hohen Dosen jodhältiger Kontrastmittel. Probenecid: Reduzierung der renalen Clearance von Captopril. Nahrungsmittel: Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Bioverfügbarkeit von Captopril. Andere Arzneimittel, die bei gleichzeitiger Einnahme von Co-Captotyrol - Tabletten mit Vorsicht anzuwenden sind: Baclofen Ciclosporin Amifostin Imipramin Tetracosactid (systemische Verabreichung) Estramustin NSAR in Verbindung mit Torsades de pointes. 14 4.6. Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Von der Verwendung von Co-Captotyrol während des ersten Schangerschaftstrimenons wird abgeraten. Ist eine Schwangerschaft geplant oder bestätigt, ist die Umstellung auf eine alternative Behandlungsmethode so bald als möglich einzuleiten. Es liegen keine kontrollierten Studien zur Verwendung von ACE-Hemmern im Menschen vor, aber eine begrenzte Anzahl von Fällen der Anwendung im ersten Trimenon zeigte keine Missbildungen (siehe auch "Präklinische Daten zur Sicherheit"). Im zweiten und dritten Trimenon ist Co-Captotyrol kontraindiziert. Die längerfristige Anwendung von Captopril während des zweiten und dritten Trimenons zeigte toxische Wirkungen auf den Fetus (verringerte Nierenfunktion, Oligohydramnie, verzögerte Schädelverknöcherung) und auf das Neugeborene (neonatales Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie). Hydrochlorothiazid kann bei längerfristiger Anwendung im zweiten und dritten Trimenon fetoplazentare Ischämie und Wachstumsretardierung auslösen. Darüber hinaus wurden bei Anwendung in der Nähe des Geburtstermins seltene Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen berichtet. Falls Co-Captotyrol ab dem zweiten Trimenon längerfristig verabreicht wurde, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen und den uteroplazentaren Blutfluss vermindern. Es kann weiters eine neonatale Thrombozytopenie verursachen. Im allgemeinen sollen Thiazid-Diuretika während der Schwangerschaft vermieden werden. Sie sollen daher nicht zur Behandlung von Ödemen in der Schwangerschaft verwendet werden. Stillzeit: Co-Captotyrol ist während der Stillzeit kontraindiziert. Sowohl Captopril als auch Hydrochlorothiazid treten in die Muttermilch über. Thiazide wurden bei stillenden Müttern mit einer Verminderung oder sogar Unterdrückung der Milchsekretion in Verbindung gebracht sowie mit Hypokaliämie, dem Risiko einer Überempfindlichkeit gegen Sulfonamid-Derivaten und Kernikterus. Es ist nicht bekannt, wie sich das Stillen auf den Säugling auswirkt. Da beide Wirkstoffe ein hohes Potential ernsthafter Nebenwirkungen für den Säugling aufweisen, sollte entweder das Stillen abgebrochen oder die Therapie abgesetzt werden, wobei die Bedeutung der Therapie für die Mutter zu überprüfen ist. 4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Über die Auswirkung von Co-Captotyrol - Tabletten auf die Verkehrstüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen liegen keine Untersuchungen vor. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels ist eine Beeinträchtigung dieser Fähigkeit unwahrscheinlich. Bei der aktiven Teilnahme am Verkehr oder beim Bedienen von Maschinen sollte in Betracht gezogen werden, dass während einer Hypertonie-Therapie gelegentlich Schwindel oder Schwäche auftreten können. 4.8. Nebenwirkungen Kardiovaskuläres System Orthostatische Hypotension (im Falle einer vorangegangenen Diuretika-Therapie oder einer renovaskulären Hypertonie), Schwindel, Tachykardie, Tachyarrhythmie, Angina pectoris. In Einzelfällen Myokardinfarkt, zerebraler Insult (bei prädisponierten Patienten), Verschlechterung einer Raynaud-Symptomatik. Nach hochdosierter Gabe von Hydrochlorothiazid und gleichzeitigen Venenerkrankungen thromboembolische Ereignisse, selten Vaskulitis, vorübergehende Myopie. 15 Niere Selten, vor allem bei Patienten mit bereits bestehenden Nierenerkrankungen reversible Proteinurie (in Einzelfällen nephrotisches Syndrom), Erhöhung des BUN und Serumkreatinins, Niereninsuffizienz, Dehydration. Seltene Fälle von akutem Nierenversagen (bei Patienten mit Nierenarterienstenose), Einzelfälle von akuter allergischer interstitieller Nephritis und Oligurie. Atemwege Selten Husten, Bronchospasmus, Rhinitis. In Einzelfällen Angioödeme, akute allergische interstitielle Pneumonie. Während einer CaptoprilTherapie wurden Einzelfälle von allergischer Alveolitis (eosinophile Pneumonie) beschrieben. Haut und Schleimhaut/Gefäße Selten allergische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Pruritus, Hautausschläge, Urtikaria, Erythema multiforme, schwere Erythodermie und nekrotisierende Vaskulitis, Purpura Schönlein-Hennoch, Lupus erythematodes, Alopezie, pemphigoide Hautreaktionen und psoriasiforme Exantheme zum Teil mit einhergehendem Fieber, Eosinophilie und erhöhten ANA-Titern. Einzelfälle von Angioödemen, Konjunktivitis/Blepharitis. Blutbild Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie bei prädisponierten Patienten eingeschränkter Nierenfunktion, Autoimmunerkrankungen, Kollagenose). Vereinzelt Lymphadenopathie, hämolytische Anämie. (Patienten mit Gastrointestinaltrakt Selten Geschmacksstörungen, Gewichtsverlust, Aphten, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Diarrhoe, Obstipation, Durstgefühl, krampfartige Oberbauchbeschwerden. In Einzelfällen Pankreatitis, Stomatitis, Sialadenitis, Leberfunktionsstörung und Cholestase (einschließlich Ikterus), Erhöhung der Serumtransaminasen und Bilirubinkonzentration. In seltenen Fällen können Thiazid-Diuretika eine hämorrhagische Pankreatitis und eine Cholezystitis (bei vorbestehender Cholelithiasis) auslösen. Zentralnervensystem Selten Müdigkeit, Parästhesien, Sehstörungen. Kopfschmerzen, Unruhe, Depressionen, vorübergehende Stoffwechsel Anstieg von Harnsäure, Glukose und Triglyceriden im Serum. Elektrolyte Selten Störung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes (insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung). Hyperkaliämie wurde unter einer ACE-Hemmer-Therapie beschrieben. Thiazid-Diuretika können zu Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperchlorämie und Hyperkalziämie führen. 4.9. Überdosierung Magenspülung, Ausgleich der Dehydration, des Elektrolytgleichgewichts und des Blutdrucks. Captopril kann mittels Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden. Symptome einer Überdosierung: In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: anhaltende Diurese, Störungen des Elektrolythaushaltes, schwere Hypotension, Bewusstseinseintrübung (einschließlich Koma), Konvulsionen, Paresis, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen, paralytischer Ileus. 16 Therapie einer Überdosierung: Bei einer Überdosierung oder Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination der Substanz dienen (z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Co-Captotyrol Tabletten) müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden. Captopril ist dialysierbar. Bei einer Hypotension sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen. Bei Nichtansprechen sollten zusätzlich Katecholamine intravenös verabreicht werden. Eine Therapie mit Angiotensin ll kann erwogen werden. Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Der Wasser-, Elektrolyt-, Säure-Basen-Haushalt sowie Glukose im Serum sind permanent zu überwachen und Harnanalysen durchzuführen. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution angezeigt. Bei einem lebensbedrohlichem angioneurotischem Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen: Sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin (Adrenalin) bzw. langsame intravenöse Gabe von Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glukokortikoidgabe. Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C1-Inaktivator-Mangel die Gabe von C1-Inaktivator erwogen werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombination eines Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)Hemmers und eines Thiazid-Diuretikums. ATC-CODE: C09BA01 Co-Captotyrol - Tabletten besitzen sowohl eine blutdrucksenkende als auch eine diuretische Wirkung. Captopril ist ein spezifischer, kompetitiver Hemmer des ACE (Angiotensin-Converting-Enzym), welches die Umwandlung von Angiotensin I zum vasokonstriktorisch wirkenden Angiotensin II katalysiert. Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretika mit blutdrucksenkenden Eigenschaften. Die diuretische Wirkung beruht auf der Hemmung der Rückresorption der Elektrolyte in den Nierentubuli, was zu einer vermehrten Natrium- und Chloridionen-Ausscheidung und demzufolge zu einer vermehrten Wasserausscheidung führt. Der daraus resultierende Blutdruckabfall sowie die Abnahme des Plasmavolumens führen zu einem Anstieg von Angiotensin ll, welches dem hypotensiven Effekt entgegensteuert. Captopril und Hydrochlorothiazid werden sowohl einzeln als auch in Kombination zur Behandlung der Hypertonie verwendet. Die blutdrucksenkenden Wirkungen beider Substanzen sind additiv. Captopril kann den durch Hydrochlorothiazid verursachten Kaliumverlust einschränken. 5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften Captopril wird rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden ungefähr nach einer Stunde erreicht. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorption von Captopril um etwa 30-40%. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 65%. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,7 l/kg. Es kann durch verstärkte Captopril-Aufnahme in die verschiedenen Gewebe bis zu 2,05 l/kg ansteigen. Die 17 Plasmaproteinbindung beläuft sich auf 25-30%. Die totale Clearance beträgt ungefähr 0,8 l/kg/h und die renale Clearance ungefähr 0,4 l/kg/h. Die apparente Eliminationshalbwertzeit liegt bei ca. 2 Stunden. Ungefähr 95% werden über die Niere ausgeschieden, davon 40-50% in unveränderter Form und der Rest in Form von Metaboliten (Disulfiddimer von Captopril und Captoprilcysteindisulfid). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer Kumulation von Captopril kommen. Captopril ist plazentagängig. Captopril tritt in die Muttermilch über. Die Konzentration erreicht 1% im Vergleich zur Konzentration im mütterlichen Blut. Nach oraler Gabe von Hydrochlorothiazid werden die maximalen Plasmakonzentrationen nach 1-2½ Stunden erreicht. Die Resorption von Hydrochlorothiazid (relative Bioverfügbarkeit) beträgt 60-80%. Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und wird rasch über die Niere ausgeschieden. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis werden 50-70% der Dosis innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden und nachweisbare Mengen finden sind bereits nach 60 Minuten im Urin. Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 65%, das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5-1,1 l/kg. Hydrochlorothiazid kumuliert in den Erythrozyten. Die apparente Plasmahalbwertzeit beträgt 5-15 Stunden. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung herabgesetzt und die Plasmahalbwertzeit verlängert. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid steht in enger Korrelation zur KreatininClearance. 5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit Tierstudien während der Organogenese mit Captopril und/oder Hydrochlorothiazid zeigten keine teratogene Wirkung, aber Captopril hat sich in einigen Arten als fetotoxisch erwiesen. Eine fetale Mortalität wurde in der Spätschwangerschaft beobachtet. Wachstumsretardierung sowie Anstieg der postnatalen Mortalität wurden bei Ratten beobachtet. Im Tierversuch (Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Gentoxizität) ergaben sich Hinweise auf toxische Wirkungen, die als Ergebnis der pharmakologischen Wirkungen von Captopril gewertet werden. Diese Wirkungen wurden nur bei Arzneimittelexpositionen beobachtet, die die Maximaldosen beim Menschen in beträchtlichem Maße überschreiten und daher für die klinische Anwendung von geringer Relevanz sind. Es liegen keine Hinweise auf Mutagenität oder Karzinogenität vor. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1. Hilfsstoffe Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat, prägelatinierte Maisstärke, mikrokristalline Cellulose und Stearinsäure. 6.2. Inkompatibilitäten Keine bekannt. 6.3. Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. 18 6.4. Besondere Lagerungshinweise Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. 6.5. Art und Inhalt des Behältnisses AL/PVC, AL/PVC/PVDC blisterpackung und PP-Behälter (Securitainer) mit Schnappverschluss (LDPE). 20, 28, 30, 60 oder 500 tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6. Hinweise für die Handhabung Keine besonderen Hinweise. 7. NAME ODER UNTERNEHMERS FIRMA UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN Tyrol Pharma GmbH, 6250 Kundl 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION 11. VERSCHREIBUNGSPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT Rezept- und apothekenpflichtig 12. VERFÜGBARE PACKUNGSGRÖSSEN IN ÖSTERREICH 30 19 1. BEZEICHNUNG Co-Captotyrol 50 mg/25 mg - Tabletten 2. ZUSAMMENSETZUNG (arzneilich wirksamer Bestandteile nach Art und Menge) Eine Tablette enthält 50 mg Captopril und 25 mg Hydrochlorothiazid. Hilfsstoffe: siehe Pharmazeutsiche Angaben 3. DARREICHUNGSFORM Tabletten 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1. Anwendungsgebiete Leichte bis mäßige Hypertonie, wenn die Monotherapie mit Captopril keinen ausreichenden Behandlungserfolg gezeigt hat. Die Fixkombination Co-Captotyrol 50 mg/25 mg - Tabletten soll nicht als Initialtherapie eingesetzt werden. Sie findet bei jenen Patienten Verwendung, die bereits auf die Einzelkomponenten von 50 mg Captopril und 25 mg Hydrochlorothiazid optimal eingestellt sind und die Dosierung der separaten Wirkstoffe somit jener der Fixkombination entspricht. 4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Erwachsene: Die Anfangsdosis beträgt 25 mg Captopril/12,5 mg Hydrochlorothiazid als Fixkombination (entsprechend ½ Tablette Co-Captotyrol 50 mg/25 mg) täglich morgens verabreicht. Die Dosis von Captopril sollte schrittweise angepasst werden, bevor auf Co-Captotyrol 50 mg/25 mg Tabletten umgestellt wird. Wird der erhöhte Blutdruck innerhalb von vier Wochen nicht ausreichend gesenkt, so kann die Tagesdosis auf 50 mg Captopril + 25 mg Hydrochlorothiazid morgens gesteigert werden. Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance von > 30 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche und bei älteren Patienten (> 65 Jahre) sollte die Dosis von Captopril schrittweise angepasst werden, bevor auf Co-Captotyrol 50 mg/25 mg - Tabletten umgestellt wird. Bei dieser Patientengruppe sind Schleifendiuretika Thiaziden vorzuziehen. Die Dosis von Co-Captotyrol 50 mg/25 mg - Tabletten soll so niedrig wie möglich gehalten werden. Co-Captotyrol 50 mg/25 mg - Tabletten sind bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche) kontraindiziert. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sollte die Dosis von Captopril schrittweise angepasst werden, bevor auf Co-Captotyrol 50 mg/25 mg - Tabletten umgestellt wird. Co-Captotyrol 50 mg/25 mg - Tabletten sollten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und/oder Cholestase nicht verwendet werden. Kinder: Über die Sicherheit und Wirksamkeit von Co-Captotyrol-Tabletten bei Kindern liegen keine Untersuchungen vor. 20 Art der Anwendung: Co-Captotyrol - Tabletten sind ungefähr 1 Stunde vor einer Mahlzeit einnehmen. 4.3. Gegenanzeigen - Überempfindlichkeit gegen Captopril, Thiazide oder andere Sulfonamid-Derivate (mögliche Kreuzreaktion) oder gegen einen anderen Bestandteil der Tabletten. Anamnestisch bekanntes angioneurotisches Ödem in Zusammenhang mit einer früheren ACEHemmer-Therapie oder hereditäres/idiopathisches angioneurotisches Ödem. Schwere Nierenfunktionsstörung (Serumkreatinin > 1,8 mg/dl oder Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche) oder Anurie. Schwere Leberfunktionsstörung und/oder Cholestase. Zweites und drittes Schwangerschaftstrimenon und Stillzeit (siehe Abschnitt. "Schwangerschaft und Stillzeit"). - 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Hypotension: Captopril kann insbesondere nach der ersten Gabe zu einem starken Blutdruckabfall führen. Eine Hypotension wurde bei unkompliziertem Verlauf einer Hypertonie nur selten beobachtet. Sie kann jedoch bei Patienten mit Volumenverlust auftreten, z.B. infolge einer Diuretika-Therapie, Kochsalzrestriktion, Dialyse oder im Verlauf von Diarrhoe und Erbrechen. Bei hochdosierter Einnahme von Schleifendiuretika oder bei Vorliegen einer Hyponatriämie oder einer Nierenfunktionsstörung ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens höher. Da Co-Captotyrol das Diuretikum Hydrochlorothiazid enthält, sollte die Gabe anderer Diuretika nach Möglichkeit vor Behandlungsbeginn abgesetzt werden. Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des ReninAngiotensin-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder Patienten mit einer Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose – siehe weiter unten) wurde die Behandlung mit anderen auf dieses System wirkende Arzneimitteln mit akuter Hypotension, Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht. Wie mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Arteriosklerose zu einem Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall führen. Eine Hypotension ist mit den üblichen Maßnahmen zu behandeln, wie Flachlagern des Patienten und bei Bedarf intravenöse Volumenexpansion mit physiologischer Kochsalzlösung. Primärer Hyperaldosteronismus: Die Anwendung von Co-Captotyrol wird nicht empfohlen, da Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus nicht auf Antihypertensiva ansprechen, deren Wirkung auf der Hemmung des RAS-Systems beruht. Nierenarterienstenose: Bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei einer Einzelniere können ACE-Hemmer Harnstoff und Kreatinin im Serum erhöhen. Aortenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie: Co-Captotyrol - Tabletten sind bei Patienten mit Aortenstenose, hypertropher Kardiomyopathie oder anderen ähnlichen Krankheitsformen mit Vorsicht anzuwenden. Schwere Herzinsuffizienz: Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) soll die Erstanwendung unter strenger ärztlichen Überwachung und mit einer niedrigen Anfangsdosis erfolgen. 21 Angioödeme: Angioödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Larynx können unter einer Captopril-Therapie, insbesondere während der ersten Behandlungswochen, auftreten. Angioödeme treten selten in Zusammenhang mit einer Langzeitbehandlung auf. Die Behandlung ist sofort abzusetzen und durch eine geeignete Therapie ohne ACE-Hemmer zu ersetzen. Angioödeme mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Larynx können lebensbedrohlich sein. Angemessene Notfallmaßnahmen sind einzuleiten, wie die subkutane Gabe einer Epinephrin(Adrenalin-) Lösung 1:1000 (0,3-0,5 ml) oder die Gabe durch langsame intravenöse Infusion (1 mg/ml, Verdünnungsanweisung beachten) unter EKG- und Blutdruckkontrolle. Husten: Während einer Captopril-Therapie kann ein trockener Reizhusten auftreten, der nach Absetzen der Therapie wieder verschwindet. Dialyse: Während der Behandlung mit Co-Captotyrol - Tabletten soll die Dialyse oder Hämofiltration mit Polyacrylnitril-methallylsulfat-high-flux-Membranen (z.B. “AN 69”) vermieden werden. Ist eine dringliche Dialyse oder Hämofiltration angezeigt, muss der Patient entweder zuvor auf ein anderes blutdrucksenkendes Mittel umgestellt werden – kein ACE-Hemmer – oder es müssen andere Membranen bei der Dialyse verwendet werden. Während einer LDL (low-density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat können unter Anwendung eines ACE-Hemmers lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten. Desensibilisierungstherapie: Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z.B. Bienen-, Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können zum Teil lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten (z.B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen). Falls eine LDL-Apherese oder eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist der ACE-Hemmer vorübergehend durch andere blutdrucksenkende Mittel zu ersetzen. Lebererkrankungen: Thiazide sollten bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichtes zu einem Leberkoma führen können. Eingeschränkte Nierenfunktion/Nierentransplantation: Vor Therapiebeginn mit Co-Captotyrol - Tabletten ist beim Hochdruckpatienten stets die Überprüfung der Nierenfunktion angezeigt. Schleifendiuretika sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Thiaziden vorzuziehen. Bei der Verwendung von Co-Captotyrol - Tabletten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine regelmäßige Kontrolle der Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurekonzentrationen empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen mit Patienten nach kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor. Renovaskuläre Hypertonie: Die Standardbehandlung einer renovaskulären Hypertonie erfolgt durch Revaskularisation. Dennoch kann Captopril bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie vor dem Eingriff verwendet werden oder auch falls dieser Eingriff nicht möglich ist. Beim Behandlungsbeginn ist besondere Vorsicht geboten. Die Nierenfunktion und der Kaliumhaushalt sind zu überwachen, da bei einigen Patienten eine funktionelle Niereninsuffizienz auftrat, welche nach Therapiebeendigung reversibel war. Gestörtes Elektrolytgleichgewicht: Wie bei allen Patienten unter Diuretika-Therapie sind die Serumelektrolyte in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren. 22 Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu Störungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytgleichgewichts führen (Hyperkalziämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose). Thiazid-Diuretika können die Kalziumausscheidung im Urin senken und zu einem vorübergehenden, leichten Anstieg der Kalziumkonzentrationen im Serum führen. Eine ausgeprägte Hyperkalziämie kann auf einen larvierten Hyperparathyroidismus hinweisen. Vor der Bestimmung der Nebenschilddrüsenfunktion ist die Gabe von Thiaziden abzusetzen. Hypokaliämie ist das bedeutendste Risiko im Zusammenhang mit einer Thiazid-Diuretika-Therapie; das Risiko sollte insbesondere bei bestimmten Patientengruppen möglichst eingeschränkt werden (ältere Patienten mit/ohne Mangelernährung, Patienten mit Zirrhose sowie Ödemen und Aszites, Koronarpatienten, Patienten mit Herzinsuffizienz) und bei Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden oder Adrenokortikotropin (ACTH) behandelt werden. Das Serumkalium ist vor Behandlungsbeginn, am Ende der ersten Behandlungswoche und anschließend regelmäßig zu bestimmen. Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumzusätzen oder Elektrolyten oder anderen kaliumerhöhenden Arzneimitteln (z.B. Natriumheparin) kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Bei Patienten mit idiopathischem oder medikamenteninduziertem langem QT-Intervall sind Hypokaliämie sowie Bradykardie Risikofaktoren für die Bildung von Umkehrspitzen. In diesen Fällen ist eine engmaschige Kontrolle des Serumkaliums angezeigt. ACE-Hemmer können zu Hyperkaliämie führen, insbesondere bei gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz und/oder eingeschränkter Nierenfunktion. Unter Thiaziden wurde ein Anstieg der Magnesiumausscheidung im Urin beobachtet, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann. Metabolische und endokrine Wirkungen: Die Behandlung mit Thiazid-Diuretika kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann während einer Thiazid-Therapie manifest werden. Ein Anstieg des Cholesterin- und des Triglyceridspiegels wurden mit der Thiazid-Therapie in Verbindung gebracht. Bei einer Dosierung von 12,5 mg wurden jedoch keine oder nur geringe Wirkungen beschrieben. Thiazid-Diuretika führen zu einem Anstieg der Harnsäurekonzentration im Serum und können bei prädisponierten Patienten einen Gichtanfall auslösen. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese größer. Eine Verschlimmerung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Thiazid-Diuretika beschrieben. Ältere Patienten: Ältere Patienten können auf ACE-Hemmer stärker ansprechen. Die Anfangsdosis ist daher niedriger anzusetzen (als unter Abschnitt "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung" und es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn zu überprüfen. Kinder: Co-Captotyrol wird bei Kindern nicht empfohlen. Schwangerschaft: Falls der Eintritt einer Schwangerschaft zum Abbruch der Behandlung führt, liegt es im Ermessen des Arztes, ob eine Bluthochdrucktherapie fortgeführt werden soll. 23 Chirurgie/Anästhesie: Bei großchirurgischen Eingriffen oder unter Narkosebedingungen kann Captopril durch Potenzierung der hypotensiven Wirkung der Narkosemittel zu Hypotension oder einem hypotensiven Schock führen. In diesem Fall ist eine Volumenersatztherapie einzuleiten. Thiazide können die Gefäßreagibilität gegenüber Noradrenalin vermindern. Bei Notoperationen sollten die Dosen von Prämedikation und Anästhetika reduziert werden. Thiazide können das Ansprechen auf Tubocurarin verstärken. Co-Captotyrol ist nach Möglichkeit vor einem chirurgischen Eingriff abzusetzen. Im Falle einer obstruktiven, linksventrikulären Ausflussbehinderung sind angemessene Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Neutropenie/Agranulozytose: Unter Captopril wurden Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie beschrieben. Das Risiko für das Auftreten einer Neutropenie steigt mit zunehmender Dosis und steht in Zusammenhang mit einer Nierenfunktionsstörung, insbesondere bei gleichzeitiger Kollagenose (z.B. systemischer Lupus erythematodes oder Sklerodermie) oder einer gleichzeitigen immunsuppressiven Therapie. Diese Erscheinung ist jedoch nach Absetzen der Captopril-Therapie reversibel. Thiazide wurden mit dem Auftreten von Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie und aplastischer Anämie in Verbindung gebracht. Eine Proteinurie kann unter Captopril auftreten, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung und bei höher dosierter Einnahme von Captopril. 4.5. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Folgende Wechselwirkungen zwischen Co-Captotyrol - Tabletten oder anderen ACE-Hemmern oder Arzneimitteln, die Hydrochlorothiazid enthalten, sind bei gleichzeitiger Anwendung folgender Substanzen beschrieben worden: Natriumchlorid: Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung der Co-Captotyrol - Tabletten. Antihypertensiva (z.B. andere Diuretika, Betablocker), Nitrate, Vasodilatoren, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Alkohol: Potenzierung der blutdrucksenkenden Wirkung der Co-Captotyrol - Tabletten. Analgetika, Antiphlogistika (z.B. Salicylsäurederivate, Indometacin): Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung der Co-Captotyrol - Tabletten. Insbesondere bei Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden. Hochdosierte Gabe von Salicylaten (>3 g/Tag): Hydrochlorothiazid kann die toxische Wirkung der Salicylate auf das ZNS verstärken. Kalium, kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren) und andere Arzneimittel, die zu einer starken Zunahme des Serumkaliums führen können (z.B. Natriumheparin): Captopril kann zu einem signifikanten Anstieg der Kaliumkonzentration im Serum führen. Lithium: Erhöhung der Lithiumspiegels im Serum (regelmäßige Kontrolle erforderlich!) und Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium. Alkohol: Captopril kann die Wirkung von Alkohol verstärken; die gleichzeitige Einnahme von Alkohol kann eine (orthostatische) Hypotension verschlimmern. Herzglykoside und Antiarrhythmika (in Verbindung mit Torsades de pointes): Verstärkung der Wirkungen und Nebenwirkungen (potentielle kardiotoxische Wirkungen) von Herzglykosiden und Antiarrhythmika bei vorbestehendem Kalium- und/oder Magnesiummangel. 24 Orale Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffe/Biguanide wie Metformin), Insulin: Mögliche Abschwächung ihrer Wirkung durch Hydrochlorothiazid oder Verstärkung ihrer blutzuckersenkenden Wirkung durch Captopril. Diuretika mit kaliuretischer Wirkung (z.B. Furosemid), Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylate oder Laxantienabusus: Potenzierung der kaliumdepletierenden Wirkung von Hydrochlorothiazid. Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikoide, Procainamid: Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie. Gichtmittel (z.B. Allopurinol, Benzbromaron): Eine Dosisanpassung der Gichtmittel kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid zu einem Anstieg des Harnsäurespiegels führen kann (siehe auch Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat): Zunahme der Knochenmarktoxizität (insbesondere Granulozytopenie) aufgrund einer herabgesetzten renalen Ausscheidung dieser zytotoxischen Arzneimittel durch Hydrochlorothiazid. Hypnotika, Narkotika, Anästhetika: Verstärkung einer (orthostatischen) Hypotension (Informieren des Anästhesisten über die Therapie mit Co-Captotyrol - Tabletten, siehe auch Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Cholestyramin und Colestipol: Beeinträchtigung der Resorption von Hydrochlorothiazid. Kalziumzusätze, Vitamin D: Bei Patienten unter Thiazid-Therapie und gleichzeitiger Einnahme von Kalziumsalzen/Vitamin DPräparaten besteht das Risiko einer Hyperkalziämie aufgrund der verminderten Ausscheidung (bei gleichzeitiger Verabreichung sind die Kalziumspiegel zu kontrollieren). Jodhältige Kontrastmittel: Erhöhtes Risiko einer akuten Niereninsuffizienz insbesondere bei hohen Dosen jodhältiger Kontrastmittel. Probenecid: Reduzierung der renalen Clearance von Captopril. Nahrungsmittel: Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Bioverfügbarkeit von Captopril. Andere Arzneimittel, die bei gleichzeitiger Einnahme von Co-Captotyrol - Tabletten mit Vorsicht anzuwenden sind: Baclofen Ciclosporin Amifostin Imipramin Tetracosactid (systemische Verabreichung) Estramustin NSAR in Verbindung mit Torsades de pointes. 25 4.6. Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Von der Verwendung von Co-Captotyrol während des ersten Schangerschaftstrimenons wird abgeraten. Ist eine Schwangerschaft geplant oder bestätigt, ist die Umstellung auf eine alternative Behandlungsmethode so bald als möglich einzuleiten. Es liegen keine kontrollierten Studien zur Verwendung von ACE-Hemmern im Menschen vor, aber eine begrenzte Anzahl von Fällen der Anwendung im ersten Trimenon zeigte keine Missbildungen (siehe auch "Präklinische Daten zur Sicherheit"). Im zweiten und dritten Trimenon ist Co-Captotyrol kontraindiziert. Die längerfristige Anwendung von Captopril während des zweiten und dritten Trimenons zeigte toxische Wirkungen auf den Fetus (verringerte Nierenfunktion, Oligohydramnie, verzögerte Schädelverknöcherung) und auf das Neugeborene (neonatales Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie). Hydrochlorothiazid kann bei längerfristiger Anwendung im zweiten und dritten Trimenon fetoplazentare Ischämie und Wachstumsretardierung auslösen. Darüber hinaus wurden bei Anwendung in der Nähe des Geburtstermins seltene Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen berichtet. Falls Co-Captotyrol ab dem zweiten Trimenon längerfristig verabreicht wurde, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen und den uteroplazentaren Blutfluss vermindern. Es kann weiters eine neonatale Thrombozytopenie verursachen. Im allgemeinen sollen Thiazid-Diuretika während der Schwangerschaft vermieden werden. Sie sollen daher nicht zur Behandlung von Ödemen in der Schwangerschaft verwendet werden. Stillzeit: Co-Captotyrol ist während der Stillzeit kontraindiziert. Sowohl Captopril als auch Hydrochlorothiazid treten in die Muttermilch über. Thiazide wurden bei stillenden Müttern mit einer Verminderung oder sogar Unterdrückung der Milchsekretion in Verbindung gebracht sowie mit Hypokaliämie, dem Risiko einer Überempfindlichkeit gegen Sulfonamid-Derivaten und Kernikterus. Es ist nicht bekannt, wie sich das Stillen auf den Säugling auswirkt. Da beide Wirkstoffe ein hohes Potential ernsthafter Nebenwirkungen für den Säugling aufweisen, sollte entweder das Stillen abgebrochen oder die Therapie abgesetzt werden, wobei die Bedeutung der Therapie für die Mutter zu überprüfen ist. 4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Über die Auswirkung von Co-Captotyrol - Tabletten auf die Verkehrstüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen liegen keine Untersuchungen vor. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels ist eine Beeinträchtigung dieser Fähigkeit unwahrscheinlich. Bei der aktiven Teilnahme am Verkehr oder beim Bedienen von Maschinen sollte in Betracht gezogen werden, dass während einer Hypertonie-Therapie gelegentlich Schwindel oder Schwäche auftreten können. 4.8. Nebenwirkungen Kardiovaskuläres System Orthostatische Hypotension (im Falle einer vorangegangenen Diuretika-Therapie oder einer renovaskulären Hypertonie), Schwindel, Tachykardie, Tachyarrhythmie, Angina pectoris. In Einzelfällen Myokardinfarkt, zerebraler Insult (bei prädisponierten Patienten), Verschlechterung einer Raynaud-Symptomatik. Nach hochdosierter Gabe von Hydrochlorothiazid und gleichzeitigen Venenerkrankungen thromboembolische Ereignisse, selten Vaskulitis, vorübergehende Myopie. 26 Niere Selten, vor allem bei Patienten mit bereits bestehenden Nierenerkrankungen reversible Proteinurie (in Einzelfällen nephrotisches Syndrom), Erhöhung des BUN und Serumkreatinins, Niereninsuffizienz, Dehydration. Seltene Fälle von akutem Nierenversagen (bei Patienten mit Nierenarterienstenose), Einzelfälle von akuter allergischer interstitieller Nephritis und Oligurie. Atemwege Selten Husten, Bronchospasmus, Rhinitis. In Einzelfällen Angioödeme, akute allergische interstitielle Pneumonie. Während einer CaptoprilTherapie wurden Einzelfälle von allergischer Alveolitis (eosinophile Pneumonie) beschrieben. Haut und Schleimhaut/Gefäße Selten allergische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Pruritus, Hautausschläge, Urtikaria, Erythema multiforme, schwere Erythodermie und nekrotisierende Vaskulitis, Purpura Schönlein-Hennoch, Lupus erythematodes, Alopezie, pemphigoide Hautreaktionen und psoriasiforme Exantheme zum Teil mit einhergehendem Fieber, Eosinophilie und erhöhten ANA-Titern. Einzelfälle von Angioödemen, Konjunktivitis/Blepharitis. Blutbild Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie bei prädisponierten Patienten eingeschränkter Nierenfunktion, Autoimmunerkrankungen, Kollagenose). Vereinzelt Lymphadenopathie, hämolytische Anämie. (Patienten mit Gastrointestinaltrakt Selten Geschmacksstörungen, Gewichtsverlust, Aphten, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Diarrhoe, Obstipation, Durstgefühl, krampfartige Oberbauchbeschwerden. In Einzelfällen Pankreatitis, Stomatitis, Sialadenitis, Leberfunktionsstörung und Cholestase (einschließlich Ikterus), Erhöhung der Serumtransaminasen und Bilirubinkonzentration. In seltenen Fällen können Thiazid-Diuretika eine hämorrhagische Pankreatitis und eine Cholezystitis (bei vorbestehender Cholelithiasis) auslösen. Zentralnervensystem Selten Müdigkeit, Parästhesien, Sehstörungen. Kopfschmerzen, Unruhe, Depressionen, vorübergehende Stoffwechsel Anstieg von Harnsäure, Glukose und Triglyceriden im Serum. Elektrolyte Selten Störung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes (insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung). Hyperkaliämie wurde unter einer ACE-Hemmer-Therapie beschrieben. Thiazid-Diuretika können zu Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperchlorämie und Hyperkalziämie führen. 4.9. Überdosierung Magenspülung, Ausgleich der Dehydration, des Elektrolytgleichgewichts und des Blutdrucks. Captopril kann mittels Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden. Symptome einer Überdosierung: In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: anhaltende Diurese, Störungen des Elektrolythaushaltes, schwere Hypotension, Bewusstseinseintrübung (einschließlich Koma), Konvulsionen, Paresis, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen, paralytischer Ileus. 27 Therapie einer Überdosierung: Bei einer Überdosierung oder Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination der Substanz dienen (z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Co-Captotyrol Tabletten) müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden. Captopril ist dialysierbar. Bei einer Hypotension sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen. Bei Nichtansprechen sollten zusätzlich Katecholamine intravenös verabreicht werden. Eine Therapie mit Angiotensin ll kann erwogen werden. Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Der Wasser-, Elektrolyt-, Säure-Basen-Haushalt sowie Glukose im Serum sind permanent zu überwachen und Harnanalysen durchzuführen. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution angezeigt. Bei einem lebensbedrohlichem angioneurotischem Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen: Sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin (Adrenalin) bzw. langsame intravenöse Gabe von Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glukokortikoidgabe. Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C1-Inaktivator-Mangel die Gabe von C1-Inaktivator erwogen werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombination eines Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)Hemmers und eines Thiazid-Diuretikums. ATC-CODE: C09BA01 Co-Captotyrol - Tabletten besitzen sowohl eine blutdrucksenkende als auch eine diuretische Wirkung. Captopril ist ein spezifischer, kompetitiver Hemmer des ACE (Angiotensin-Converting-Enzym), welches die Umwandlung von Angiotensin I zum vasokonstriktorisch wirkenden Angiotensin II katalysiert. Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretika mit blutdrucksenkenden Eigenschaften. Die diuretische Wirkung beruht auf der Hemmung der Rückresorption der Elektrolyte in den Nierentubuli, was zu einer vermehrten Natrium- und Chloridionen-Ausscheidung und demzufolge zu einer vermehrten Wasserausscheidung führt. Der daraus resultierende Blutdruckabfall sowie die Abnahme des Plasmavolumens führen zu einem Anstieg von Angiotensin ll, welches dem hypotensiven Effekt entgegensteuert. Captopril und Hydrochlorothiazid werden sowohl einzeln als auch in Kombination zur Behandlung der Hypertonie verwendet. Die blutdrucksenkenden Wirkungen beider Substanzen sind additiv. Captopril kann den durch Hydrochlorothiazid verursachten Kaliumverlust einschränken. 5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften Captopril wird rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden ungefähr nach einer Stunde erreicht. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorption von Captopril um etwa 30-40%. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 65%. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,7 l/kg. Es kann durch verstärkte Captopril-Aufnahme in die verschiedenen Gewebe bis zu 2,05 l/kg ansteigen. Die 28 Plasmaproteinbindung beläuft sich auf 25-30%. Die totale Clearance beträgt ungefähr 0,8 l/kg/h und die renale Clearance ungefähr 0,4 l/kg/h. Die apparente Eliminationshalbwertzeit liegt bei ca. 2 Stunden. Ungefähr 95% werden über die Niere ausgeschieden, davon 40-50% in unveränderter Form und der Rest in Form von Metaboliten (Disulfiddimer von Captopril und Captoprilcysteindisulfid). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer Kumulation von Captopril kommen. Captopril ist plazentagängig. Captopril tritt in die Muttermilch über. Die Konzentration erreicht 1% im Vergleich zur Konzentration im mütterlichen Blut. Nach oraler Gabe von Hydrochlorothiazid werden die maximalen Plasmakonzentrationen nach 1-2½ Stunden erreicht. Die Resorption von Hydrochlorothiazid (relative Bioverfügbarkeit) beträgt 60-80%. Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und wird rasch über die Niere ausgeschieden. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis werden 50-70% der Dosis innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden und nachweisbare Mengen finden sind bereits nach 60 Minuten im Urin. Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 65%, das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5-1,1 l/kg. Hydrochlorothiazid kumuliert in den Erythrozyten. Die apparente Plasmahalbwertzeit beträgt 5-15 Stunden. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung herabgesetzt und die Plasmahalbwertzeit verlängert. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid steht in enger Korrelation zur KreatininClearance. 5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit Tierstudien während der Organogenese mit Captopril und/oder Hydrochlorothiazid zeigten keine teratogene Wirkung, aber Captopril hat sich in einigen Arten als fetotoxisch erwiesen. Eine fetale Mortalität wurde in der Spätschwangerschaft beobachtet. Wachstumsretardierung sowie Anstieg der postnatalen Mortalität wurden bei Ratten beobachtet. Im Tierversuch (Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Gentoxizität) ergaben sich Hinweise auf toxische Wirkungen, die als Ergebnis der pharmakologischen Wirkungen von Captopril gewertet werden. Diese Wirkungen wurden nur bei Arzneimittelexpositionen beobachtet, die die Maximaldosen beim Menschen in beträchtlichem Maße überschreiten und daher für die klinische Anwendung von geringer Relevanz sind. Es liegen keine Hinweise auf Mutagenität oder Karzinogenität vor. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1. Hilfsstoffe Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat, prägelatinierte Maisstärke, mikrokristalline Cellulose und Stearinsäure. 6.2. Inkompatibilitäten Keine bekannt. 6.3. Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. 29 6.4. Besondere Lagerungshinweise Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. 6.5. Art und Inhalt des Behältnisses AL/PVC, AL/PVC/PVDC blisterpackung und PP-Behälter (Securitainer) mit Schnappverschluss (LDPE). 20, 28, 30, 60 oder 500 tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6. Hinweise für die Handhabung Keine besonderen Hinweise. 7. NAME ODER FIRMA UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Tyrol Pharma GmbH, 6250 Kundl 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION 11. VERSCHREIBUNGSPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT Rezept- und apothekenpflichtig 12. VERFÜGBARE PACKUNGSGRÖSSEN IN ÖSTERREICH 30 Stück 30
