1 anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS FORTOVASE 200 mg Weichkapseln 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Kapsel Fortovase enthält 200 mg Saquinavir als freie Base. 3. DARREICHUNGSFORM Weichkapsel. Die Kapsel ist beige, undurchsichtig, mit der Aufschrift ‘ROCHE’ und dem Zahlencode ‘0246’ auf der Kapselhülle. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Fortovase ist in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten indiziert. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Erwachsene und Jugendliche über 16 Jahre Für eine Kombinationstherapie mit Nukleosidanaloga wird die Gabe von dreimal täglich 1200 mg Fortovase innerhalb von 2 Stunden nach den Mahlzeiten empfohlen (siehe Abschnitt 5.2 “Pharmakokinetische Eigenschaften” bezüglich weiterer Informationen zum Einfluß von Nahrung). Die empfohlene Dosis der in Kombinationstherapie verwendeten antiretroviralen Arzneimittel ist den Fachinformationen dieser Arzneimittel zu entnehmen. Bezüglich Informationen zu besonderen Patientengruppen siehe Abschnitt 4.4, “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”. Die Behandlung mit Fortovase ist durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen einzuleiten. 4.3 Gegenanzeigen Fortovase ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Saquinavir oder einen der anderen in der Kapsel enthaltenen Bestandteile kontraindiziert. Fortovase führt zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Terfenadin. Fortovase soll wegen der Möglichkeit von schweren und/oder lebensbedrohenden Herzrhythmusstörungen nicht gleichzeitig mit Terfenadin verabreicht werden. Da ähnliche Wechselwirkungen mit Astemizol oder Cisaprid wahrscheinlich sind, sollen 2 diese Arzneimittel nicht gleichzeitig mit Fortovase verabreicht werden (siehe auch Abschnitt 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”). Fortovase ist kontraindiziert bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die zu einer signifikanten Erniedrigung (mehr als 50 %) der Plasmakonzentrationen von Saquinavir führen, wie z.B. Rifampicin. Fortovase ist kontraindiziert bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Patienten sind darauf hinzuweisen, daß Saquinavir nicht zur Heilung einer HIV-Infektion führt und daß mit fortschreitender HIV-Infektion weiterhin Begleiterkrankungen, einschließlich opportunistischer Infektionen, auftreten können. Die Patienten sind außerdem darüber aufzuklären, daß bedingt durch die gleichzeitige Gabe weiterer Arzneimittel Nebenwirkungen auftreten können. Hinweise zu Behandlungsbeginn mit Fortovase: Zu Behandlungsbeginn mit Saquinavir wird wegen der größeren Bioverfügbarkeit Fortovase und nicht Saquinavir Hartkapseln empfohlen. Bei Patienten, die Saquinavir Hartkapseln einnehmen und eine Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze aufweisen, sollte eine Umstellung auf Fortovase in Betracht gezogen werden. Für Patienten, die Saquinavir Hartkapseln einnehmen und unzureichend oder nicht auf die Behandlung angesprochen haben, wird eine Umstellung auf Fortovase nicht empfohlen. Leberfunktionsstörungen: Bei leichter Funktionsstörung ist bei der empfohlenen Dosis eine initiale Dosisanpassung nicht erforderlich. Die Anwendung von Fortovase bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist nicht untersucht worden. Solange solche Untersuchungen nicht vorliegen, ist Vorsicht angebracht, da erhöhte SaquinavirKonzentrationen auftreten könnten. Es liegen Berichte über die Verschlechterung einer chronischen Leberfunktionsstörung, einschließlich Pfortaderhochdrucks, bei Patienten mit vorbestehender Hepatitis B oder C, Leberzirrhose oder anderen vorbestehenden Lebererkrankungen vor. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht gefunden werden. Nierenfunktionsstörungen: Die renale Elimination von Saquinavir ist nur ein untergeordneter Eliminationsweg, die hauptsächliche Metabolisierung und Exkretion erfolgen über die Leber. Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine initiale Dosisanpassung erforderlich. Da jedoch bisher noch keine Untersuchungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vorliegen, ist bei der Verordnung von Saquinavir an diese Patientengruppe Vorsicht angebracht. Junge und ältere Patienten: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Saquinavir bei HIV-infizierten Patienten unter 16 Jahren sind nicht belegt. Bei Patienten über 60 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Patienten mit Hämophilie: Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten Typ A und B vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde 3 die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein Kausalzusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sind daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam zu machen. Diabetes mellitus und Hyperglykämie: Es liegen Berichte vor, denen zufolge es bei der Behandlung von Patienten mit Proteasehemmern zu einem erstmaligen Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder zur Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus gekommen ist. In einigen Fällen war die Hyperglykämie schwer, und in einigen Fällen war sie mit Ketoazidose verbunden. Bei vielen Patienten überlagerten sich verschiedene Krankheitsbilder, von denen einige mit Arzneimitteln behandelt werden mußten, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden. Lipodystrophie: Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die einen Proteasehemmer beinhalten, ist bei einigen Pateinten mit einer Fettumverteilung assoziiert. Proteasehemmer sind auch assoziiert mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide und Blutglukose sollte erwogen werden. Es ist derzeit nicht bekannt, auf welchen Mechanismen diese Ereignisse beruhen und welche Langzeitwirkungen, wie z.B. ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, sich daraus ergeben. Wechselwirkung mit Ritonavir: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir steigen die Plasmakonzentrationen von Saquinavir an (siehe Abschnitt 4.5). In einigen Fällen führte die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Saquinavir zu schweren Nebenwirkungen, meist zu einer diabetischen Ketoazidose. Daher soll die Kombinationstherapie mit Saquinavir und Ritonavir nur unter Vorsicht erfolgen. 4.5 Wechselwirkungen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Saquinavir wird über Cytochrom P450 metabolisiert, wobei das spezifische Isoenzym CYP3A4 90 % des hepatischen Metabolismus übernimmt. Daher können Arzneimittel, die ebenfalls über diesen Stoffwechselweg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 modifizieren, die Pharmakokinetik von Saquinavir beeinflussen. In gleicher Weise kann Saquinavir die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel, die über diesen Stoffwechselweg metabolisiert werden, beeinflussen. Sowohl für Fortovase als auch für Saquinavir Hartkapseln sind mehrere Studien über Wechselwirkungen durchgeführt worden. Zunächst werden die Studienergebnisse für Fortovase und anschließend die für Saquinavir Hartkapseln dargestellt. Beobachtungen aus Wechselwirkungsstudien mit Saquinavir Hartkapseln lassen nicht unbedingt Voraussagen zu Fortovase zu. Studien zu Wechselwirkungen mit Fortovase Indinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Indinavir und Fortovase (Einzeldosis von 800 mg oder 1200 mg) führte zu einem Anstieg der AUC-Werte von Saquinavir um 4 620 % bzw. 364 %. Zur Zeit liegen noch keine Daten vor, die die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit dieser Kombination belegen. Nelfinavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 1200 mg Fortovase am vierten Tage einer mehrfachen Nelfinavir-Gabe (750 mg dreimal täglich) an 14 HIVinfizierte Patienten kam es - im Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir - zu einem Anstieg der AUC- und Cmax-Werte um 392 % und 179 %. Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 750 mg Nelfinavir am vierten Tage einer mehrfachen Fortovase-Gabe (1200 mg dreimal täglich) an dieselben Patienten kam es im Vergleich zur alleinigen Gabe von Nelfinavir - zu einem Anstieg der AUC-Werte um 18 %. Die Cmax-Werte blieben unverändert. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit dieser Kombination werden derzeit untersucht. Ritonavir: In Gruppen mit jeweils 8 gesunden Probanden kam es -im Vergleich zur Fortovase-Monotherapie (800 mg zweimal täglich)- bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir (200 mg zweimal täglich, 300 mg zweimal täglich, 400 mg zweimal täglich) und Fortovase 800 mg zweimal täglich zu einem entsprechenden Anstieg der AUC von Saquinavir im steady state um 1558 %, 1968 % und 2128 %. Die Pharmakokinetik von Ritonavir wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Fortovase nicht beeinflußt. In einer Crossover-Studie wurde gezeigt, daß die durch Saquinavir Hartkapseln (400 mg zweimal täglich) und Ritonavir (400 mg zweimal täglich) erzielten Plasmaspiegel jenen von Fortovase (400 mg zweimal täglich) und Ritonavir (400 mg zweimal täglich) ähnlich sind. In einer Studie an Patienten mit Kombinationstherapie von Saquinavir und Ritonavir über einen Zeitraum von 24 Wochen kam es bei Ritonavir-Dosen über 400 mg zweimal täglich oder bei Dosen von Saquinavir und Ritonavir über 400 mg zweimal täglich zu einem Anstieg von Nebenwirkungen. Clarithromycin: Die Verabreichung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zusammen mit Fortovase (1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunde Probanden führte - im Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir - zu einem Anstieg der AUC- und CmaxWerte im steady state um 177 % und 187 %. Die AUC- und Cmax-Werte von Clarithromycin waren - im Vergleich zu Clarithromycin allein - ungefähr um 40 % höher. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser beiden Arzneimittel über einen begrenzten Zeitraum ist in den untersuchten Dosierungen keine Dosisanpassung erforderlich. Terfenadin: Die Verabreichung von Terfenadin zusammen mit Fortovase führt zu einem Anstieg der systemischen Verfügbarkeit (AUC) von Terfenadin, der mit einer Verlängerung der QTc-Zeit in Zusammenhang steht. Daher ist Terfenadin bei Patienten, die Fortovase einnehmen, kontraindiziert. Fortovase soll ebenfalls nicht zusammen mit Cisaprid oder Astemizol verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). Grapefruitsaft: Die gleichzeitige Einnahme einer Einzelgabe von 600 mg Saquinavir mit vierfach konzentriertem Grapefruitsaft führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Saquinavir um 54 %. Dieser Anstieg wird als klinisch nicht relevant erachtet, und eine Dosisanpassung von Saquinavir wird nicht empfohlen. Studien zu Wechselwirkungen mit Saquinavir Hartkapseln 5 Zalcitabin und Zidovudin: Die Gabe von Saquinavir zusammen mit Zalcitabin und/oder Zidovudin wurde bei Erwachsenen untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel bleiben Resorption, Verteilung und Elimination jedes einzelnen Arzneimittels unverändert. Ketoconazol: Die gemeinsame Gabe von Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Saquinavir führte - im Vergleich zu Saquinavir allein- zu einer Erhöhung der AUC- und Cmax-Werte von Saquinavir im steady state um 130 % und 147 %. Es ergab sich keine Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit oder Veränderung der Resorptionsrate von Saquinavir. Die Pharmakokinetik von Ketoconazol wird durch die gleichzeitige Gabe von Saquinavir in einer Dosierung von 600 mg dreimal täglich nicht verändert. Auch bei der Anwendung von anderen Wirkstoffen aus dieser Gruppe, wie Fluconazol, Itraconazol und Miconazol oder anderen Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4, kann die Plasmakonzentration von Saquinavir in ähnlicher Weise erhöht sein. Ranitidin: Bei Verabreichung von Saquinavir zusammen mit Ranitidin und Nahrung kam es - im Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir mit Nahrung - zu einem Anstieg der systemischen Verfügbarkeit. Das führte zu einer Erhöhung der AUC-Werte um 67 %. Rifampicin und Rifabutin: Es hat sich gezeigt, daß Rifampicin (einmal täglich 600 mg) die Plasmakonzentrationen von Saquinavir um 80 % vermindert. Auch Rifabutin reduziert die Plasmakonzentrationen von Saquinavir um 40 %. Delavirdin: Die gleichzeitige Verabreichung von Delavirdin und Saquinavir Hartkapseln führte zu einem Anstieg der AUC von Saquinavir um 348 %. Zur Zeit liegen erst wenige Daten zur Sicherheit und keine Daten zur Wirksamkeit dieser Kombination vor. In einer kleinen, vorläufigen Studie kam es bei 13 % der Probanden während der ersten Wochen einer Kombinationstherapie mit Delavirdin und Saquinavir zu einem Anstieg der Leberwerte (6 % Grad 3 oder 4). Bei Verschreibung dieser Kombination sollten Veränderungen der Leberwerte regelmäßig überwacht werden. Nevirapin: Die gleichzeitige Verabreichung von Nevirapin und Saquinavir Hartkapseln führte zu einer Abnahme der AUC von Saquinavir um 24 %. Andere mögliche Wechselwirkungen: Die gleichzeitige Verabreichung von potenten Sedativa, die durch CYP3A4 (z.B. Midazolam und Triazolam) metabolisiert werden, soll wegen der Möglichkeit einer verlängerten Sedierung vermieden werden, obwohl bisher noch keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt worden sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Saquinavir können die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 sind (z.B. CalciumkanalBlocker, Dapson, Chinidin, Tacrolimus und Ergotamin-Derivate), möglicherweise erhöht sein; daher sollten Patienten hinsichtlich der Nebenwirkungen, die mit diesen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln assoziiert sind, überwacht werden. Im Gegensatz dazu kann die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin) zu erniedrigten Plasmaspiegeln von Saquinavir führen. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit 6 Schwangerschaft: Die Ergebnisse tierexperimenteller Studien lassen nicht auf mittelbare oder unmittelbare schädigende Wirkungen auf die Entwicklung von Embryo und Fetus, den Schwangerschaftsverlauf oder die peri- und postnatale Entwicklung schließen. Es liegen keine klinischen Erkenntnisse über die Anwendung bei schwangeren Frauen vor. Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten sollte Saquinavir während der Schwangerschaft nur nach besonders sorgfältiger Abwägung verordnet werden. Siehe auch Abschnitt 5.3 “Präklinische Daten zur Sicherheit“. Stillzeit: Es liegen keine Daten von Labortieren oder Menschen darüber vor, ob Saquinavir in die Muttermilch übertritt. Die Möglichkeit unerwünschter Wirkungen von Saquinavir beim gestillten Kind kann nicht beurteilt werden. Daher soll vor der Anwendung von Saquinavir abgestillt werden. HIV-infizierten Frauen wird unter allen Umständen davon abgeraten, ihre Kinder zu stillen, um eine Ansteckung mit HIV zu verhindern. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es ist nicht bekannt, ob Saquinavir die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflußt. 4.8 Nebenwirkungen Berichte über Nebenwirkungen von Fortovase Die Sicherheit von Fortovase wurde bei mehr als 500 Patienten untersucht, die das Arzneimittel entweder allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhalten hatten. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war von geringer Intensität. Die Nebenwirkungen, die von Patienten bei Einnahme von Fortovase am häufigsten genannt wurden, waren Diarrhoe, Übelkeit, Beschwerden im Bauchraum und Dyspepsie. In einer offenen Studie zur Arzneimittelsicherheit mit einer mittleren Behandlungsdauer von 52 Wochen erhielten Patienten 1200 mg Fortovase dreimal täglich plus eine Behandlung nach Wahl; als klinische unerwünschte Wirkungen von mittlerer oder schwerer Intensität, für die möglicherweise ein Zusammenhang mit dem untersuchten Arzneimittel oder ein unbekannter Zusammenhang angenommen wurde, traten bei mehr als 2 % der 442 behandelten Patienten auf: Diarrhoe (19,9 %), Übelkeit (10,6 %), Beschwerden im Bauchraum (8,6 %), Dyspepsie (8,4 %), Flatulenz (5,7 %), Kopfschmerzen (5,0 %), Müdigkeit (4,7 %), Erbrechen (2,9 %), Depression (2,7 %), Bauchschmerzen (2,3 %). Andere Nebenwirkungen von mittlerer oder schwerer Intensität, die in der Studie NV 15355 bei mehr als 2 % der mit Fortovase behandelten Patienten auftraten und für die zumindest ein Zusammenhang mit dem untersuchten Arzneimittel oder ein unbekannter Zusammenhang angenommen wurde, waren: Verstopfung, Schlaflosigkeit, Angstgefühl, Störungen der Libido, Geschmacksveränderungen, Schmerzen im Bewegungsapparat und Warzen. Lipodystrophie: Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die einen Proteasehemmer beinhalten, ist bei einigen Patienten mit einer Fettumverteilung, einschließlich einem Verlust subkutanen Fetts in der Peripherie, 7 einer Anreicherung intraabdominellen Fetts, einer Hypertrophie der Brüste und einer dorsozervikalen Fettansammlung ("Stiernacken") assoziiert. Proteasehemmer können auch mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie assoziiert sein. Art, Häufigkeit und Schwere der wesentlichen bekannten Nebenwirkungen von Nukleosidanaloga werden bei Verabreichung in Kombination mit Fortovase nicht verändert. Umfassende Empfehlungen zur Dosisanpassung und Informationen zu spezifischen Nebenwirkungen der anderen in Kombinationstherapie angewandten Arzneimittel sollte der behandelnde Arzt den jeweiligen Fachinformationen der Merkmale dieser Arzneimittel entnehmen. Berichte über Nebenwirkungen von Fortovase oder Saquinavir Hartkapseln Aus klinischen Studien wurde über die unten aufgeführten Fälle von schweren Nebenwirkungen, für die zumindest ein möglicher Zusammenhang mit der Anwendung von Saquinavir (Fortovase und Saquinavir Hartkapseln) angenommen wird, berichtet: Verwirrtheit, Ataxie und Schwäche; akute myeloblastische Leukämie; hämolytische Anämie; Suizidversuch; Stevens-Johnson-Syndrom; schwere Hautreaktionen, einhergehend mit einer Erhöhung der Leberwerte; Thrombozytopenie und intrakranielle Blutungen, Verschlechterung einer chronischen Lebererkrankung mit einem erhöhten Leberfunktionstest 4. Grades; Gelbsucht, Ascites; Medikamentenfieber; bullöser Hautausschlag und Polyarthritis; Nephrolithiasis; Pankreatitis; intestinale Obstruktion; Pfortaderhochdruck und periphere Vasokonstriktion. Berichte über Nebenwirkungen von Saquinavir Hartkapseln Dieser Abschnitt beschreibt Nebenwirkungen, die nach Behandlung mit Saquinavir Hartkapseln beobachtet wurden und oben nicht aufgeführt sind. Die Nebenwirkungen (mittelschwer oder schwer) mit einer Inzidenz von mehr als 2 %, für die ein möglicher Zusammenhang mit der Anwendung von Saquinavir Hartkapseln angenommen wird, wurden in einer Studie beobachtet, in der Saquinavir Hartkapseln als Monotherapie verabreicht wurde, und beinhalten: periphere Neuropathie, Mundschleimhautgeschwüre und Hautausschlag. Schwere und nicht schwere Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen nach der Markteinführung von Saquinavir Hartkapseln, für die ein Kausalzusammenhang mit Saquinavir nicht ausgeschlossen werden kann, sind: Myalgie, Somnolenz, Krampfanfälle, allergische Reaktionen, Hepatitis und Diabetes mellitus und anormale Nierenfunktion. Laborwertveränderungen Ausgeprägte Laborwertabweichungen (von Grad 0 auf Grad 3 oder 4, oder von Grad 1 auf Grad 4), die bei mehr als 2 % der Patienten auftraten, die mit 1200 mg Saquinavir dreimal täglich in einer offenen Studie zur Arzneimittelsicherheit behandelt wurden, umfaßten eine Abnahme der Glukosewerte (6,4 %), einen Anstieg von CPK (7,8 %), einen Anstieg von Gamma-Glutamyltransferase (5,7 %), einen Anstieg von ALT (5,7 %), einen Anstieg von AST (4,1 %), erhöhte Kaliumwerte (2,7 %) und Neutropenie (2,9 %). Die folgenden zusätzlichen ausgeprägten Laborwertveränderungen traten bei Saquinavir (Fortovase oder Saquinavir Hartkapseln) enthaltenden Behandlungsschemata auf: Calcium (erhöht oder erniedrigt), Phosphat (erniedrigt), Bilirubin (erhöht), Amylase 8 (erhöht), Kalium (erniedrigt), Natrium (erhöht oder erniedrigt), Hämoglobin (erniedrigt), Blutplättchen (erniedrigt). In der 48-wöchigen Studie zur Arzneimittelsicherheit betrug die Inzidenz von ALT- und AST- Verschiebungen größer oder gleich Grad 1 27 - 33 %. In 46 % dieser Fälle lag nur ein Wert außerhalb des Normbereiches. Nur bei 3 - 4 % der Patienten traten Verschiebungen der Transaminasen größer oder gleich Grad 3 auf, und weniger als 0,5 % der Patienten mußten die Teilnahme an der Studie wegen erhöhter Leberfunktionstests abbrechen. 4.9 Überdosierung Bisher liegen keine Berichte über eine Überdosierung von Fortovase vor. Es gibt zwei Berichte über Patienten, die eine Überdosis Saquinavir (Saquinavir Hartkapseln) eingenommen hatten. Nach Einnahme von 8 g Saquinavir Hartkapseln als Einzeldosis trug einer der beiden Patienten keine Folgeschäden davon. Zwei bis vier Stunden nach Einnahme der Überdosis wurde der Patient behandelt, indem Erbrechen induziert wurde. Der andere Patient nahm 2,4 g Saquinavir Hartkapseln in Kombination mit 600 mg Ritonavir ein und berichtete über Rachenschmerzen, die sechs Stunden andauerten und dann nachließen. 9 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Arzneimittel, ATC Code J05AE01 Wirkungsmechanismus: In infizierten Zellen spaltet die HIV-Protease virale Vorstufenproteine an spezifischen Stellen. Dieses ist ein entscheidender Schritt bei der Entstehung voll ausgebildeter infektiöser Viruspartikel. Saquinavir paßt in die aktiven Zentren der HIV-1- und HIV-2-Proteasen und ist somit in vitro ein reversibler und selektiver Inhibitor mit einer ungefähr 50 000fach geringeren Affinität für menschliche Proteasen. Saquinavir wirkt in nanomolaren Konzentrationen in lymphoblastoiden und monozytären Zellinien sowie auf primäre Zellkulturen von Lymphozyten und Monozyten, die mit Laborstämmen oder klinischen Isolaten von HIV-1 infiziert wurden. In Experimenten an Zellkulturen konnte gezeigt werden, daß die Gabe von Saquinavir in Zwei- oder Dreifachkombinationen mit verschiedenen Inhibitoren der reversen Transkriptase (einschließlich Zidovudin, Zalcitabin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin und Nevirapin) eine additive bis synergistische antivirale Wirksamkeit gegen HIV-1 aufweist, ohne dabei die Zytotoxizität zu verstärken. Pharmakodynamische Eigenschaften: Die Wirkungen von Saquinavir in Kombination mit Nukleosidanaloga auf biologische Marker, CD4-Zellzahlen und Plasma-RNA, wurden an HIV-1-infizierten Patienten untersucht. In der offenen, randomisierten Parallelgruppen-Studie NV15355 wurden Fortovase (n=90) und Saquinavir Hartkapseln (n=81) in Kombination mit zwei nukleosidalen Inhibitoren der reversen Transkriptase nach Wahl bei bisher unbehandelten Patienten verglichen. Der Basalwert der mittleren CD4-Zellzahl betrug 429 Zellen/mm³, die durchschnittliche Zahl der HIV-RNA-Kopien/ml Plasma betrug 4,8 log10. Nach einer Behandlungsdauer von 16 Wochen betrug die mittlere Reduktion der Viruslast –2,0 log10 Kopien/ml in der mit Fortovase behandelten Gruppe im Vergleich zu –1,6 log10 Kopien/ml in der mit Saquinavir Hartkapseln behandelten Gruppe. Das Ausmaß der Reduktion der Viruslast war durch die Empfindlichkeit der Untersuchungsmethode limitiert, insbesonders in der Fortovase-Gruppe, in der nach 16 Wochen bei 80 % der Patienten die Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (< 400 Kopien/ml) lag im Vergleich zu 43 % bei Saquinavir Hartkapseln (p=0,001). Nach 16 Wochen betrugen die Anstiege der CD4-Zellzahlen 97 und 115 Zellen/mm³ für die Fortovase- bzw. Saquinavir Hartkapsel-Gruppe. Der klinische Nutzen von Saquinavir (Saquinavir Hartkapseln) wurde in einer randomisierten, doppelblinden Studie (NV14256) an mit Zidovudin vorbehandelten Patienten (CD4 ≥ 50 ≤ 300 Zellen/mm³) nachgewiesen. In dieser Studie verlängerte die Kombination von Saquinavir plus Zalcitabin im Vergleich zur Zalcitabin-Monotherapie die Zeit bis zum Auftreten einer ersten AIDS-definierenden Erkrankung oder dem Tod. Die Kombinationstherapie reduzierte für den Patienten das Risiko für das Auftreten einer AIDS-definierenden Erkrankung oder das Ableben um 53 %. Das entspricht einer Reduktion in der Häufigkeit einer AIDS-definierenden Erkrankung oder des Todes von 10 29,4 % auf 16 % über 18 Monate. In den drei Behandlungsgruppen betrug die mittlere Behandlungsdauer 11 -13 Monate, die mittlere Nachbeobachtungszeit dauerte 17 Monate. Mögliche Ausbildung von Resistenzen und Kreuzresistenzen gegen Saquinavir: Resistenzen: HIV-Isolate mit einer verminderten Empfindlichkeit auf Saquinavir (4facher oder größerer Anstieg der IC50-Basalwerte; d.h. phänotypische Resistenz) wurden in-vitro selektiert. Die Genotypanalyse der Aminosäuresequenz der Protease in diesen Isolaten ergab mehrere Mutationen, jedoch waren nur die an den Positionen 48 (Glycin gegen Valin = G48V) und 90 (Leucin gegen Methionin = L90M) konstant mit einer Saquinavir-Resistenz assoziiert. Isolate von ausgewählten Patienten mit einem Verlust der antiretroviralen Aktivität und verlängerter (Bereich: 24 bis 147 Wochen) Behandlungsdauer mit Saquinavir Hartkapseln (allein oder in Kombination mit Nukleosidanaloga) ergaben eine verminderte Empfindlichkeit für Saquinavir. Genotypanalysen dieser Isolate ergaben, daß Mutationen an den Aminosäure-Positionen 48 und/oder 90 meist konstant mit einer Saquinavir-Resistenz assoziiert waren. Mutationen an den Positionen 48 und 90 wurden bei Isolaten von Patienten nicht beobachtet, die noch nicht mit Proteaseinhibitoren behandelt worden waren. Andere, akzessorische Mutationen, die in Folge von Änderungen an den Positionen 48 und/oder 90 des Proteasegens auftreten, wurden mit wechselnden, jedoch niedrigeren Häufigkeiten beobachtet. In einer frühen Studie wurden 32 Patienten über einen Zeitraum von 8 Wochen zunächst mit einer Fortovase Monotherapie behandelt, gefolgt von einer zusätzlichen antiretroviralen Kombinationstherapie. 10 (31 %) Patienten wiesen genotypische Veränderungen an Schlüsselpositionen (3L90M, 4G48V, 3 Doppelmutationen) über einen Zeitraum von 4 bis 48 Wochen (Median 32 Wochen) auf. Bei 11 Patienten konnte keine virale RNA gewonnen werden. In einer Studie (NV15355) erhielten zuvor unbehandelte Patienten Fortovase in Kombination mit zwei Nukleosidanaloga über einen Zeitraum von 16 Wochen. 1 von 28 der von Patienten gewonnenen Isolate wies genotypische Veränderungen an Codon 71 und 90 des HIV-Proteasegens auf. Kreuzresistenzen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln: Eine Kreuzresistenz zwischen Saquinavir und Inhibitoren der reversen Transkriptase ist unwahrscheinlich, da ihre Zielenzyme unterschiedlich sind. Gegen ZDV resistente HIV-Isolate erwiesen sich als empfindlich für Saquinavir, und umgekehrt erwiesen sich gegen Saquinavir resistente HIV-Isolate als empfindlich für ZDV. Es sind verschiedene Kreuzresistenzen zwischen Proteaseinhibitoren bekannt. Eine Analyse Saquinavir-resistenter Isolate von Patienten nach verlängerter (24 bis 147 Wochen) Behandlung mit Saquinavir Hartkapseln ergab, daß ein Teil der Patienten resistent war gegenüber mindestens einem der vier anderen Proteaseinhibitoren (Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, 141W94). Die Mehrzahl der Patienten erwies sich jedoch gegen mindestens einen der anderen Proteaseinhibitoren als empfindlich. Vorliegende Informationen von Patienten, die auf eine Behandlung mit Saquinavir Hartkapseln nicht ansprachen oder nicht ansprechen und nachfolgend auf einen anderen Proteasehemmer umgestellt wurden, weisen darauf hin, daß jeglicher Verlust der Empfindlichkeit gegen einen zweiten Proteaseinhibitor das Ergebnis akzessorischer 11 Mutationen sein kann, die nach Primärveränderungen der Kodons an den Positionen 48 und/oder 90 entstehen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption und Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen; Einfluß von Nahrung: Die absolute Bioverfügbarkeit von Saquinavir bei Verabreichung als Fortovase ist nicht untersucht worden. Bei HIV-infizierten Patienten, die mit mehrfachen Dosen von Fortovase (400 - 1200 mg dreimal täglich) behandelt wurden, war der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Saquinavir größer als dosisproportional. Nach mehrfacher Verabreichung von Fortovase (1200 mg dreimal täglich) an HIVinfizierte Patienten betrug im steady state die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) in der dritten Woche 7249 ng x h/ml (n=31) im Vergleich zu 866 ng x h/ml (n=10) nach mehrfacher Verabreichung von 600 mg Saquinavir Hartkapseln dreimal täglich (siehe Tabelle 1). Vorläufige Ergebnisse aus einer Pharmakokinetik-Substudie ergaben eine mittlere AUC von 3485 ng x h/ml (n=11) bei Proben von Patienten, die zwischen Behandlungswoche 61 und 69 gewonnen wurden. Während dieser mittlere AUC-Wert niedriger als der für Fortovase (1200 mg dreimal täglich) im steady state nach der 3. Behandlungswoche war, blieb er um ein mehrfaches höher als der mittlere AUC-Wert für Saquinavir Hartkapseln. 12 Tabelle 1: Mittlere (%VK) AUC und Cmax bei Patienten nach mehrfacher Gabe von Saquinavir n AUC8 (ng x Cmax Cmin h/ml) (ng/ml) (ng/ml)* Saquinavir Hartkapseln 10 866 (62) 197 (75) 75 (82) 600 mg 3x tägl. Fortovase 1200 mg 3x tägl. 31 7249 (85) 2181 (74) 216 (84) *Plasmakonzentration nach 8 Stunden Bei gesunden Probanden (n=12) stieg die mittlere 12-Stunden-AUC nach oraler Gabe einer einzelnen Dosis von 800 mg Fortovase auf nüchternen Magen von 167 ng x h/ml (VK 45 %) auf 1120 ng x h/ml (VK 54%) an, wenn Saquinavir nach einem reichhaltigen Frühstück verabreicht wurde (45g Protein, 76g Kohlenhydrate, 55g Fett; 961 kcal). Es zeigte sich, daß der Nahrungseffekt bei Saquinavir Hartkapseln bis zu 2 Stunden nach der Nahrungsaufnahme anhält. Die mittleren 12-Stunden-AUC-Werte nach einer oralen Einzeldosis von 1200 mg Fortovase an gesunde Probanden (n=12) stiegen von 952 ng x h/ml (VK 83 %) nach einem leichten Essen (21 g Protein, 50 g Kohlenhydrate, 28 g Fett; 524 kcal) auf 1388 ng x h/ml (VK 46 %) an, wenn Fortovase nach einem reichhaltigen Frühstück verabreicht wurde (45 g Protein, 76 g Kohlenhydrate, 55 g Fett; 961 Kalorien). HIV-infizierte Patienten, die dreimal täglich 1200 mg Fortovase erhielten mit der Anweisung, Fortovase nach einer Mahlzeit oder einer reichhaltigen Zwischenmahlzeit einzunehmen, wiesen ungefähr doppelt so hohe Werte für AUC und maximale Plasmakonzentration (Cmax) auf wie die gesunden Probanden mit dem gleichen Behandlungsschema. Die AUC-Werte betrugen bei gesunden Freiwilligen bzw. Patienten 4159 bzw. 8839 ng x h/ml, die Cmax-Werte betrugen 1420 bzw. 2477 ng/ml. Verteilung bei Erwachsenen: Saquinavir verteilt sich gut im Gewebe. Nach intravenöser Gabe von 12 mg Saquinavir beträgt das mittlere Verteilungsvolumen im steady state 700 l (VK 39 %). Für Saquinavir wurde bis zu 30 µg x h/ml eine Plasmaproteinbindung von etwa 97 % nachgewiesen. Bei zwei Patienten, die dreimal täglich 600 mg Saquinavir Hartkapseln erhalten hatten, waren die Konzentrationen von Saquinavir in der Cerebrospinalflüssigkeit unwesentlich im Vergleich zu den Konzentrationen in den entsprechenden Plasmaproben. Metabolismus und Elimination bei Erwachsenen: In-vitro-Studien an Mikrosomen aus der menschlichen Leber haben gezeigt, daß Saquinavir über das P450-System metabolisiert wird, wobei das spezifische Isoenzym CYP3A4 für mehr als 90 % des hepatischen Metabolismus verantwortlich ist. Basierend auf In-vitro-Studien wird Saquinavir sehr schnell zu einer Reihe von mono- und dihydroxylierten inaktiven Abbauprodukten metabolisiert. In einer Massenbilanz-Untersuchung mit 600 mg 14CSaquinavir (n=8) konnten innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung 88 % der oral verabreichten, radioaktiv markierten Dosis im Stuhl und 1 % im Urin nachgewiesen werden. In Massenbilanz-Untersuchungen erschienen nach oraler Gabe 13 % des zirkulierenden Saquinavir als unveränderte Substanz im Plasma, die übrige Substanz erschien in Form von Metaboliten. Nach intravenöser Verabreichung erscheinen 66 % des zirkulierenden Saquinavir unverändert und der übrige Anteil als Metaboliten, was einen ausgeprägten First-Pass-Metabolismus vermuten läßt. In-vitro-Untersuchungen 13 ergaben, daß der hepatische Metabolismus von Saquinavir bei Konzentrationen über 2 µg/ml gesättigt wird. Die systemische Clearance von Saquinavir war hoch, 1,14 l/h/kg (VK 12 %), knapp oberhalb des hepatischen Plasmaflusses, und konstant nach intravenöser Verabreichung von 6, 36 und 72 mg. Die mittlere Verweildauer von Saquinavir betrug 7 Stunden (n=8). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute und chronische Toxizität: In Studien zur akuten und chronischen Toxizität nach oraler Anwendung an Maus, Ratte, Hund und Pinseläffchen wurde Saquinavir gut vertragen bei Dosierungen, die zu maximalen Plasmakonzentrationen (AUC-Werten) führten, die 1,5-, 1,0-, 4-bis 9- bzw. 3fach höher waren als die bei Menschen in der empfohlenen Dosierung beobachteten Werte. Mutagenese: Studien mit und ohne metabolische Aktivierung haben gezeigt, daß Saquinavir keine mutagene oder genotoxische Aktivität hat. Karzinogenese: Untersuchungen zur Kanzerogenität sind noch nicht abgeschlossen. Reproduktionstoxizität: Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung wurden bei Ratten, die Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) von ungefähr 50 % der bei Menschen in der empfohlenen Dosierung erreichten Werte aufwiesen, nicht beeinträchtigt. Die mit Saquinavir durchgeführten Reproduktionsstudien an Ratten ergaben keine Hinweise auf Embryotoxizität oder Teratogenität. Die Plasmakonzentrationen (AUCWerte) lagen dabei ungefähr bei 50 % der bei Menschen in der empfohlenen Dosis erreichten Werte. Bei Kaninchen lagen die Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) ungefähr bei 40 % der in der empfohlenen klinischen Dosis erreichten Werte. Distributionsstudien an beiden Tierarten zeigten, daß die Plazentagängigkeit von Saquinavir niedrig ist (weniger als 5 % der maternalen Plasmakonzentrationen). Studien an Ratten zeigten, daß die Verabreichung von Saquinavir vom späten Trächtigkeits-stadium bis in die Laktation Überleben, Wachstum und Entwicklung des Nachwuchses bis zum Absetzen nicht beeinträchtigte. Die dabei erreichten Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) lagen ungefähr bei 50 % der bei Menschen in der empfohlenen Dosis erreichten Werte. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Kapselfüllstoffe: mittelkettige Partialglyceride, Povidon, all-rac-alpha-Tocopherol. Kapselhülle: Gelatine, Glycerol, Eisen (III)-oxid und Eisenoxidhydrat (E172), Titandioxid (E171) sowie ein Gleitmittelüberzug aus mittelkettigen Triglyceriden und (3sn-Phosphatidyl)cholin. Drucktinte: Carmin (E120), Aluminiumchlorid, Natriumhydroxid, Hypromellose, Propylenglycol. 14 6.2 Inkompatibilitäten Entfällt 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Lagerungshinweise Zwischen 2 ° und 8 °C in der verschlossenen Originalverpackung lagern. Nach Abgabe an den Patienten kann die Lagerung bei Temperaturen bis 25 °C über einen Zeitraum von maximal 3 Monaten erfolgen. Um sicherzustellen, daß dieser Zeitraum nicht überschritten wird, sollte das Datum, an dem das Arzneimittel zum erstenmal bei Raumtemperatur gelagert wird, in den dafür vorgesehenen Platz auf dem Flaschenetikett eingetragen werden. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Behältnis: Braune Glasflaschen mit Schraubverschluß aus Kunststoff mit 180 Kapseln Fortovase. Packungen mit einer Flasche (180 Kapseln) oder mit 3 Flaschen (540 Kapseln). 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich) Entfällt 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Vereinigtes Königreich 8. NUMMER IM ARNEIMITTELREGISTER GEMEINSCHAFT DER EUROPÄISCHEN EU/1/98/075/001 EU/1/98/075/002 9. DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 20.8.1998 10. STAND DER INFORMATION 15 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 16 B. PACKUNGSBEILAGE 17 GEBRAUCHSINFORMATION Bezeichnung des Arzneimittels Fortovase 200 mg Weichkapseln (Saquinavir) Wenn Sie weitere Informationen zu diesem Produkt wünschen oder wenn Ihnen ein bestimmter Abschnitt dieser Gebrauchsinformation unklar erscheint, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Zusammensetzung Fortovase ist als Kapseln zum Einnehmen in einer braunen Glasflasche mit 180 Kapseln erhältlich. Es gibt Packungsgrößen mit einer Flasche (180 Kapseln) oder mit 3 Flaschen (540 Kapseln). Der Wirkstoff ist Saquinavir. Eine Kapsel Fortovase enthält 200 mg Saquinavir als freie Base. Die Kapseln sind beige und tragen den Aufdruck “ROCHE“ und den Zahlencode “0246“. Die Kapsel enthält außerdem die Hilfsstoffe (sonstige Bestandteile) mittelkettige Partialgylceride, Povidon und all-rac-alpha-Tocopherol. Die Kapselhülle enthält Gelatine, Glycerol, Eisen(III) oxid und Eisenoxidhydrat (E 172), Titandioxid (E 171), mittelkettige Triglyceride und (3-sn-Phosphatidyl)cholin. Die Drucktinte enthält Carmin (E 120), Aluminiumchlorid, Natriumhydroxid, Hypromellose und Propylenglycol. Stoff- oder Indikationsgruppe Fortovase ist ein antivirales Arzneimittel zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Inmundefizienz-Virus (HIV). Pharmazeutischer Unternehmer Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Vereinigtes Königreich Hersteller Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Straße 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Deutschland Wann wird Fortovase angewendet? (Anwendungsgebiet) Fortovase wird bei erwachsenen und jugendlichen Patienten über 16 Jahren angewendet, die an einer HIV-Infektion erkrankt sind. Fortovase wird in Kombination mit anderen antiviralen Arzneimitteln verschrieben. Wann darf Fortovase nicht angewendet werden? (Gegenanzeigen) Wenn Ihnen bekannt ist, daß Sie gegen Saquinavir oder einen der sonstigen Bestandteile allergisch sind, dürfen Sie Fortovase nicht einnehmen. Einige Arzneimittel (Terfenadin, Cisaprid, Astemizol und Rifampicin) dürfen nicht mit Fortovase eingenommen werden. Wichtige Informationen vor Behandlungsbeginn mit Fortovase 18 Welche Vorsichtsmaßnahmen sind vor der Anwendung zu beachten? (Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise) Vor einer Umstellung von Saquinavir Hartkapseln auf Fortovase sollen Patient und Arzt darüber sprechen, ob das angemessen ist. Sie sollten wissen, daß Fortovase nicht zur Heilung einer HIV-Infektion führt, und daß bei Ihnen weiterhin Infektionen oder andere Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion auftreten können. Sie sollen daher auch während der Therapie mit Fortovase in ärztlicher Behandlung bleiben. Es konnte nicht gezeigt werden, daß das Risiko, andere Personen mit HIV durch Sexualkontakte oder infiziertes Blut anzustecken, durch die Behandlung mit Fortovase vermindert wird. Bestimmte Umstände, die bei Ihnen vorliegen könnten oder vorgelegen haben, erfordern vor oder während der Behandlung mit Fortovase besondere Aufmerksamkeit. Daher informieren Sie Ihren Arzt vor Behandlungsbeginn darüber, wenn Sie an einer Leberoder Nierenerkrankung leiden oder Allergien haben. Schwangerschaft und Stillzeit: Informieren Sie Ihren Arzt darüber, wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Die Einnahme dieses Arzneimittels soll während der Schwangerschaft nur nach einer Beratung durch Ihren Arzt erfolgen. Informieren Sie Ihren Arzt auch, wenn Sie stillen. HIV-infizierten Frauen wird davon abgeraten, ihre Kinder zu stillen, um eine Ansteckung mit HIV zu verhindern. Fortovase, Fahrtüchtigkeit und Bedienen von Maschinen: Es ist nicht bekannt, ob Fortovase die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflußt. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen: Vergewissern Sie sich vor Behandlungsbeginn, daß Ihr Arzt darüber informiert ist, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen (einschließlich solcher Arzneimittel, die nicht von Ihrem Arzt verschrieben worden sind). Das ist äußerst wichtig, weil die gleichzeitige Anwendung von mehr als einem Arzneimittel die Wirkung von Arzneimitteln verstärken oder abschwächen kann. Arzneimittel, bei denen Wechselwirkungen mit Saquinavir auftreten können sind: Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir, Nevirapin, Delavirdin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Clarithromycin, Calciumkanal-Blocker, Dapson, Chinidin, Triazolam, Midazolam, Tacrolimus und Ergotamin-Derivate. Daher sollen Sie Fortovase ohne die Erlaubnis Ihres Arztes nicht mit anderen Arzneimitteln einnehmen. Spezielle Warnhinweise Geben Sie dieses Arzneimittel niemals an eine andere Person weiter, selbst dann nicht, wenn diese Person die gleiche Erkrankung oder Krankheitsanzeichen wie Sie hat. Während der Behandlung können andere Infektionen, die mit Ihrer Immunschwäche im Zusammenhang stehen (opportunistische Infektionen), auftreten. Diese erfordern 19 besondere und manchmal vorbeugende Behandlungsmaßnahmen. Es ist sehr wichtig, daß Sie während der Behandlung mit Fortovase regelmäßig Ihren Arzt aufsuchen. Es liegen derzeit noch keine ausreichenden Erkenntnisse vor, um eine Anwendung von Fortovase bei Kindern unter 16 Jahren oder Erwachsenen über 60 Jahren zu empfehlen. Wie und wann soll Fortovase eingenommen werden? (Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung) Nehmen Sie Fortovase immer genau nach der Anweisung Ihres Arztes ein. Wenn Sie von Saquinavir Hartkapseln auf Fortovase umgestellt werden, ersetzen Sie die nächste Dosis von Saquinavir Hartkapseln durch Ihre erste Dosis von Fortovase. Nehmen Sie Saquinavir Hartkapseln nicht länger ein und lassen Sie ungebrauchte Kapseln bei Ihrem Apotheker entsorgen. Für die Kombinationsbehandlung mit Nukleosidanaloga ist die Dosierung sechs 200-mgKapseln Fortovase dreimal täglich. Es ist wichtig, daß alle Dosen von Fortovase innerhalb von 2 Stunden nach den Mahlzeiten eingenommen werden (am Morgen nach einem reichhaltigen Frühstück). Die Gesamttagesdosis besteht aus 18 Kapseln Fortovase. Bei Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln kann eine Dosissenkung erforderlich sein. Der Arzt wird Ihnen eine für Sie geeignete Dosis verschreiben. Die Kapseln sind unzerkaut zusammen mit Wasser zu schlucken. Dauer der Anwendung Nehmen Sie das Arzneimittel so lange ein, bis Ihnen Ihr Arzt andere Anweisungen gibt. Vergessen einer Dosis Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie, sobald Sie es bemerkt haben, diese vergessene Dosis zusammen mit etwas Nahrung ein. Setzen Sie anschließend die Behandlung wie verordnet fort. Ändern Sie die verordnete Dosierung nicht selbständig ab. Überdosierung Wenn Sie mehr als die verordnete Dosis von Fortovase eingenommen haben, setzen Sie sich bitte mit Ihrem Arzt oder Ihrem Apotheker in Verbindung. Welche Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Fortovase auftreten? (Nebenwirkungen) Alle Arzneimittel können Nebenwirkungen haben. Bei der Behandlung einer HIV-Infektion kann nicht immer unterschieden werden, ob die Nebenwirkungen durch Fortovase oder durch die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel oder durch Komplikationen der Infektion selbst verursacht werden. Aus diesen Gründen ist es sehr wichtig, daß Sie Ihren Arzt über jede Veränderung Ihres Gesundheitszustandes informieren. Die Nebenwirkungen, über die am häufigsten berichtet wird, betreffen den Magen-DarmTrakt; meist handelt es sich um Durchfall, Übelkeit und Beschwerden im Bauchraum. Andere Nebenwirkungen, die auftreten können, sind Verdauungsstörungen, Kopfschmerzen, Blähungen, Müdigkeit, Erbrechen, Depression und Bauchschmerzen. 20 Ihr Arzt wird regelmäßig Blutuntersuchungen bei Ihnen durchführen, um mögliche Störungen wie Anämie, Neutropenie, Anstieg der Leberenzymwerte und Veränderungen des Blutzuckerspiegels zu erkennen. Es liegen Berichte über Fälle von Diabetes mellitus oder erhöhte Blutzuckerwerte bei Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt wurden, vor. Die Ursache für diese Ereignisse ist unklar. Bei hämophilen Patienten Typ A und B ist eine Zunahme von Blutungen unter der Behandlung mit diesem Medikament oder mit einem anderen Proteasehemmer berichtet worden. Beim Auftreten dieser Nebenwirkung ist der Arzt sofort zu verständigen. Bei manchen Patienten kann die Behandlung mit Proteasehemmern zu Veränderungen der Körperform aufgrund einer veränderten Fettverteilung führen. Dies kann verringertes Unterhautfettgewebe, Fettzunahme im Bauch, Vergrößerung der Brüste und Fettansammlungen im Nacken umfassen. Proteasehemmer können auch eine Hyperlipidämie (erhöhte Blutfette) und erhöhten Blutzucker verursachen. Sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie über diese oder andere unerwartete Nebenwirkungen beunruhigt sind. Wie soll Fortovase aufbewahrt werden? (Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit) Das Arzneimittel soll im Kühlschrank zwischen 2 ° und 8 °C gelagert werden. Der Patient kann das Arzneimittel bei Raumtemperatur (bis 25 °C) über einen Zeitraum von maximal 3 Monaten aufbewahren. Das Datum, an dem Sie die Lagerung des Arzneimittels bei Raumtemperatur beginnen, kann in ein Feld auf dem Flaschenetikett eingetragen werden. Bewahren Sie das Arzneimittel immer in der geschlossenen Originalpackung und für Kinder nicht sichtbar und unzugänglich auf. Verwenden Sie dieses Arzneimittel nur bis zum Verfalldatum, das auf der äußeren Umhüllung aufgedruckt ist. Bitte geben Sie nicht verwendete Arzneimittel an Ihren Apotheker zurück, der diese einer umweltgerechten Entsorgung zuführen wird. Stand der Information 21 Weitere Informationen Bitte wenden Sie sich für Informationen zu diesem Produkt an die lokale Niederlassung des pharmazeutischen Unternehmers Belgique/België/Belgien: N.V. Roche S.A. Rpue Dantestraat 75, 1070 Bruxelles - Brussel Tel: (02) 525 82 11 Italia: Roche S.p.A. Piazza Durante 11, 20131 Milano Tel: (02) 28 84 Luxembourg: Voir/Zie/siehe Belgique/België/Belgien Danmark: Roche a/s Industriholmen 59, 2650 Hvidovre Tel: 36 39 99 99 Nederland: Roche Nederland B.V. Postbus 42, 3640 AA Mijdrecht Tel: (0297) 29 12 22 Deutschland: Hoffmann-La Roche AG Österreich: Hoffmann-La Roche Wien Gesellschaft m.b.H. Jacquingasse 16-18 1030 Wien Tel: (01) 79 521 Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Tel: (07624) 140 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. ??aµ??a? 4 & ?e?f?? 4 151 25 ?a???s? ?tt??? ???: (01) 68 06 600 Portugal: Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada Nacional 249-1, 2720 Amadora Tel: (01) 418 45 65 España: Productos Roche S.A. Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n, 28025 Madrid Tel: 34 (91) 508 62 40 Suomi/Finland: Roche Oy PL 12, 02631 Espoo/Esbo Puh./Tel: (09) 52 53 31 France: Produits Roche 52 Boulevard du Parc, 92521 Neuilly-Sur-Seine Tel: 01 46 40 50 00 Sverige: Roche AB Box 47327, 100 74 Stockholm Tel: (08) 726 12 00 Ireland: Roche Pharmaceuticals 3 Richview, Clonskeagh, Dublin 14 Tel: (01) 283 79 77 United Kingdom: Roche Products Ltd PO Box 8, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY Tel: (01707) 36 60 00 22 23
