The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 7
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The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel: (+44-171) 418 84 00 Fax: (+44-171) 418 84 16 E_Mail: [email protected] http://www.eudra.org/emea.html 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS INVIRASE 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Kapsel Invirase enthält Saquinavir-Mesylat entsprechend 200 mg Saquinavir. 3. DARREICHUNGSFORM Kapseln 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Invirase ist in Kombination mit antiretroviralen Nukleosidanaloga zur Behandlung von HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten angezeigt (siehe auch Abschnitt 4.4). 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Erwachsene und Kinder über 16 Jahre Für eine Kombinationstherapie mit Nukleosidanaloga wird die Gabe von dreimal täglich 600 mg Invirase innerhalb von 2 Stunden nach den Mahlzeiten empfohlen. Bei Kombinationstherapie ist die empfohlene Dosis von Nukleosidanaloga den Fachinformationen dieser Arzneimittel zu entnehmen. Bezüglich Informationen zu besonderen Patientengruppen siehe Abschnitt 4.4, “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“. Dosisanpassungen Kombinationstherapie mit Invirase: Bei Nebenwirkungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Invirase stehen, sollte die Behandlung mit Invirase unterbrochen werden. Invirase wird in einer Dosierung von weniger als dreimal täglich 600 mg nicht empfohlen. Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen: Informationen zu LeberNierenfunktionsstörungen sind dem Abschnitt 4.4 “Warnhinweise Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ zu entnehmen. 4.3 und und Gegenanzeigen Invirase ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Saquinavir oder einen der anderen Bestandteile der Kapsel kontraindiziert. Invirase ist kontraindiziert bei Patienten, die mit Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5). 1 Invirase ist kontraindiziert bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Plasmakonzentrationen von Saquinavir erniedrigen, z.B. Rifampicin, Rifabutin oder Nevirapin (siehe Abschnitt 4.5). 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, daß Saquinavir nicht zur Heilung einer HIV-Infektion führt und mit fortschreitender HIV-Infektion weiterhin Begleiterkrankungen, einschließlich opportunistischer Infektionen, auftreten können. Die Patienten sollten außerdem darüber aufgeklärt werden, daß bedingt durch die zusätzliche Gabe von Arzneimitteln wie Zalcitabin und Zidovudin Nebenwirkungen auftreten können. Im Hinblick auf die limitierte und/oder variable Bioverfügbarkeit von Invirase sollte das Risiko einer Unterdosierung in Betracht gezogen werden. Daher sollte die gesamte AntiHIV-Medikation sorgfältig überlegt werden. Leberfunktionsstörungen: Bei leichter bis mittelgradiger Funktionsstörung ist bei der empfohlenen Dosis eine initiale Dosisanpassung nicht erforderlich. Die Anwendung von Saquinavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist nicht untersucht worden. Solange solche Untersuchungen nicht vorliegen, ist Vorsicht angebracht, da erhöhte Saquinavir-Konzentrationen auftreten könnten. Bei Patienten mit früherer Hepatitis B oder Hepatitis C und/oder chronischem Alkoholismus wurde über eine Verschlechterung der Lebererkrankung und die Entwicklung eines Pfortaderhochdrucks nach Einleitung einer Saquinavir-Therapie berichtet. Die damit im Zusammenhang stehenden Symptome beinhalten Ikterus, Aszites, Ödeme und in einigen Fällen Ösophagusvarizen. Mehrere von diesen Patienten starben. Ein Kausalzusammenhang zwischen der Saquinavir-Therapie und der Entwicklung des Pfortaderhochdrucks konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Bei diesen Patienten sollte die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir mit bekanntermaßen hepatotoxischen Arzneimitteln vermieden werden. Nierenfunktionsstörungen: Für Saquinavir ist die renale Elimination nur von untergeordneter Bedeutung, die hauptsächliche Metabolisierung und Exkretion erfolgen über die Leber. Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine initiale Dosisanpassung erforderlich. Da bisher noch keine Untersuchungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vorliegen, ist bei dieser Patientengruppe Vorsicht angebracht. Patienten mit chronischer Diarrhoe oder Malabsorption: Es liegen keine Informationen über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Saquinavir bei Patienten mit chronischer Diarrhoe oder Malabsorption vor. Es ist nicht bekannt, ob unter solchen Bedingungen bei Patienten subtherapeutische Wirkspiegel vorliegen könnten. Junge und ältere Patienten: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Saquinavir bei HIV-infizierten Patienten (unter 16 Jahren) sind noch nicht belegt. Bei Patienten über 60 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Lactose-Intoleranz: Jede Kapsel enthält 63,3 mg Lactose (wasserfrei). Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um spezifische Symptome einer Intoleranz zu induzieren. Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit: siehe Abschnitt 4.6 Patienten mit Hämophilie: Es liegen mehrere Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden. Diabetes mellitus und Hyperglykämie: Es liegen Berichte vor, denen zufolge es bei der Behandlung von Patienten mit Proteasehemmern zu Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder zur Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus gekommen ist. In einigen Fällen war die Hyperglykämie schwer, und in einigen Fällen bestand auch eine Ketoazidose. Bei vielen Patienten überlagerten sich verschiedene Krankheitsbilder, von denen einige mit Arzneimitteln behandelt werden mußten, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden. Lipodystrophie: Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die einen Proteasehemmer beinhalten, ist bei einigen Patienten mit einer Fettumverteilung assoziiert. Proteasehemmer sind auch assoziiert mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide und Blutglukose sollte erwogen werden. Es ist derzeit nicht bekannt, auf welchen Mechanismen diese Ereignisse beruhen und welche Langzeitwirkungen, wie z. B. ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, sich daraus ergeben. Wechselwirkung mit Ritonavir: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir steigen die Plasmakonzentrationen von Saquinavir an (siehe Abschnitt 4.5). In einigen Fällen führte die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Saquinavir zu schweren unerwünschten Reaktionen, meist zu einer diabetischen Ketoazidose. Daher sollte die Kombinationstherapie mit Saquinavir und Ritonavir nur unter Vorsicht erfolgen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die Gabe von Saquinavir zusammen mit Zalcitabin und/oder Zidovudin wurde bei erwachsenen Patienten untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel bleiben Resorption, Verteilung und Elimination jedes einzelnen Arzneimittels unverändert. Ranitidin: Bei Verabreichung von Saquinavir zusammen mit Ranitidin und Nahrung kam es - im Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir mit Nahrung - zu einem Anstieg der systemischen Verfügbarkeit. Das führte zu einer Erhöhung der AUC-Werte um 67 %. Dieser Anstieg wird als klinisch nicht relevant erachtet. Daher wird eine Dosisanpassung von Saquinavir nicht empfohlen. Grapefruitsaft: Die gleichzeitige Einnahme einer Einzelgabe von Saquinavir mit Grapefruitsaft führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Saquinavir um 50 % bis 100 % nach Einnahme von normalem bzw. konzentriertem Saft. Dieser Anstieg wird als klinisch nicht relevant erachtet. Daher wird eine Dosisanpassung von Saquinavir nicht empfohlen. 3 Indinavir: Die Gabe von Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) zusammen mit SaquinavirEinzeldosen (600 - 1200 mg) führte zu einem ungefähr fünffachen Anstieg der PlasmaAUC von Saquinavir. Es ist nicht zu erwarten, daß ein Anstieg in diesem Ausmaß das Verträglichkeitsprofil von Saquinavir beeinflußt. Daher wird eine Dosisanpassung von Saquinavir oder Indinavir nicht empfohlen. Nelfinavir: Bei Gabe von Nelfinavir (750 mg dreimal täglich über vier Tage) zusammen mit einer Einzeldosis von 1200 mg Saquinavir-Weichkapseln stieg die Plasma-AUC von Saquinavir um ungefähr das Vierfache an, während bei Verabreichung mehrerer Saquinavir-Dosen zusammen mit einer Einzeldosis Nelfinavir die systemische Verfügbarkeit von Nelfinavir nur um 18 % anstieg. Es ist nicht zu erwarten, daß dieser Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Saquinavir das Verträglichkeitsprofil von Invirase beeinflußt. Daher werden Dosisanpassungen von Saquinavir oder Nelfinavir nicht empfohlen. Nevirapin: Die Gabe von Nevirapin zusammen mit Saquinavir führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC von Saquinavir um 24 % bei unveränderter Nevirapin-AUC. Ritonavir: Ritonavir inhibiert deutlich den Metabolismus von Saquinavir und führt zu stark erhöhten Saquinavir-Plasmakonzentrationen. Im Vergleich zu AUC- und CmaxWerten im Steady-state von 114 Patienten, die 600 mg Saquinavir dreimal täglich erhielten, stieg die systemische Verfügbarkeit von Saquinavir bei Patienten, die eine Kombination aus 400 mg Saquinavir zweimal täglich und 400 mg Ritonavir zweimal täglich erhielten, um mindestens das 17- bzw. 14fache, bezogen auf AUC- bzw. Cmax-Werte, an. Saquinavir besitzt jedoch bei gesunden Freiwilligen nach einmaliger oder mehrfacher Verabreichung nachweislich keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. Bei der kombinierten Anwendung führten Dosen über 400 mg zweimal täglich von Ritonavir oder Saquinavir zu einer erhöhten Rate an unerwünschten Reaktionen (siehe auch Abschnitt 4.4). Clarithromycin: Die Gabe von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zusammen mit Saquinavir-Weichkapseln (1200 mg dreimal täglich) führte zu einem 1,8-fachen Anstieg der Plasma-AUC von Saquinavir, einem Anstieg der AUC von Clarithromycin um 45 % und einer Abnahme der AUC des Clarithromycin-14-OH-Metaboliten um 24 %. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie in den geprüften Dosen zusammen verabreicht werden. Nicht zu empfehlende Begleitmedikationen: Es hat sich gezeigt, daß Rifampicin (einmal täglich 600 mg) die Plasmakonzentrationen von Saquinavir um 80 % vermindert. Weil dies zu subtherapeutischen Konzentrationen von Saquinavir führen könnte, sollte Rifampicin nicht gleichzeitig mit Saquinavir angewendet werden. Rifabutin reduziert die Plasmakonzentrationen von Saquinavir um 40 %. Andere Arzneimittel, die das Isoenzym CYP3A4 aktivieren (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), könnten ebenfalls die Plasmakonzentrationen von Saquinavir vermindern. Falls eine Behandlung mit solchen Arzneimitteln für erforderlich gehalten wird, sollte der behandelnde Arzt Alternativen in Erwägung ziehen, wenn der Patient Invirase einnimmt. Die Verabreichung von Terfenadin zusammen mit Saquinavir führt zu einer Zunahme der Plasma-AUC von Terfenadin, die mit einer Verlängerung der QTc-Zeit einhergeht. Daher ist Terfenadin kontraindiziert bei Patienten, die Saquinavir erhalten (siehe Abschnitt 4.3). Begleitmedikationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern: Die gemeinsame Gabe von Ketoconazol (einmal täglich 200 mg) und Saquinavir führte zu einer 1,5fachen Erhöhung der Plasmakonzentration von Saquinavir ohne Veränderung der Eliminationshalbwertszeit oder der Resorptionsrate. Die Pharmakokinetik von Ketoconazol wird durch die gleichzeitige Gabe von Saquinavir in einer Dosierung von dreimal täglich 600 mg nicht verändert. In den untersuchten Dosierungen ist bei gleichzeitiger Anwendung der beiden Wirkstoffe bei keinem der beiden Arzneimittel eine Dosisanpassung notwendig. Auch bei der Anwendung von anderen Wirkstoffen aus dieser Gruppe, wie Fluconazol, Itraconazol und Miconazol oder anderen Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4, könnte die Plasmakonzentration von Saquinavir in ähnlicher Weise steigen. Andere mögliche Interaktionen: Die gleichzeitige Anwendung von Astemizol oder Cisaprid mit Arzneimitteln, die als mögliche Inhibitoren des CYP3A-Systems (z.B. Ketoconazol, Itraconazol etc.) bekannt sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Astemizol oder Cisaprid führen. Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit Saquinavir und Astemizol oder Cisaprid sind nicht durchgeführt worden. Auch wenn Saquinavir kein starker CYP3A-Inhibitor ist, sollte der behandelnde Arzt Alternativen zu Astemizol oder Cisaprid verwenden (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von Saquinavir können die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 sind (z.B. Calciumkanal-Blocker, Tacrolimus, Dapson, Chinidin, Triazolam, Midazolam), möglicherweise erhöht sein; daher sollten Patienten hinsichtlich der Nebenwirkungen, die mit diesen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln assoziiert sind, überwacht werden. Es ist nicht bekannt, ob Arzneimittel, welche die gastrointestinale Verweildauer verkürzen (z.B. Metoclopramid und Cisaprid), zu einer erniedrigten Plasmakonzentration von Saquinavir führen könnten. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Die Ergebnisse tierexperimenteller Studien lassen nicht auf mittelbare oder unmittelbare schädigende Wirkungen auf die Entwicklung von Embryo und Fetus, den Schwangerschaftsverlauf oder die peri- und postnatale Entwicklung schließen. Es liegen keine klinischen Erkenntnisse über die Anwendung bei schwangeren Frauen vor. Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten sollte Saquinavir während der Schwangerschaft nur nach besonders sorgfältiger Abwägung verordnet werden. Stillzeit: Es liegen keine Daten von Labortieren oder Menschen darüber vor, ob Saquinavir in die Muttermilch übertritt. Die Möglichkeit unerwünschter Wirkungen von Saquinavir beim gestillten Kind kann nicht beurteilt werden. Daher sollte vor der Anwendung von Saquinavir abgestillt werden. Gesundheitsexperten raten HIV-infizierten Frauen unter allen Umständen davon ab, ihre Kinder zu stillen, um eine Ansteckung mit HIV zu verhindern. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es ist nicht bekannt, ob Saquinavir die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflußt. 4.8 Nebenwirkungen Bei Verabreichung in Kombination mit Zalcitabin und/oder Zidovudin ändert oder verstärkt Saquinavir das Toxizitätsprofil dieser Substanzen nicht. 5 Umfassende Empfehlungen zur Dosisanpassung und Informationen zu spezifischen Nebenwirkungen von Zalcitabin oder Zidovudin sollte der behandelnde Arzt der jeweiligen Fachinformation dieser Arzneimittel entnehmen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die Invirase erhalten haben (ausgenommen jene Toxizitäten, die für Zidovudin und Zalcitabin in Kombination bekannt sind), waren Durchfälle, Unbehagen im Bauch und Brechreiz. Die unten aufgeführte Auflistung basiert auf einer zentralen Studie, die einen Behandlungsarm mit Saquinavir als Monotherapie beinhaltete (n = 327). Nebenwirkungen (leicht, mittelschwer und schwer) mit einer Inzidenz > 2 %, für die der Prüfarzt zumindest einen möglichen Zusammenhang mit den untersuchten Arzneimitteln angenommen hat, werden aufgeführt. Haut und Hautanhangsgebilde: Ausschlag (5 %), Juckreiz (3 %). Zentrales und peripheres Nervensystem: Kopfschmerz (8 %), periphere Neuropathie (8 %), Taubheitsgefühl an den Extremitäten (6 %), Parästhesie (5 %), Benommenheit (2 %). Gastrointestinales System: Diarrhoe (17 %), Übelkeit (8 %), Ulzerationen der Mundschleimhaut (6 %), Abdominalbeschwerden (4 %), Erbrechen (3 %), Bauchschmerzen (3 %), Flatulenz (2 %). Körper als Gesamtes - Allgemeinstörungen: Müdigkeit (4 %), Asthenie (4 %), Fieber (2 %). Muskel- und Skelettsystem: Schmerzen (3 %). Lipodystrophie: Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die einen Proteasehemmer beinhalten, ist bei einigen Patienten mit einer Fettumverteilung, einschließlich einem Verlust subkutanen Fetts in der Peripherie, einer Anreicherung intraabdominellen Fetts, einer Hypertrophie der Brüste und einer dorsozervikalen Fettansammlung ("Stiernacken") assoziiert. Proteasehemmer können auch mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie assoziiert sein. Andere Nebenwirkungen In klinischen Studien wurde über folgende schwere Nebenwirkungen berichtet, für die zumindest ein möglicher Zusammenhang mit der Anwendung von Saquinavir angenommen wird: Verwirrung, Ataxie und Schwäche; akute myeloblastische Leukämie; hämolytische Anämie; Suizidversuch; Stevens-Johnson-Syndrom; schwere Hautreaktionen einhergehend mit einer Erhöhung der Leberwerte; Thrombozytopenie und intrakranielle Blutungen; Exazerbation einer chronischen Lebererkrankung mit einem erhöhten Leberfunktionstest 4. Grades, Gelbsucht, Ascites; Medikamentenfieber; bullöser Hautausschlag und Polyarthritis; Nephrolithiasis; Pankreatitis; intestinale Obstruktionen; Pfortaderhochdruck; periphere Vasokonstriktion. Diese Nebenwirkungsberichte basieren auf Daten von > 6000 Patienten; mehr als 100 dieser Patienten waren länger als 2 Jahre mit Saquinavir behandelt worden. Die Patienten hatten Saquinavir entweder als Monotherapie oder in Kombination mit verschiedenen anderen anti-retroviralen Arzneimitteln erhalten (Nukleosid-Analoga, nichtnukleosidische Hemmer der reversen Transkriptase und Proteaseinhibitoren). Nach der Markteinführung wurde in der Spontanerfassung über die unten aufgeführten schweren und nicht schweren Nebenwirkungen berichtet, für die ein ursächlicher Zusammenhang mit Saquinavir nicht ausgeschlossen werden kann: Myalgie, Somnolenz, Depressionen, Anfälle, Angstgefühl, allergische Reaktionen, Hepatitis, Diabetes mellitus und anomale Nierenfunktion. Laborwertveränderungen Die häufigsten ausgeprägten Laborwertveränderungen während einer Kombinationstherapie mit Saquinavir waren ein isolierter Anstieg der CK (Kreatinkinase), Abnahme der Glukosewerte, Anstieg der Glukosewerte, Anstieg der Transaminasen und Neutropenie. 4.9 Überdosierung In einem Fall wurde die empfohlene Tagesdosis von Saquinavir (1800 mg täglich) durch die Einnahme von 8000 mg in einer einzigen Dosis weit überschritten. Zwei Stunden nach Einnahme der Überdosis wurde der Patient behandelt, indem Erbrechen induziert wurde. Der Patient trug keine Folgeschäden davon. In einer kleineren exploratorischen Studie führte die orale Einnahme einer Tagesdosis von 3600 mg Saquinavir während der ersten 16 Behandlungswochen nicht zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Arzneimittel, ATC Code J05AE01 Wirkungsmechanismus: In infizierten Zellen spaltet die HIV-Proteinase virale Vorstufenproteine an spezifischen Stellen. Dieses ist ein entscheidender Schritt bei der Entstehung voll ausgebildeter infektiöser Viruspartikel. Diese viralen Vorstufenproteine weisen einen Typ von Spaltungstellen auf, der nur von HIV-Proteinasen sowie anderen eng verwandten viralen Proteinasen erkannt wird. Saquinavir ist als peptidähnliches Strukturanalogon solcher Spaltungstellen entwickelt worden. Dadurch paßt Saquinavir in die aktiven Zentren der HIV-1- und HIV-2-Proteinasen und ist somit in vitro ein reversibler und selektiver Inhibitor mit einer ungefähr 50 000fach geringeren Affinität für menschliche Proteinasen. Anders als Nukleosidanaloga (Zidovudin, etc.) wirkt Saquinavir unmittelbar auf das virale Zielenzym und muß nicht in einem Stoffwechselschritt aktiviert werden. Dadurch wird seine potentielle Wirkung auch auf Zellen ausgeweitet, die sich in der Ruhephase befinden. Saquinavir wirkt in nanomolaren Konzentrationen in lymphoblastoiden und monozytären Zellinien sowie auf primäre Zellkulturen von Lymphozyten und Monozyten, die mit Laborstämmen oder klinischen Isolaten von HIV-1 infiziert wurden. In Experimenten an Zellkulturen konnte gezeigt werden, daß die Gabe von Saquinavir in Zwei- oder Dreifachkombinationen mit verschiedenen Inhibitoren der reversen Transkriptase (einschließlich Zidovudin, Zalcitabin, Didanosin) eine additive bis synergistische antivirale Wirksamkeit gegen HIV-1 aufweist, ohne dabei die Zytotoxizität zu verstärken. 7 Pharmakodynamische Eigenschaften: Die Wirkungen von Saquinavir in Kombination mit Zalcitabin und Zidovudin auf biologische Marker (CD4-Zellzahlen und Plasma-RNA) wurden an HIV-1-infizierten Patienten untersucht. In einer Studie (NV14256) mit Zidovudin vorbehandelten Patienten (CD4 ≥ 50 ≤ 300 Zellen/mm³) verlängerte die Kombination von Saquinavir plus Zalcitabin im Vergleich zur Zalcitabin-Monotherapie die Zeit bis zum Auftreten einer ersten AIDSdefinierenden Erkrankung oder dem Tod. Die Kombinationstherapie reduzierte für den Patienten das Risiko für das Auftreten einer AIDS-definierenden Erkrankung oder das Ableben um 53 % und für das Ableben alleine um 72 %. Das entspricht einer Reduktion in der Häufigkeit einer AIDS-definierenden Erkrankung oder des Todes von 29,4 % auf 16 % über 18 Monate. In ähnlicher Weise wurde die Todesrate von 8,6 % auf 4,1 % über 18 Monate reduziert. In den drei Behandlungsgruppen betrug die mittlere Behandlungsdauer 11 - 13 Monate, die mittlere Nachbeobachtungszeit dauerte 17 Monate. In allen Behandlungsarmen dieser Studie betrug der Basalwert der mittleren CD4 Zellzahl 156 bis 176 Zellen/mm³. Die durchschnittlichen Veränderungen zum Basalwert über 16 Wochen (Median DAVG16) betrugen für Saquinavir plus Zalcitabin + 26 Zellen/mm³ für die CD4-Zellzahl und - 0,6 log10 RNA-Kopien/ml Plasma für die Virusbelastung. Der höchste mittlere Anstieg der CD4 Zellzahlen betrug 47 Zellen/mm³ in der 16. Woche. Die höchste mittlere Reduktion der Virusbelastung betrug 0,7 log10 RNA-Kopien/ml Plasma in der 12. Woche. Die Studie SV14604 ist eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde Phase-III-Studie mit Parallelgruppenvergleich von Zidovudin + Zalcitabin versus Saquinavir + Zidovudin versus Saquinavir + Zidovudin + Zalcitabin bei bisher nicht/minimal behandelten HIVinfizierten Patienten. Ein vierter Behandlungsarm mit einer Zidovudin-Monotherapie wurde abgebrochen; die Patienten, die ursprünglich die Zidovudin-Monotherapie erhielten, wurden auf Saquinavir + Zidovudin + Zalcitabin umgestellt und stellten somit eine Gruppe mit "verspäteter" Dreifachtherapie dar. Insgesamt wurden 3485 Patienten behandelt, von denen auch Follow-up-Daten vorlagen (Intent-to-treat-Population). In allen drei Behandlungsarmen betrug der Basalwert der mittleren CD4-Zellzahl 199 - 204 Zellen/mm3 und der Basalwert der mittleren HIV-RNA 5,0 - 5,1 log10 Kopien/ml. Die mittlere Behandlungsdauer betrug ungefähr 14 Monate und die mittlere Nachbeobachtungszeit für AIDS-definierende Ereignisse und Todesfälle ungefähr 17 Monate. Bei den Patienten, die Saquinavir + Zidovudin + Zalcitabin erhielten, kam es signifikant seltener im weiteren Verlauf zu einem AIDS-definierenden Ereignis oder Tod. Im Vergleich zu 142 derartigen Ereignissen in der mit Zidovudin + Zalcitabin behandelten Gruppe wurden nur 76 erstmalig auftretende AIDS-definierende Ereignisse/Todesfälle beobachtet (p = 0,0001). Ein explorativer Vergleich der Gruppe, die von Anfang an mit Saquinavir + Zidovudin + Zalcitabin behandelt wurde, mit der Gruppe, die verspätet die Dreifachkombination erhielt, ergab die Überlegenheit einer initialen Dreifachtherapie mit Saquinavir mit 76 AIDS-definierenden Ereignissen oder Todesfällen gegenüber 116 in der Gruppe mit initialer Zidovudin-Monotherapie-verspäteter Dreifachtherapie (p = 0,001). Bei den Patienten, die die Dreifachkombination erhielten, stiegen die CD4-Zellzahlen stärker an. Der höchste mittlere Anstieg gegenüber dem Basalwert betrug 71 Zellen/mm3 im Vergleich zu 40 Zellen/mm3 unter Zidovudin + Zalcitabin. Ebenso nahm die HIV-RNA unter der Dreifachkombination stärker ab. Die höchste mittlere Veränderung gegenüber dem Basalwert betrug - 1,5 log10 Kopien/ml, während sie unter Zidovudin + Zalcitabin 1,1 log10 Kopien/ml betrug. Vergleiche über 48 Wochen zwischen dem Dreifachtherapie- Arm und Zidovudin + Zalcitabin erreichten sowohl für die CD4-Zellzahlen als auch für die HIV-RNA statistische Signifikanz (p = 0,0001). Eine Monotherapie wird nicht empfohlen, da eine antiretrovirale Wirkung nicht erwiesen ist. Mögliche Ausbildung von Resistenzen und Kreuzresistenzen gegen Saquinavir: Resistenzen: HIV-Isolate mit einer verminderten Empfindlichkeit auf Saquinavir wurden nach extensiver In-vitro-Passage selektiert, wobei steigende Konzentrationen der Testsubstanz verwendet wurden. Die Analyse der Aminosäuresequenzen der Protease in diesen Isolaten ergab Substitutionen an den Positionen 48 (Glycin gegen Valin = G48V) und 90 (Leucin gegen Methionin = L90M). In klinischen Studien sind Veränderungen der viralen Empfindlichkeit für die Testsubstanz in Kultur (= “phänotypische Resistenz“) oder der Aminosäuresequenz der Protease (= “genotypische Resistenz“) untersucht worden. Bei mit Saquinavir behandelten Patienten, die resistente Isolate aufwiesen, werden die beiden besonderen Mutationen der viralen Protease (L90M oder G48V, erstere überwiegend, eine Doppelmutation eher selten) gefunden. Die Gesamtinzidenz der genotypischen Resistenz betrug nach ca. einem Jahr bei einer Gruppe von Patienten aus Phase I/II-Studien, die in Kombination mit Nukleosidanaloga (Zalcitabin und/oder Zidovudin) behandelt wurden, 38 % (15 von 39 Patienten). Die klinische Signifikanz von phänotypischen und genotypischen Veränderungen im Zusammenhang mit einer Saquinavir-Therapie ist noch nicht bekannt. Kreuzresistenzen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln: Eine Kreuzresistenz zwischen Saquinavir und den Inhibitoren der reversen Transkriptase ist unwahrscheinlich, da ihre Zielenzyme nicht identisch sind. Gegen Zidovudin resistente HIV-Isolate erwiesen sich als hochempfindlich für Saquinavir, und umgekehrt erwiesen sich gegen Saquinavir resistente HIV-Isolate als hochempfindlich für Zidovudin. Derzeit weist die Therapie mit Saquinavir ein unverkennbares und gleichbleibendes Mutationsmuster auf. Untersuchungen zu Kreuzresistenzen sind noch nicht abgeschlossen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption und Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen; Einfluß von Nahrung: Bei gesunden Probanden stieg die Resorption (wie aus der AUC hervorgeht) nach oraler Gabe von 600 mg Saquinavir auf nüchternen Magen von 24 ng x h/ml (VK 33 %) auf 161 ng x h/ml (VK 35 %) erheblich an, wenn Saquinavir nach einem reichhaltigen Frühstück verabreicht wurde (48 g Protein, 60 g Kohlenhydrate, 57 g Fett; 1006 kcal). Nahrungsaufnahme verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von 2,4 auf 3,8 Stunden und erhöhte die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) erheblich von 3,0 ng/ml auf 35,5 ng/ml. Es zeigte sich, daß der Nahrungseffekt bis zu 2 Stunden nach der Nahrungsaufnahme anhält. Daher wird empfohlen, Invirase innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug bei 8 gesunden Probanden, die eine einzelne Dosis von 600 mg (3 x 200 mg) Saquinavir nach einem reichhaltigen Frühstück erhalten hatten, 4% (VK 73 %, Bereich 1 % bis 9 %). Die niedrige Bioverfügbarkeit scheint durch eine Kombination aus unvollständiger Resorption und einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus bedingt zu sein. 9 Es hat sich gezeigt, daß der pH-Wert des Magens nur von geringfügiger Bedeutung für die stark erhöhte Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist. Nach mehrfacher oraler Verabreichung (25 - 600 mg dreimal täglich) mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme stieg die systemische Verfügbarkeit im Fließgleichgewicht in diesem Dosisbereich überproportional stärker an (50-fach) als die eingenommene Dosis (24fach). Nach mehrfacher Verabreichung (dreimal täglich 600 mg) an HIV-infizierte Patienten (n = 29) war die Fläche des Fließgleichgewichts unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) 2,5mal (95 % KI 1,6 auf 3,8) höher als nach Verabreichung einer einzelnen Dosis. HIV-infizierte Patienten, die dreimal täglich 600 mg Saquinavir erhielten mit der Anweisung, Saquinavir nach einer Mahlzeit oder einer reichhaltigen Zwischenmahlzeit einzunehmen, wiesen doppelt so hohe Werte für AUC und maximale Plasmakonzentration (Cmax) auf wie die der gesunden Probanden mit dem gleichen Behandlungsschema (siehe unten). Mittlere ( % VK) AUC und Cmax bei Patienten und gesunden Probanden Gesunde Probanden (n=6) Patienten (n=113) AUC8∞ (Dosierungsintervall) in ng x h/ml 359,0 (46) 90,39 (49) 757,2 (84) 253,3 (99) Cmax in ng/ml Verteilung bei Erwachsenen: Saquinavir verteilt sich stark im Gewebe. Nach intravenöser Gabe von 12 mg Saquinavir beträgt das mittlere Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht 700 l (VK 39 %). Saquinavir weist eine hochgradige Proteinbindung auf (ungefähr 98 %), die in einem Bereich von 15 - 700 ng/ml konzentrationsunabhängig ist. Bei zwei Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase erhalten hatten, waren die Konzentrationen von Saquinavir in der Cerebrospinalflüssigkeit gering im Vergleich zu den Konzentrationen in den entsprechenden Plasmaproben. Metabolismus und Elimination bei Erwachsenen: In-vitro-Studien an Mikrosomen aus der menschlichen Leber haben gezeigt, daß Saquinavir über das P450-System metabolisiert wird, wobei das spezifische Isoenzym CYP3A4 für mehr als 90 % des hepatischen Metabolismus verantwortlich ist. Basierend auf In-vitro-Studien wird Saquinavir sehr schnell zu einer Reihe von mono- und dihydroxylierten inaktiven Abbauprodukten metabolisiert. In einer Massenbilanz-Untersuchung mit 600 mg 14CSaquinavir (n=8) konnten innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung 88 % der oral verabreichten, radioaktiv markierten Dosis im Stuhl und 1 % im Urin nachgewiesen werden. Bei vier weiteren Testpersonen, denen 10,5 mg 14C-Saquinavir intravenös verabreicht wurde, konnten innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung 81 % der intravenös verabreichten, radioaktiv markierten Dosis im Stuhl und 3 % im Urin nachgewiesen werden. In Massenbilanz-Untersuchungen erschienen nach oraler Gabe 13 % des zirkulierenden Saquinavir als unveränderte Substanz im Plasma, die übrige Substanz erschien in Form von Metaboliten. Nach intravenöser Verabreichung erscheinen 66 % des zirkulierenden Saquinavir unverändert und der übrige Anteil als Metaboliten, was einen ausgeprägten First-Pass-Metabolismus vermuten läßt. Die systemische Clearance von Saquinavir war hoch, 1,14l/h/kg (VK 12 %), knapp oberhalb des hepatischen Plasmaflusses, und konstant nach intravenöser Verabreichung von 6, 36 und 72 mg. Die mittlere Verweildauer von Saquinavir betrug 7 Stunden (n = 8). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute und chronische Toxizität: Studien zur akuten und chronischen Toxizität und toxokinetische Studien an Maus, Ratte, Hund und Pinseläffchen belegten die gute Verträglichkeit von Saquinavir bei hohen Plasmakonzentrationen, die den bei Menschen beobachteten Werten entsprachen. Mutagenese: Studien mit und ohne metabolische Aktivierung haben gezeigt, daß Saquinavir keine mutagene oder genotoxische Aktivität hat. Karzinogenese: Untersuchungen zur Kanzerogenität sind noch nicht abgeschlossen. Reproduktionstoxizität: Siehe Abschnitt 4.6 “Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit“. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Kapselfüllstoffe: Lactose (wasserfrei), mikrokristalline Cellulose, Polyvidon, Natriumstärkeglykolat, Talk, Magnesiumstearat. Kapselhülle: Gelatine, schwarzes, rotes und gelbes Eisenoxid (E172), Indigocarmin (E132), Titandioxid (E171). Beschreibung der Kapsel: hellbraun und grün, undurchsichtig; mit der Aufschrift ‘ROCHE’ und dem Zahlencode ‘0245’ auf jeder Hälfte der Kapselhülle. 6.2 Inkompatibilitäten Keine bekannt 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 6.4 Besondere Lagerungshinweise In der verschlossenen Originalverpackung lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Behältnis: Braune Glasflaschen mit Schraubverschluß aus Kunststoff mit 270 Kapseln Invirase. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich) Keine 11 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Vereinigtes Königreich 8. NUMMER IM ARNEIMITTELREGISTER GEMEINSCHAFT DER EUROPÄISCHEN EU/1/96/026/001 9. DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 04. Oktober 1996 10. STAND DER INFORMATION ANHANG III KENNZEICHNUNG UND PACKUNGSBEILAGE 13 B. PACKUNGSBEILAGE Gebrauchsinformation INVIRASE (Saquinavir), Kapseln 200 mg Bezeichnung des Arzneimittels Invirase Wenn Sie weitere Informationen zu diesem Produkt wünschen, oder wenn Ihnen ein bestimmter Abschnitt dieser Gebrauchsinformation unklar erscheint, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Zusammensetzung Invirase ist in Form von Kapseln zum Einnehmen erhältlich in einer braunen Glasflasche mit 270 Kapseln. Der Wirkstoff ist Saquinavir. Eine Kapsel Invirase enthält SaquinavirMesylat entsprechend 200 mg Saquinavir. Die Kapseln sind hellbraun und grün. Jede Hälfte der Kapselhülle ist mit der Aufschrift ”ROCHE” und dem Zahlencode ”0245” markiert. Die Kapsel enthält außerdem die Hilfsstoffe (sonstige Bestandteile) Lactose (wasserfrei) 63,3 mg, mikrokristalline Cellulose, Polyvidon, Natriumstärkeglykolat, Talk und Magnesiumstearat. Die Kapselhülle besteht aus Gelatine, schwarzem, rotem und gelbem Eisenoxid (E172), Indigocarmin (E132), Titandioxid (E171). Stoff- oder Indikationsgruppe Invirase ist ein antivirales Arzneimittel zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Inmundefizienz Virus (HIV). Zulassungsinhaber Der Zulassungsinhaber ist Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Vereinigtes Königreich Hersteller Der Hersteller ist Hoffmann-La Roche AG, Grenzach-Wyhlen, Deutschland. Wofür wird Invirase angewendet? Invirase wird bei erwachsenen Patienten angewendet, die an einer HIV-Infektion erkrankt sind. Invirase wird in Kombination mit Nukleosidanaloga verschrieben. Wann darf Invirase nicht angewendet werden? Wenn Ihnen bekannt ist, daß Sie gegen Saquinavir oder einen der sonstigen Bestandteile allergisch sind, dürfen Sie Invirase nicht einnehmen. Wichtige Informationen vor Behandlungsbeginn Sie sollten wissen, daß Invirase nicht zur Heilung einer HIV-Infektion führt, und daß bei Ihnen weiterhin Infektionen oder andere Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion auftreten können. Sie sollten daher auch während der Therapie mit Invirase in ärztlicher Behandlung bleiben. Es hat sich gezeigt, daß das Risiko, andere Personen mit dem HIV-Virus durch Sexualkontakte oder infiziertes Blut anzustecken, durch die Behandlung mit Invirase nicht vermindert wird. 15 Bestimmte Umstände, die bei Ihnen vorliegen könnten oder vorgelegen haben, erfordern vor oder während der Behandlung mit Invirase besondere Aufmerksamkeit. Daher sollten Sie Ihren Arzt vor Behandlungsbeginn darüber informieren, wenn Sie an Diabetes mellitus, Durchfall, einer Leber- oder Nierenerkrankung oder an Allergien leiden. Schwangerschaft und Stillzeit Informieren Sie Ihren Arzt darüber, wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Die Einnahme dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft sollte nur nach einer Beratung durch Ihren Arzt erfolgen. Informieren Sie Ihren Arzt auch, wenn Sie stillen. Gesundheitsexperten raten HIV-infizierten Frauen davon ab, ihre Kinder zu stillen, um unter allen Umständen eine Ansteckung mit HIV zu verhindern. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es ist nicht bekannt, ob Invirase die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflußt. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Vergewissern Sie sich vor Behandlungsbeginn, daß Ihr Arzt darüber informiert ist, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen (einschließlich solcher Arzneimittel, die nicht von Ihrem Arzt verschrieben worden sind). Das ist besonders wichtig, weil die gleichzeitige Anwendung von mehr als einem Arzneimittel die Wirkung von Arzneimitteln verstärken oder abschwächen kann (z.B. Indinavir, Nelfinavir, Nevirapin, Ritonavir, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Calciumkanal-Blocker, Clarithromycin, Tacrolimus, Dapson, Chinidin, Triazolam, Midazolam). Daher sollten Sie Invirase ohne die Erlaubnis Ihres Arztes nicht mit anderen Arzneimitteln einnehmen. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise Geben Sie dieses Arzneimittel niemals an eine andere Person weiter, selbst dann nicht, wenn diese Person die gleiche Erkrankung oder Krankheitsanzeichen wie Sie hat. Invirase kann Ihre Krankheitssituation verbessern, dennoch werden Sie auch während der Behandlung weiterhin ansteckend bleiben. Eine Behandlung mit Invirase führt nicht zur Heilung einer HIV-Infektion. Daher müssen Sie weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen treffen, um andere Personen nicht mit dem Virus anzustecken. Darüberhinaus können während der Behandlung andere Infektionen, die mit Ihrer Immunschwäche im Zusammenhang stehen (opportunistische Infektionen), auftreten. Diese erfordern besondere und manchmal vorbeugende Behandlungsmaßnahmen. Es ist sehr wichtig, daß Sie während der Behandlung mit Invirase regelmäßig Ihren Arzt aufsuchen. Sie sollten Ihren Arzt aufsuchen, wenn Durchfall auftritt. Es liegen noch keine ausreichenden Erkenntnisse vor, um eine Anwendung von Invirase bei. Kindern unter 16 Jahren oder Erwachsenen über 60 Jahren zu empfehlen. Jede Kapsel enthält 63,3 mg Lactose (wasserfrei). Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um spezifische Anzeichen einer Lactose-Unverträglichkeit hervorzurufen. Wie soll Invirase eingenommen werden? Nehmen Sie Invirase immer genau nach der Anweisung Ihres Arztes ein. Der Arzt wird Ihnen eine für Sie geeignete Dosis verschreiben. Eine Einzeldosis besteht aus drei 200-mg-Kapseln Invirase, die dreimal täglich innerhalb von 2 Stunden nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Gesamttagesdosis besteht 17 aus 9 Kapseln Invirase. Die Kapseln sollten unzerkaut zusammen mit Wasser geschluckt werden. Dauer der Anwendung Nehmen Sie das Arzneimittel so lange ein, bis Ihnen Ihr Arzt andere Anweisungen gibt. Vergessen einer Dosis Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie, sobald Sie es bemerkt haben, diese vergessene Dosis zusammen mit etwas Nahrung ein. Setzen Sie anschließend die Behandlung wie verordnet fort. Ändern Sie die verordnete Dosierung nicht selbständig ab. Überdosierung Wenn Sie mehr als die verordnete Dosis von Invirase eingenommen haben, setzen Sie sich bitte mit Ihrem Arzt oder Ihrem Apotheker in Verbindung. Nebenwirkungen Alle Arzneimittel können unerwünschte Wirkungen oder Nebenwirkungen haben. Bei der Behandlung einer HIV-Infektion kann nicht immer unterschieden werden, ob die Nebenwirkungen durch Invirase oder durch die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel oder durch Komplikationen der Infektion selbst verursacht werden. Aus diesen Gründen ist es sehr wichtig, daß Sie Ihren Arzt über jede Veränderung Ihres Gesundheitszustandes informieren. Die Nebenwirkungen, über die am häufigsten berichtet wird, betreffen den Magen-DarmTrakt; meist handelt es sich um Durchfall, Beschwerden im Bauchraum und Übelkeit. Sonstige mögliche Nebenwirkungen, die weniger häufig angegeben werden, sind: Ausschlag, Juckreiz, Kopfschmerz, periphere Neuropathie (Nervenstörungen in Händen und Füßen, die in Form von Taubheitsgefühl, Kribbeln, stechenden oder brennenden Schmerzen auftreten können), Schwächegefühl, Schwindel, Depression, Angstgefühle, Anfälle, Schläfrigkeit, Geschwüre der Mundschleimhaut, Bauchschmerzen, Erbrechen, Fieber, Müdigkeit, Schmerzen und Muskelschmerzen, allergische Reaktionen oder Hepatitis. Ihr Arzt wird Ihnen regelmäßig Blutuntersuchungen verordnen, um mögliche Störungen wie Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anstieg der Leberenzymwerte, Einschränkung der Nierenfunktion, Veränderungen der Blutzuckerwerte, rechtzeitig zu erkennen. Es liegen Berichte über Fälle von Diabetes mellitus oder erhöhte Blutzuckerwerte bei Patienten, die mit diesem Medikament oder einem anderen Proteasehemmer behandelt wurden, vor. Bei hämophilen Patienten (Typ A und B) ist eine Zunahme von Blutungen unter der Behandlung mit diesem Medikament oder einem anderen Proteasehemmer berichtet worden. Beim Auftreten dieser Nebenwirkung sollte sofort der Arzt verständigt werden. Bei manchen Patienten kann die Behandlung mit Proteasehemmern zu Veränderungen der Körpergestalt aufgrund einer veränderten Fettverteilung führen. Dies kann verringertes Unterhautfettgewebe, Fettzunahme im Bauch, Vergrößerung der Brüste und Fettansammlungen im Nacken umfassen. Proteasehemmer können auch eine Hyperlipidämie (erhöhte Blutfette) und erhöhten Blutzucker verursachen. Sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie über diese oder andere Nebenwirkungen beunruhigt sind. Wie soll Invirase aufbewahrt werden? Bewahren Sie das Arzneimittel immer in der geschlossenen Originalpackung und für Kinder nicht sichtbar und unzugänglich auf. 19 Verwenden Sie dieses Arzneimittel nur bis zum Ablaufdatum, das auf der äußeren Umhüllung aufgedruckt ist. Bitte geben Sie nicht verwendete Arzneimittel an Ihren Apotheker zurück, der diese einer umweltgerechten Entsorgung zuführen wird. Stand der Information Weitere Informationen Bitte wenden Sie sich für Informationen zu diesem Produkt an die lokale Niederlassung des Zulassungsinhabers: Belgique/België: N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75, 1070 Bruxelles - Brussel Tel: (02) 525 82 11 Italia: Roche S.p.A. Piazza Durante 11, 20131 Milano Tel: (02) 28 84 Luxembourg: siehe Belgique/België Danmark: Roche a/s Industriholmen 59, 2650 Hvidovre Tel: 36 39 99 99 Nederland: Roche Nederland B.V. Postbus 42, 3640 AA Mijdrecht Tel: (0297) 29 12 22 Deutschland: Hoffmann-La Roche AG Österreich: Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 1211 Wien Tel. (01) 27 787 Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Tel: (07624) 140 Ελλαδα Roche (Hellas) A.E. Αλαμάνας 4 & Δελφών, 151 25 Μαρούσι Αττική Τηλ: (01) 68 06 600 Portugal: Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada Nacional 249-1, 2720 Amadora Tel: (01) 418 45 65 España: Productos Roche S.A. Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n, 28025 Madrid Tel: 34 (91) 508 62 40 Suomi/Finland: Roche Oy PL 12, 02631 Espoo/Esbo Puh./Tel: (09) 52 53 31 France: Produits Roche 52 Boulevard du Parc, 92521 Neuilly-Sur-Seine Tel: 01 46 40 50 00 Sverige: Roche AB Box 47327, 100 74 Stockholm Tel: (08) 726 12 00 21 Ireland: Roche Pharmaceuticals 3 Richview, Clonskeagh, Dublin 14 Tel: (01) 283 79 77 United Kingdom: Roche Products Ltd PO Box 8, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY Tel: (01707) 36 60 00
