ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Avastin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Bevacizumab 25 mg/ml. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab in 4 ml bzw. 400 mg in 16 ml. Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels DNATechnologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Klare bis leicht opalisierende, farblose bis schwach braune Flüssigkeit. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Avastin (Bevacizumab) wird in Kombination mit intravenösem 5-Fluorouracil/Folinsäure oder intravenösem 5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angewendet. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Applikation von Avastin muss stets unter Aufsicht eines in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arztes erfolgen. Es wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Grunderkrankung fortzuführen. Die empfohlene Avastin-Dosis beträgt 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 14 Tage als intravenöse Infusion. Eine Dosisreduktion aufgrund von unerwünschten Ereignissen wird nicht empfohlen. Wenn erforderlich, sollte die Behandlung entweder abgesetzt oder wie in Abschnitt 4.4 beschrieben zeitweilig ausgesetzt werden. Die initiale Dosis sollte über einen Zeitraum von 90 Minuten als i.v. Infusion appliziert werden. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über 60 Minuten erfolgen. Wenn auch die 60-Minuten-Infusion gut vertragen wird, können alle folgenden Infusionen über 30 Minuten erfolgen. Die erste Dosis soll nach der Chemotherapie gegeben werden, alle nachfolgenden Dosen können vor oder nach der Chemotherapie appliziert werden. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolus- Injektion anwenden! Anleitungen zur Herstellung von Avastin-Infusionslösungen werden im Abschnitt 6.6 beschrieben. Avastin-Infusionslösungen dürfen nicht mit Glukoselösungen gemischt oder zusammen appliziert werden (siehe unter Abschnitt 6.2.) 2 Spezielle Patientengruppen Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht. Avastin wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe unter Abschnitt 5.3). Ältere Menschen: Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. 4.3 Gegenanzeigen ● Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper Schwangerschaft (siehe unter Abschnitt 4.6) Avastin ist kontraindiziert bei Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen (siehe unter Abschnitt 4.4 und 4.8). ● ● ● 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Magen-Darm-Perforationen (siehe unter Abschnitt 4.8) Bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom und einem intraabdominalen Entzündungsprozess kann unter Avastin-Behandlung und Chemotherapie das Risiko einer MagenDarm-Perforation erhöht sein. Bei der Behandlung dieser Patienten ist daher Vorsicht geboten. Bei Patienten, die eine Magen-Darm-Perforation entwickeln, ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen. Komplikationen der Wundheilung (siehe unter Abschnitt 4.8) Avastin kann die Wundheilung beeinträchtigen. Die Behandlung soll frühestens 28 Tage nach einem größeren operativen Eingriff oder erst nach völliger Abheilung der Operationswunde eingeleitet werden. Bei Patienten, bei denen es unter der Therapie zu Wundheilungsstörungen kommt, soll die Behandlung bis zum völligen Abheilen der Wunde abgesetzt werden. Vor einem elektiven Eingriff muss die Therapie abgesetzt werden. Hypertonie (siehe unter Abschnitt 4.8) Die Inzidenz von Hypertonie war bei Patienten unter Avastin erhöht. Klinische Sicherheitsdaten lassen vermuten, dass die Inzidenz der Hypertonie wahrscheinlich dosisabhängig ist. Zur Wirkung von Avastin bei Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie zum Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung liegen keine Erkenntnisse vor. Vor Beginn einer Behandlung bei diesen Patienten ist daher Vorsicht geboten. Während der Therapie sollte der Blutdruck generell überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer medikamentenpflichtiger Hypertonie wird eine zeitweilige Unterbrechung der Avastin-Behandlung empfohlen, bis eine angemessene Einstellung des Blutdruckes erreicht ist. Lässt sich die Hypertonie nicht medikamentös einstellen, ist die Behandlung permanent abzusetzen. Permanent abzusetzen ist die Behandlung außerdem bei Patienten, bei denen hypertensive Krisen auftreten. Proteinurie (siehe unter Abschnitt 4.8) Bei Patienten mit Hypertonie in der Anamnese liegt möglicherweise ein erhöhtes Risiko vor, unter Avastin-Therapie eine Proteinurie zu entwickeln. Es gibt Hinweise darauf, dass unter AvastinTherapie dosisabhängig eine Proteinurie vom Grad 1 nach NCI-CTC (US National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 2.0) auftreten kann. Vor Beginn und im Verlauf der Behandlung 3 wird die Überwachung des Proteins im Urin mittels Urin-Teststreifen empfohlen. Bei Auftreten einer Proteinurie Grad 4 (nephrotisches Syndrom) soll die Therapie abgesetzt werden. Arterielle Thromboembolie (siehe unter Abschnitt 4.8) In fünf randomisierten klinischen Studien war die Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse einschließlich zerebrovaskulärer Ereignisse, transitorischer ischämischer Attacken und Myokardinfarkten bei Patienten unter Avastin-Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie höher als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden. Arterielle thromboembolische Ereignisse in der Anamnese oder ein Lebensalter von über 65 Jahren war mit einem erhöhten Risiko thromboembolischer Ereignisse während der Therapie verbunden. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Avastin ist Vorsicht geboten. Die Behandlung ist bei Auftreten arterieller thromboembolischer Ereignisse dauerhaft abzusetzen. Blutungen Die Gefahr von Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS) bei Patienten mit ZNS-Metastasen unter Avastin-Therapie konnte noch nicht abschließend beurteilt werden, da diese Patienten aus klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Bei diesen Patienten soll Avastin daher nicht angewendet werden (siehe unter Abschnitt 4.3 und 4.8). Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom könnten ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung tumorassoziierter Blutungen aufweisen. Bei Patienten, bei denen unter Avastin Blutungen 3. oder 4. Grades auftreten, ist die Avastin-Behandlung daher dauerhaft abzusetzen (siehe unter Abschnitt 4.8). Zum Sicherheitsprofil von Avastin bei Patienten mit angeborenen hämorrhagischen Diathesen, erworbener Koagulopathie oder bei Patienten, die zur Behandlung einer Thromboembolie vor Beginn der Avastin-Therapie mit Antikoagulanzien in voller Dosishöhe behandelt wurden, liegen keine Informationen vor, da diese Patienten von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Die Einleitung einer Behandlung bei diesen Patienten sollte daher sorgfältig überlegt werden. Jedoch war offenbar bei Patienten, die unter der Therapie eine Venenthrombose entwickelten, die Häufigkeit schwerwiegender Blutungen nicht erhöht, wenn sie gleichzeitig Warfarin in voller Dosishöhe und Avastin erhielten. Dekompensierte Herzinsuffizienz / Kardiomyopathie (siehe unter Abschnitt 4.8) Vorhergehende Anthracyclin-Behandlung und/oder vorherige Bestrahlungen der Brustwand können mögliche Risikofaktoren für die Entstehung einer dekompensierten Herzinsuffizienz sein. Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren ist vor Einleitung einer Avastin-Therapie Vorsicht geboten. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Formale Arzneimittelwechselwirkungs-Studien mit anderen zytostatischen Arzneimitteln wurden noch nicht durchgeführt. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ist jedoch anzunehmen, dass Bevacizumab die Pharmakokinetik von 5-Fluorouracil (5-FU), Carboplatin, Paclitaxel und Doxorubicin nicht in klinisch relevantem Ausmaß beeinträchtigt. In einer Studie waren die Irinotecan-Konzentrationen bei Patienten, die Irinotecan/5-FU/Folinsäure (IFL) alleine und in Kombination mit Bevacizumab erhielten, vergleichbar. Die Konzentrationen von SN38 – dem aktiven Metaboliten von Irinotecan – wurden bei einer Untergruppe von Patienten (etwa 30 pro Behandlungsarm) ausgewertet. Die SN38-Konzentrationen waren bei Patienten, die IFL in Kombination mit Bevacizumab erhielten, im Durchschnitt 33 % höher als unter IFL-Monotherapie. Aufgrund der großen Schwankungsbreite zwischen den Patienten und der begrenzten Probennahme ist es ungewiss, ob der beobachtete Anstieg der SN38-Spiegel auf Bevacizumab zurückzuführen ist. Bei den mit IFL plus Bevacizumab behandelten Patienten wurde eine geringe Zunahme bei den unerwünschten Ereignissen Diarrhöe und Leukopenie (bekannten Nebenwirkungen von Irinotecan) beobachtet, ferner auch häufigere Dosisreduktionen von Irinotecan. 4 Bei Patienten, bei denen unter einer Bevacizumab-Irinotecan-Kombinationstherapie schwere Diarrhöe, Leukopenie oder Neutropenie auftreten, sollte die Irinotecan-Dosis wie in der Fachinformation des Irinotecan enthaltenden Arzneimittels beschrieben angepasst werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine Angaben über die Anwendung von Avastin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität einschließlich Missbildungen beobachtet (siehe unter Abschnitt 5.3). IgGs passieren bekanntlich die Plazentaschranke; es ist zu erwarten, dass Avastin die Angiogenese beim Fötus hemmt, und es steht daher in Verdacht, bei Anwendung während der Schwangerschaft schwerwiegende Geburtsfehler zu verursachen. Avastin istwährend der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe unter Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 6 Monate nach der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Bevacizumab in die Muttermilch übergeht. Da humanes IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und Bevacizumab Wachstum und Entwicklung des Säuglings beeinträchtigen könnte (siehe unter Abschnitt 5.3), müssen Frauen während der Therapie das Stillen absetzen und dürfen auch bis mindestens sechs Monate nach der letzten Avastin-Dosis nicht stillen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass eine Avastin-Behandlung zu einer Zunahme der Nebenwirkungen führt, die einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben oder die geistigen Fähigkeiten beeinträchtigen. 4.8 Nebenwirkungen Das Gesamtsicherheitsprofil von Avastin basiert auf den Daten von 1132 Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom, lokal progredientem oder metastasiertem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom, metastasiertem Mammakarzinom und hormon-refraktärerem Prostatakrebs, die im Rahmen klinischer Studien Avastin entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Die schwerwiegendsten unerwünschten Ereignisse waren: ● ● ● Magen-Darm-Perforationen (siehe unter Abschnitt 4.4) Blutungen (siehe unter Abschnitt 4.4) arterielle Thromboembolie (siehe unter Abschnitt 4.4). Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse über alle klinischen Studien hinweg waren bei Patienten unter Avastin mit oder ohne Chemotherapie: Asthenie, Diarrhöe, Übelkeit und nicht näher bezeichnete Schmerzen. Aus den Auswertungen der klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass das Auftreten von Hypertonie und Proteinurie unter Avastin-Therapie wahrscheinlich dosisabhängig ist. In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie bei metastasiertem Kolonoder Rektumkarzinom (Studie AVF2107g) wurden 396 Patienten mit IFL + Placebo (Arm 1), 392 Patienten mit IFL + Avastin (Arm 2) und 109 Patienten mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) + Avastin (Arm 3) behandelt. In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase II-Studie (Studie AVF2192g) wurde die Sicherheit von Avastin bei 204 Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom, für die eine Irinotecan-Behandlung sich nicht als Behandlung der ersten Wahl anbot, untersucht. 104 dieser Patienten wurden mit 5-FU/FA + Placebo 5 (Arm 1) und 100 Patienten mit 5-FU/FA + Avastin (Arm 2) behandelt. Die unten stehende Tabelle 1 gibt eine Übersicht über das in diesen beiden Studien beobachtete Sicherheitsprofil. Tabelle 1: Sicherheitsprofil der Studien AVF2107g und AVF2192g AVF2107g IFL + IFL + Placebo Avastin N = 396 N = 392 AVF2192g 5-FU/FA + 5-FU/FA + Placebo Avastin N = 104 N = 100 Tod innerhalb von 60 Tagen nach 4,9 % 3,0 % 13,5 % Randomisierung Mediane Beobachtung der Sicherheit 28 40 23 (Wochen) Schwerwiegende unerwünschte 2,8 % 2,6 % 6,7 % Ereignisse, die zum Tod führten Unerwünschte Ereignisse, die zum 7,1 % 8,4 % 11,5 % Absetzen der Studienmedikation führten Die unterschiedliche Behandlungszeit ist in diesen Daten nicht berücksichtigt. 5,0 % 31 4,0 % 10,0 % Die in den Phase-III- und –II-Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom (AVF2107g, AVF2192g) berichteten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 und 4 (unabhängig vom Kausalzusammenhang), die bei ≥ 10 % und ≥ 1 % bis < 10 % der mit Avastin behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollgruppen beobachtet wurden, waren wie in Tabelle 2 dargestellt: Tabelle 2: Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 und 4 (unabhängig vom Kausalzusammenhang und mit ≥ 2 % höherer Inzidenz im mit Avastin behandelten Studienarm, verglichen mit der Kontrollgruppe, auftretend), die bei ≥ 10 % und ≥ 1 % - < 10 % der mit Avastin behandelten Patienten beobachtet wurden: Studien AVF2107g und AVF2192g Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Organsystem ≥ 10 % Herzerkrankungen ≥ 1 % und < 10 % Herzerkrankungen AVF2107g IFL + Avastin AVF2192g 5-FU/FA + Avastin Hypertonie Hypertonie Dekompensierte Herzinsuffizienz Supraventrikuläre Tachykardie Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Leukopenie Anämie Thrombozytopenie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Schmerzen Asthenie Schmerzen Diarrhoe Bauchschmerzen Erkrankung des Gastrointestinaltrakts Darmverschluss Ileus Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 6 Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Organsystem Infektionen und parasitäre Erkrankungen AVF2107g IFL + Avastin AVF2192g 5-FU/FA + Avastin Sepsis Abszess Harnwegsinfektion Untersuchungen Verlängerte Prothrombinzeit Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypokaliämie Erkrankungen des Nervensystems Zerebrale Ischämie Synkopen Somnolenz Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Dyspnoe Hypoxie Gefäßerkrankungen Thromboembolie Tiefe Venenthrombosen (arteriell)* Thromboembolie (arteriell)* * Gepoolte arterielle thromboembolische Ereignisse einschließlich cerebrovaskulärem Insult, Myocardinfarkt, transitorische ischämische Attacke und andere arterielle thromboembolische Ereignisse. Die unterschiedliche Behandlungszeit ist in diesen Daten nicht berücksichtigt. Die in den Phase-III- und –II-Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom (AVF2107g, AVF2192g) berichteten unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade (unabhängig vom Kausalzusammenhang), die bei ≥ 10 % und ≥ 1 % bis < 10 % der mit Avastin behandelten Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe auftraten, waren wie in Tabelle 3 dargestellt: Tabelle 3: Unerwünschte Ereignisse aller Schweregrade (unabhängig vom Kausalzusammenhang und mit ≥ 10 % höherer Inzidenz im mit Avastin behandelten Studienarm, verglichen mit der Kontrollgruppe, auftretend), die bei ≥ 10 % und ≥ 1 % - < 10 % der mit Avastin behandelten Patienten beobachtet wurden: Studien AVF2107g und AVF2192g Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Organsystem ≥ 10 % Herzerkrankungen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen AVF2107g IFL + Avastin AVF2192g 5-FU/FA + Avastin Hypertonie Hypertonie Rektale Blutungen Stomatitis Verstopfung Stomatitis Schmerzen Asthenie Schmerzen Pyrexie Anorexie 7 ≥ 1 % und < 10 % Augenerkrankungen Augenerkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Dysgeusie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Epistaxis Dyspnoe Rhinitis Exfoliative Dermatitis Hautverfärbung Trockene Haut Die unterschiedliche Behandlungszeit ist in diesen Daten nicht berücksichtigt. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden bei Patienten unter Avastin-Behandlung beobachtet und können möglicherweise in einem Kausalzusammenhang mit der Avastin-Therapie stehen: Magen-Darm-Perforationen (siehe unter Abschnitt 4.4): Avastin wurde mit schweren Fällen von Magen-Darm-Perforation bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom in Verbindung gebracht. In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei 1,4 % - 2,0 % der mit Avastin behandelten Patienten Magen-Darm-Perforationen beobachtet. Hiervon verliefen 0,4 % bis 1 % tödlich. Die Manifestation dieser Ereignisse war in Art und Schweregrad unterschiedlich und reichte von einer Luftansammlung, die auf einem nativen Abdominal-Röntgenbild beobachtet wurde und ohne Behandlung zurückging, bis zu einer Kolon-Perforation mit Abdominalabszess und tödlichem Ausgang. Das häufigste gemeinsame Merkmal dieser Fälle war eine intraabdominale Entzündung, entweder infolge eines gastrointestinalen Ulkus, von Tumornekrose, Divertikulitis oder chemotherapiebedingter Colitis. Wundheilung (siehe unter Abschnitt 4.4): Da Avastin die Wundheilung ungünstig beeinflussen kann, wurden Patienten mit größeren operativen Eingriffen innerhalb der letzten 28 Tagen von der Teilnahme an klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom ausgeschlossen. In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom hatten Patienten, die sich 28 bis 60 Tage vor Aufnahme der Behandlung einer krebsbedingten Operation unterzogen, während der Behandlung kein erhöhtes Risiko für postoperative Blutungen oder Wundheilungsstörungen im Vergleich zu den Kontrollgruppen. Unerwünschte Ereignisse, die postoperativen Blutungen oder Wundheilungsstörungen entsprachen, wurden bei 10 % - 20 % der mit Avastin behandelten Patienten, die sich während der Therapie einem größeren operativen Eingriff unterzogen, beobachtet. Hypertonie (siehe unter Abschnitt 4.4): Unter Avastin-Therapie wurde eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie beobachtet. Die Hypertonie wurde in der Regel mit oralen blutdrucksenkenden Mitteln wie z.B. ACE-Hemmern, Diuretika und Calciumantagonisten behandelt. Nur selten führte sie zum Abbruch der Behandlung (bei 0,7 % aller mit Avastin behandelten Patienten) oder einer Klinikeinweisung; in einem Fall (0,1 %) führte sie zu einer hypertensiven Enzephalopathie. In keinem Fall bestand eine Korrelation zwischen dem Risiko für eine Avastin-bedingte Hypertonie und den demographischen Daten der Patienten, der Grundkrankheit oder der Begleittherapie. In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom trat bei 22,4 % - 32,0 % der mit Avastin behandelten Patienten eine Hypertonie jeden Grades auf. Eine Grad-3-Hypertonie, die eine orale anti-hypertensive Medikation erforderte, wurde bei 11,0 % - 16,0 % der mit Avastin behandelten Patienten berichtet. Es wurde kein Fall einer hypertensiven Krise (Grad 4) gemeldet. In der 24. Behandlungswoche betrug bei den behandelten Patienten die mittlere Änderung des Blutdrucks im Vergleich zum Ausgangswert diastolisch + 4,1 bis + 5,4 mmHg und systolisch + 5,5 bis + 8,4 mmHg. 8 Proteinurie (siehe unter Abschnitt 4.4): Als unerwünschtes Ereignis wurde Proteinurie bei 23,3 % aller mit Avastin behandelten Patienten gemeldet. Ihr Schweregrad reichte von vorübergehender, klinisch asymptomatischer leichter Proteinurie bis zum nephrotischen Syndrom, wobei es sich in der Mehrzahl um eine Proteinurie von Grad 1 handelte. Die in den klinischen Studien beobachtete Proteinurie führte nicht zu Niereninsuffizienz und nur in seltenen Fällen zu einem Absetzen der Therapie. In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde eine Proteinurie bei 21,7 % - 38,0 % der mit Avastin behandelten Patienten berichtet. Es wurde keine Grad-4-Proteinurie gemeldet. Blutungen (siehe unter Abschnitt 4.4): Insgesamt wurden bei 4,0 % aller mit Avastin behandelten Patienten Blutungsereignisse von NCI-CTC-Grad 3 und 4 beobachtet. In den klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom gab es keinen signifikanten Unterschied in der Inzidenz der Blutungsereignisse von Grad 3 und 4 zwischen den mit Avastin behandelten Patienten (3,1 % - 5,1 %) und den Patienten im Kontrollarm (2,5 % - 2,9 %). Bei den hämorrhagischen Ereignissen, die in den klinischen Studien beobachtet wurden, handelte es sich vorwiegend um tumorassoziierte Blutungen (s.u.) und kleinere Schleimhautblutungen. Tumorassoziierte Blutungen wurden in den Phase I- und Phase-II-Studien beobachtet. Bei den Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom unter Avastin-Behandlung wurden bei 9 % der behandelten Patienten schwere Blutungen beobachtet, von denen 6 % einen tödlichen Ausgang nahmen. Die Ereignisse traten plötzlich und in Form von schwerer oder massiver Hämoptyse auf, und zwar bei Patienten mit entweder Plattenepithel-Histologie und/oder mit Tumoren im Zentrum des Brustkorbs, nahe an den Hauptblutgefäßen. In einigen dieser Fälle gingen diesen Blutungen TumorHohlraumbildungen und/oder -Nekrose voraus. In seltenen Fällen wurden tumorassoziierte Blutungen auch bei anderen Tumorarten und lokalisationen beobachtet, einschließlich ZNS-Blutungen (zentrales Nervensystem) bei einem Patienten mit Hepatom mit okkulten ZNS-Metastasen (siehe unter Abschnitt 4.3) und einer kontinuierlichen Sickerblutung eines Oberschenkelsarkoms mit Nekrose. In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurden tumorassoziierte Blutungsereignisse bei 1 % - 3 % der mit Avastin behandelten Patienten beobachtet. Die zusätzliche Gabe von Avastin führte nicht zu einer signifikanten Zunahme der Inzidenz oder des Schweregrades von Blutungsereignissen von Grad 3 oder 4. Betrachtet man alle klinischen Studien zusammen, so wurden Schleimhautblutungen bei 20 % bis 40 % der mit Avastin behandelten Patienten beobachtet. In den meisten Fällen handelte es sich um Nasenbluten von NCI-CTC-Grad 1 mit einer Dauer von max. 5 Minuten, das sich ohne medizinische Intervention zurückbildete und keine Veränderungen im Behandlungsschema erforderte. In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei 22,0 % - 34,3 % der mit Avastin behandelten Patienten über Nasenbluten berichtet. Weniger häufig kam es auch zu geringfügigen Schleimhautblutungen an anderen Stellen, wie z.B. Zahnfleischbluten und Vaginalblutungen. Thromboembolien (siehe unter Abschnitt 4.4): In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom war die Gesamtinzidenz thromboembolischer Ereignisse ähnlich zwischen den mit Avastin behandelten Patienten (18,0 % - 19,4 %) und den Kontrollpatienten (16,2 % - 18,3 %). Arterielle Thromboembolien: 9 In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom war die Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse einschließlich zerebraler Insulte, Myokardinfarkte und transitorischer ischämischer Attacken und anderer arterieller thromboembolischer Ereignisse bei den mit Avastin behandelten Patienten höher (3,3 % - 10,0 %) als bei den Patienten in den Kontrollgruppen (1,3 % - 4,8 %). In fünf randomisierten Studien (N=1745) – einschließlich Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom – traten arterielle thromboembolische Ereignisse einschließlich zerebraler Insulte, Myokardinfarkte und transitorischer ischämischer Attacken, und andere arterielle thromboembolische Ereignisse bei 3,8 % (37/963) der mit Kombination aus Avastin und Chemotherapie behandelten Patienten auf, verglichen mit 1,7 % (13/782) bei mit Chemotherapie alleine behandelten Patienten. Einen tödlichen Verlauf nahmen die arteriellen thromboembolischen Ereignisse bei 0,8 % (8/963) der mit Avastin plus Chemotherapie behandelten Patienten. Bei alleiniger Chemotherapie wurde ein tödlicher Ausgang aufgrund arterieller thromboembolischer Ereignisse bei 0,5 % (4/782)gemeldet. Zerebrale Insulte (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) wurden bei 2,3 % der Patienten unter der Kombination von Avastin und Chemotherapie und bei 0,5 % der Patienten mit Chemotherapie alleine beobachtet. Myokardinfarkte traten bei 1,4 % der Patienten unter der Kombination Avastin und Chemotherapie verglichen mit 0,7 % unter Chemotherapie alleine auf. Venöse Thromboembolien: In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom traten venöse thromboembolische Ereignisse einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und Thrombophlebitis bei 9,0 % - 16,6 % der mit Avastin behandelten Patienten auf, verglichen mit 13,5 % - 15,2 % in den Kontrollgruppen. Es ließ sich nicht feststellen, ob diese Ereignisse eine Folge der zugrunde liegenden Krebserkrankung der Patienten, deren zytotoxischer Chemotherapie, Avastin oder anderer Risikofaktoren waren. Dekompensierte Herzinsuffizienz (DHI)/ Kardiomyopathie: In der kontrollierten klinischen Phase III-Studie zu metastasiertem Mammakarzinom wurde bei 3 % der mit Avastin behandelten Patientinnen eine DHI/Kardiomyopathie berichtet, im Vergleich zu 1 % in der Kontrollgruppe. Der Schweregrad dieser Ereignisse reichte von asymptomatischen Rückgängen der linksventrikulären Auswurfleistung bis hin zu symptomatischer DHI mit der Notwendigkeit von Klinikeinweisung und Behandlung. Alle mit Avastin behandelten Patienten waren zuvor mit Anthracyclinen (Doxorubicin, kumulativer Dosisbereich 240-360 mg/m²) therapiert worden. Bei vielen dieser Patienten war auch vorher die linke Brustwand bestrahlt worden. Nach entsprechender medizinischer Behandlung besserten sich bei den meisten Patienten die Symptome und/oder die linksventrikuläre Funktion. Informationen zu Patienten mit vorbestehender DHI (New York Heart Association (NYHA) II-IV) bei Beginn der Therapie liegen nicht vor, weil diese Patienten von den Studien ausgeschlossen waren. Bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom, einschließlich der Studie AVF2192g, war die DHI-Inzidenz bei den Avastin-Patienten nicht signifikant erhöht. Ältere Patienten: Daten aus fünf randomisierten klinischen Prüfungen lassen erkennen, dass ein Alter von > 65 Jahren mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse einschließlich zerebraler Insulte, transitorischer ischämischer Attacken und Myokardinfarkten einhergeht, wenn diese Patienten mit Avastin behandelt werden (siehe unter Abschnitte 4.4 und 4.8 bei Thromboembolien). Die Inzidenz von Avastin-bedingten Ereignissen einschließlich Magen-DarmPerforation, Wundheilungsstörungen, Hypertonie, Proteinurie und Blutungen war nicht erhöht bei älteren Patienten (> 65 Jahre) mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom unter AvastinBehandlung verglichen mit den bis zu 65-Jährigen (≤ 65 Jahre) unter Avastin-Behandlung. In der Studie AVF2192g wurde bei den mit Avastin behandelten Patienten keine signifikante Erhöhung der DHI-Inzidenz beobachtet. In der Phase-III-Studie zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom (AVF2107g) waren 114 der 392 Patienten, die Avastin erhielten, älter als 65 Jahre. Nur Leukopenie 3./4. Grades trat mit einer 10 Inzidenz von ≥ 5 % bei den älteren Patienten (> 65 Jahre) im Vergleich zu den Patienten ≤ 65 Jahren auf. In der Phase-II-Studie zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom (AVF2192g) waren die meisten der mit Avastin-behandelten Patienten älter als 65 Jahre (83 %). Das Gesamtsicherheitsprofil von Avastin in dieser Studie war vergleichbar mit dem Gesamtsicherheitsprofil, das in der Studie AVF2107g beobachtet wurde. Laborauffälligkeiten: Eine reduzierte Neutrophilenzahl, eine reduzierte Leukozytenzahl und das Vorhandensein von Protein im Urin können eine Folge von Avastin sein. Herabgesetzte Neutrophilenzahlen und geringere Leukozytenzahlen waren die häufigsten Laborauffälligkeiten 3. und 4. Grades bei Avastin-behandleten Patienten über alle klinischen Studien hinweg. Zu den Laborauffälligkeiten 3. und 4. Grades, die bei ≥ 5 % der mit Avastin behandelten Patienten mit oder ohne Chemotherapie in irgendeiner Studie auftraten, zählten reduzierte Neutrophilen- und Leukozytenzahlen, Protein im Urin, reduzierte Kaliumwerte im Blut, erniedrigte Blutphosphorwerte, erhöhter Blutzucker und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut. Die höheren Inzidenzen für die reduzierte Neutrophilenzahl und reduzierte Leukozytenzahl, die im IFL + Avastin-Arm beobachtet wurden, korrelieren möglicherweise mit den erhöhten Konzentrationen von SN38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan (siehe unter Abschnitt 4.5). 4.9 Überdosierung Die höchste beim Menschen geprüfte Dosis (20 mg/kg Körpergewicht, i.v.) führte bei mehreren Patienten zu schwerer Migräne. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01X C07 Wirkungsmechanismus Bevacizumab bindet an den Gefäßwachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor) und hemmt dadurch die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren, Flt-1 (VEGFR-1) und KDR (VEGFR-2) auf der Oberfläche von Endothelzellen. Die Neutralisierung der biologischen Aktivität von VEGF reduziert die Vaskularisierung von Tumoren, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird. Pharmakodynamische Wirkungen Die Verabreichung von Bevacizumab oder seines parentalen Mausantikörpers in XenotransplantatModellen von Krebs in Nacktmäusen führte zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität gegen menschliche Krebsarten, einschließlich Kolon-, Brust-, Pankreas- und Prostatakrebs. Die Progression der metastasierten Erkrankung wurde gehemmt und die mikrovaskuläre Permeabilität reduziert. Klinische Wirksamkeit Die Sicherheit und Wirksamkeit der empfohlenen Dosis (5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) bei metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom wurden in drei randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Prüfungen in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis untersucht. Avastin wurde mit zwei Chemotherapie-Regimen kombiniert: ● AVF2107g: Einmal wöchentliche Gabe von Irinotecan/Bolus 5-Fluorouracil/Folinsäure (IFL) über insgesamt 4 Wochen eines jeweils 6-wöchigen Zyklus (Saltz-Schema) 11 ● ● AVF0780g: In Kombination mit Bolus 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) über insgesamt 6 Wochen eines jeweils 8-wöchigen Zyklus (Roswell-Park-Schema) AVF2192g: In Kombination mit Bolus 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) über insgesamt 6 Wochen eines jeweils 8-wöchigen Zyklus (Roswell-Park-Schema) bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine First-Line-Irinotecan-Therapie waren. In allen drei Studien wurde Avastin in einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen untersucht; rekrutiert wurden Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom. Avastin in Kombination mit IFL-Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom (AVF2107g): In dieser randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase III-Studie wurde Avastin in Kombination mit IFL als First-LineBehandlung von metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom untersucht. 813 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit IFL + Placebo (Studienarm 1) oder IFL + Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen, Studienarm 2) (siehe Tabelle 4) zugewiesen. Eine dritte Gruppe von 110 Patienten erhielt Bolus 5-FU/FA + Avastin (Studienarm 3). Die Rekrutierung in Arm 3 wurde, wie zuvor festgelegt, beendet, sobald die Sicherheit der Anwendung von Avastin mit dem IFL-Schema bekannt und als akzeptabel betrachtet worden war. Alle Behandlungen wurden bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt. Das Alter betrug insgesamt im Mittel 59,4 Jahre; 56,6 % der Patienten wiesen einen ECOG1-Leistungsstatus von 0, 43 % einen Wert von 1 und 0,4 % einen Wert von 2 auf. 15,5 % der Patienten hatten zuvor eine Strahlentherapie und 28,4 % hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten. Tabelle 4 Behandlungsschema in Studie AVF2107g Anfangsdosis Behandlung Studienarm 1 Studienarm 2 Studienarm 3 Irinotecan 125 mg/m2 i.v. 5-Fluorouracil 500 mg/m2 i.v. Folinsäure 20 mg/m2 i.v. Placebo i.v. Irinotecan Alle 2 Wochen 2 Einmal wöchentliche Gabe über 4 Wochen alle 6 Wochen 125 mg/m i.v. 2 5-Fluorouracil 500 mg/m i.v. Folinsäure 20 mg/m2 i.v. Avastin 5 mg/kg i.v. 5-Fluorouracil Behandlungsplan Einmal wöchentliche Gabe über 4 Wochen alle 6 Wochen Alle 2 Wochen 2 500 mg/m i.v. Einmal wöchentliche Gabe über 4 Wochen alle 8 Wochen 2 Folinsäure 500 mg/m i.v. Avastin 5 mg/kg i.v. Alle 2 Wochen 5-Fluorouracil: i.v. Bolusinjektion direkt nach Folinsäure Folinsäure: i.v. Bolusinjektion (über 1–2 Minuten) unmittelbar nach jeder Irinotecan-Dosis Die primäre Wirksamkeitsvariable der Studie war die Überlebenszeit. Die Zugabe von Avastin zu IFL resultierte in einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Einzelheiten siehe Tabelle 5). Der klinische Nutzen, wie er durch die Gesamtüberlebenszeit quantifiziert wurde, wurde in allen zuvor festgelegten Patienten-Untergruppen beobachtet, einschließlich derer, die durch Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der befallenen Organe und Dauer der metastasierten Erkrankung definiert waren. Die Wirksamkeitsergebnisse von Avastin in Kombination mit IFL-Chemotherapie sind in Tabelle 5 dargestellt. 1 ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group 12 Tabelle 5 Wirksamkeitsergebnisse für Studie AVF2107g AVF2107g Anzahl der Patienten Studienarm 1 Studienarm 2 IFL + Placebo IFL + Avastina 411 402 15,6 20,3 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Gesamtüberlebenszeit Median (Monate) 95 % Konfidenzintervall Hazard Ratiob 0,660 0,00004 p-Wert Progressionsfreie Überlebenszeit Median (Monate) 6,2 Hazard Ratio 10,6 0,54 < 0,00001 p-Wert Gesamt-Ansprechrate Rate (%) 95 % Konfidenzintervall 34,8 44,8 30,2−39,6 39,9−49,8 0,0036 p-Wert Ansprechdauer Median (Monate) 25–75 Perzentile (Monate) a b 7,1 10,4 4,7−11,8 6,7−15,0 5 mg/kg alle zwei Wochen Relativ zum Kontrollarm. Für die 110 Patienten, die randomisiert Arm 3 (5-FU/FA + Avastin) zugewiesen worden waren, betrug die Gesamtüberlebenszeit im Median 18,3 Monate, die progressionsfreie Überlebenszeit im Median 8,8 Monate, die Gesamt-Ansprechrate 39 % und die Ansprechdauer im Median 8,5 Monate. Avastin in Kombination mit 5-FU/FA-Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine First-Line-Behandlung mit Irinotecan waren (AVF2192g): In dieser randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase II-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Avastin in Kombination mit 5-FU/FA als First-Line-Behandlung von metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom bei Patienten untersucht, die keine optimalen Kandidaten für eine First-LineBehandlung mit Irinotecan waren. Um in die Studie eingeschlossen werden zu können, mussten die Patienten entweder empfindlicher gegenüber einer Irinotecan-Toxizität sein (≥ 65 Jahre, vorherige Strahlentherapie von Becken oder Abdomen) oder mit geringerer Wahrscheinlichkeit von einer Irinotecan-Behandlung profitieren (PS ≥ 1, Albumin bei Studienbeginn < 3,5 g/dl). 105 Patienten wurden randomisiert dem 5-FU/FA + Placebo-Arm und 104 Patienten dem 5-FU/FA + Avastin-Arm (5 mg/kg alle 2 Wochen) zugewiesen. Alle Behandlungen wurden bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt. Das Alter betrug insgesamt im Mittel 71 Jahre; 28,2 % der Patienten wiesen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 auf, 65,1 % einen Wert von 1 und 6,7 % einen Wert von 2. Das Hinzufügen von Avastin 5 mg/kg alle zwei Wochen zu 5-FU/FA führte zu höheren objektiven Ansprechraten, signifikant längerer progressionsfreier Überlebenszeit und einer tendenziell längeren Überlebenszeit im Vergleich zu 5-FU/FA-Chemotherapie alleine (siehe Tabelle 6). Diese Wirksamkeitsdaten stimmen mit den Ergebnissen überein, die in den Studien AVF2107g und AVF0780g beobachtet wurden. Avastin in Kombination mit 5-FU/FA-Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom (AVF0780g): In dieser randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen klinischen Phase II-Studie wurde Avastin in Kombination mit 5-FU/FA als 13 First-Line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms untersucht. Das Alter der Patienten betrug im Median 64 Jahre. 19 % der Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie und 14 % hatten zuvor eine Strahlentherapie erhalten. 71 Patienten wurden einer Behandlung mit Bolus 5-FU/FA oder 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen) randomisiert zugewiesen. Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt als Bolus 5-FU/FA + Avastin (10 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Progression der Erkrankung behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und die progressionsfreie Überlebenszeit. Das Hinzufügen von Avastin 5 mg/kg alle zwei Wochen zu 5-FU/FA führte zu höheren objektiven Ansprechraten, längerer progressionsfreier Überlebenszeit und zu einer tendenziell längeren Überlebenszeit im Vergleich zu 5-FU/FA-Chemotherapie alleine (siehe Tabelle 6). Diese Wirksamkeitsdaten stimmen mit den Ergebnissen überein, die in Studie AVF2107g beobachtet wurden. Die Wirksamkeitsdaten aus den Studien AVF0780g und AVF2192g zu Avastin in Kombination mit 5-FU/FA-Chemotherapie sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Studien AVF0780g und AVF2192g AVF0780g Anzahl der Patienten AVF2192g 5-FU/FA 5-FU/FA + Avastina 5-FU/FA + Avastinb 5-FU/FA + Placebo 5-FU/FA + Avastin 36 35 33 105 104 13,6 17,7 15,2 Gesamtüberlebenszeit Median (Monate) 95 % Konfidenzintervall Hazard Ratioc - 12,9 16,6 10,35 - 16,95 13,63 – 19,32 0,52 1,01 0,79 0,073 0,978 0,16 5,2 9,0 7,2 0,44 0,69 0,5 - 0,0049 0,217 0,0002 16,7 40,0 24,2 15,2 26 7,0 − 33,5 24,4 − 57,8 11,7 – 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6 0,029 0,43 p-Wert Progressionsfreie Überlebenszeit Median (Monate) Hazard Ratio p-Wert 5,5 9,2 Gesamt-Ansprechrate Rate (%) 95 % Konfidenzintervall p-Wert 0,055 Ansprechdauer Median (Monate) 25–75 Perzentile (Monate) NE 9,3 5,0 6,8 9,2 5,5 − NE 6,1 − NE 3,8 – 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 a 5 mg/kg alle 2 Wochen 10 mg/kg alle 2 Wochen c Relativ zum Kontrollarm NE = Nicht erreicht. b 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die pharmakokinetischen Daten für Bevacizumab stammen aus acht klinischen Studien bei Patienten mit soliden Tumoren. In sämtlichen klinischen Prüfungen wurde Bevacizumab als i.v. Infusion appliziert. Die Infusionsgeschwindigkeit richtete sich nach der Verträglichkeit, mit einer Dauer von 90 Minuten für die erste Infusion. Die Pharmakokinetik von Bevacizumab war in einem Dosisbereich von 1 bis 10 mg/kg linear. Resorption entfällt. 14 Verteilung Das Volumen des zentralen Kompartiments (Vc) betrug 2,92 Liter. Dieser Wert wurde in einer populations-pharmakokinetischen Auswertung einer Gruppe von 491 Patienten bestimmt, die wöchentlich, jede zweite oder jede dritte Woche 1 bis 20 mg/kg Avastin erhielten. Nach der Korrektur entsprechend des Körpergewichts deuteten die Ergebnisse auch darauf hin, dass die männlichen Probanden einen höheren Vc-Wert (+ 22 %) hatten als die Frauen. Metabolismus Die Auswertung des Metabolismus von Bevacizumab bei Kaninchen nach einer i.v. Einmaldosis von 125 I-Bevacizumab weist darauf hin, dass dessen Stoffwechselprofil demjenigen eines nativen, nicht VEGF-bindenden IgG-Moleküls entspricht. Eliminierung Die Clearance von Bevacizumab betrug 0,231 Liter/Tag. Das Volumen des zentralen Kompartiments (Vc) und die Clearance entsprechen einer anfänglichen Halbwertszeit von 1,4 Tagen und einer terminalen Halbwertszeit von etwa 20 Tagen. Diese Halbwertszeit stimmt mit der terminalen Eliminationshalbwertszeit für humanes endogenes IgG überein, das bei 18 bis 23 Tagen liegt. Bei Patienten mit niedrigen Albuminwerten (≤ 29 g/l) und hohen Werten für die alkalische Phosphatase (≥ 484 U/L) (beides Marker für den Krankheitsschweregrad) lag die Clearance etwa 20 % höher als bei Patienten mit Laborwerten im Bereich des Median. Pharmakokinetik bei speziellen Gruppen Die Populationspharmakokinetik wurde im Hinblick auf die Auswirkungen von demographischen Merkmalen untersucht. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten altersabhängigen Unterscheid bei der Pharmakokinetik von Bevacizumab. Kinder und Jugendliche: Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Bevacizumab bei pädiatrischen Patienten durchgeführt. Niereninsuffizienz: Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Bevacizumab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt Leberinsuffizienz: Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Bevacizumab bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Studien mit einer Dauer von bis zu 26 Wochen bei Cynomolgus-Makaken wurden bei Jungtieren mit offenen Wachstumsfugen Epiphysendysplasien beobachtet, und zwar mit BevacizumabKonzentrationen im Serum, die im Mittel unter den Werten lagen, die mit den empfohlenen humantherapeutischen Serumkonzentrationen zu erwarten sind. Beim Kaninchen hemmte Bevacizumab die Wundheilung in Dosierungen unter dem vorgeschlagenen klinischen Dosisniveau. Die Auswirkungen auf die Wundheilung waren nachweislich vollständig reversibel. Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und karzinogenen Potenzials von Bevacizumab durchgeführt. Es wurden keine speziellen Studien bei Tieren zur Beurteilung des Einflusses auf die Fruchtbarkeit durchgeführt. Es kann jedoch eine unerwünschte Wirkung auf die weibliche Fruchtbarkeit erwartet werden, weil in Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung bei Tieren gezeigt wurde, dass die Reifung der Ovarfollikel gehemmt wird, Gelbkörperchen reduziert sind oder ganz fehlen und daher die Ovar- und Uterusgewichte reduziert und auch die Zahl der Menstruationszyklen verringert sind. Bevacizumab hat sich bei Applikation beim Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Zu den beobachteten Wirkungen zählen Reduzierungen der Körpergewichte von Muttertieren und Foeten, eine erhöhte Zahl von Foetusresorptionen und eine erhöhte Häufigkeit von spezifischen foetalen Wachstums- und Skelettmissbildungen. Unerwünschte Wirkungen auf den Foeten wurden bei allen 15 untersuchten Dosisstärken beobachtet, wobei die niedrigste Dosis zu durchschnittlichen Serumkonzentrationen führte, die etwa 3 mal höher sind als bei Menschen, die alle 2 Wochen 5 mg/kg erhalten. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Sonstige Bestandteile ά, ά-Trehalose 2 H2O Natriumphosphat Polysorbat 20 Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Bei Verdünnung mit Glucoselösungen (5 %) wurde ein konzentrationsabhängiges Abbauprofil von Bevacizumab festgestellt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde über 48 Stunden bei 2 °C bis 30 °C in 0,9 %iger (9 mg/ml) Kochsalzlösung zur Injektion nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und Lagerbedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders und sollten im Normalfall 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe unter Abschnitt 6.3. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Durchstechflasche (Glasart I) zur einmaligen Anwendung mit Butylgummistopfen. Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab in 4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Durchstechflasche (Glasart I) zur einmaligen Anwendung mit Butylgummistopfen. Eine Durchstechflasche enthält 400 mg Bevacizumab in 16 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Packung mit einer Durchstechflasche zu 4 ml. Packung mit einer Durchstechflasche zu 16 ml. 6.6 Besondere Entsorgungsmaßnahmen Avastin enthält kein Konservierungsmittel; es ist daher darauf zu achten, dass die zubereitete Lösung steril bleibt. Avastin ist durch entsprechend ausgebildetes Personal unter aseptischen Bedingungen zuzubereiten. Die für eine Dosis von 5 mg/kg erforderliche Menge Bevacizumab wird entnommen und mit 16 Kochsalzlösung 0,9 % (9 mg/ml) zur Injektion auf ein Gesamtvolumen von 100 ml verdünnt. Restmengen in der Durchstechflasche sind zu verwerfen, da das Produkt keine Konservierungsmittel enthält. Arzneimittel für die parenterale Anwendung sind vor Applikation optisch auf Schwebstoffe und Verfärbungen zu überprüfen. Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Avastin und Polyvinylchlorid- oder Polyolefin-Beuteln oder Infusions-Sets beobachtet. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Vereinigtes Königreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/04/300/001 – Durchstechflasche mit 100 mg/4 ml EU/1/04/300/002 – Durchstechflasche mit 400 mg/16 ml 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 12. Januar 2005 10. STAND DER INFORMATION 17 ANHANG II A. HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 18 A. HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST Name und Anschrift des Herstellers des arzneilich wirksamen Bestandteils biologischen Ursprungs Genentech, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 USA Genentech, Inc. 1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 USA Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Hoffman-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germany B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2). • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS Nicht zutreffend. 19 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 20 A. ETIKETTIERUNG 21 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG FALTSCHACHTEL 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Avastin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Bevacizumab 2. ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E) Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab. 3. SONSTIGE BESTANDTEILE ά, ά-Trehalose 2 H2O, Natriumphosphat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 100 mg 1 Durchstechflasche zu 4 ml 5. METHODE UND ART(EN) DER ANWENDUNG Zur intravenösen Anwendung nach Verdünnung Packungsbeilage beachten 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren 7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis 22 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8 °C) Nicht einfrieren Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Vereinigtes Königreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/04/300/001 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT Nicht zutreffend 23 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN DURCHSTECHFLASCHE 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Avastin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Bevacizumab 2. METHODE DER ANWENDUNG Zur intravenösen Anwendung nach Verdünnung 3. VERFALLDATUM Verw. bis 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 100 mg, 4 ml 6. WEITERE 24 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG FALTSCHACHTEL 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Avastin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Bevacizumab 2. ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E) Jede Durchstechflasche enthält 400 mg Bevacizumab. 3. SONSTIGE BESTANDTEILE ά, ά-Trehalose 2 H2O, Natriumphosphat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 400 mg 1 Durchstechflasche zu 16 ml 5. METHODE UND ART(EN) DER ANWENDUNG Zur intravenösen Anwendung nach Verdünnung Packungsbeilage beachten 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren 7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis 25 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8 °C) Nicht einfrieren Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Vereinigtes Königreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/04/300/002 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT Nicht zutreffend 26 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN DURCHSTECHFLASCHE 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Avastin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Bevacizumab 2. METHODE DER ANWENDUNG Zur intravenösen Anwendung nach Verdünnung 3. VERFALLDATUM Verw. bis 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 400 mg, 16 ml 6. WEITERE 27 B. PACKUNGSBEILAGE 28 GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER Avastin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Bevacizumab Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind oder wenn Sie Erfahrungen mit einer der aufgeführten Nebenwirkungen gemacht haben, die schwerwiegend sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist Avastin und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Avastin beachten? 3. Wie ist Avastin anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Avastin aufzubewahren? 6. Weitere Angaben 1. WAS IST AVASTIN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Avastin wird zur Behandlung des fortgeschrittenen Dickdarmkrebses, d. h. des Krebses im Dick- oder Enddarm, angewendet. Dieses Arzneimittel wird zusammen mit einer Chemotherapie angewendet, die Arzneimittel mit den Namen 5-Fluorouracil und Folinsäure umfasst. Ein Arzneimittel mit dem Namen Irinotecan könnte ebenso Teil der Chemotherapie sein. Avastin enthält den wirksamen Bestandteil Bevacizumab, einen humanisierten monoklonalen Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Eiweißstoffe, die andere, ganz bestimmte Eiweißstoffe im Körper erkennen und an sie binden. Bevacizumab bindet selektiv an ein Protein mit der Bezeichnung "Human Vascular Endothelial Growth Factor" (VEGF), ein menschlicher Gefäßwachstumsfaktor, der im Inneren der Blut- und Lymphgefäße des Körpers vorkommt. VEGF bewirkt das Wachstum der Blutgefäße in einem Tumor, die wiederum den Tumor mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen. Sobald sich jedoch Bevacizumab an VEGF angelagert hat, kann VEGF nicht mehr richtig funktionieren. Dadurch wird das Tumorwachstum unterbunden, indem das Wachstum der Blutgefäße blockiert wird, die den Tumor mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen. Jede Packung Avastin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält eine Durchstechflasche. Diese Durchstechflasche enthält entweder 4 ml oder 16 ml eines leicht lichtundurchlässigen, farblosen bis schwach braunen sterilen flüssigen Konzentrats. Um eine Lösung zur intravenösen Infusion herzustellen, muss dieses Konzentrat verdünnt werden. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON AVASTIN BEACHTEN? Avastin darf nicht angewendet werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Bevacizumab oder einen der sonstigen Bestandteile von Avastin sind, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen CHO-Zellprodukte (CHO = Chinese Hamster Ovary, Eizellen des chinesischen Hamsters) oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper sind, wenn Sie unbehandelte Hirntumore haben, 29 - wenn Sie schwanger sind. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Avastin ist erforderlich, - wenn Sie eine Entzündung im Bauchraum haben (z.B. Divertikulitis, Magenschwüre, Entzündungen des Dickdarmes nach einer Chemotherapie), da es möglich ist, dass Avastin und die Chemotherapie das Risikoerhöhen, Löcher in der Darmwand zu entwickeln. - falls bei Ihnen in nächster Zeit eine Operation ansteht, wenn Sie sich in den letzten 28 Tagen einer größeren Operation unterzogen haben oder wenn bei Ihnen eine noch nicht verheilte Operationswunde vorliegt, sollen Sie dieses Arzneimittel nicht erhalten, da Avastin das Risiko für Blutungen oder Wundheilungsstörungen nach einer Operation erhöhen kann. - wenn Sie unter Bluthochdruck leiden, der nicht mit blutdrucksenkenden Mitteln ausreichend beherrscht wird, da Avastin die Häufigkeit des Auftretens von Bluthochdruck erhöhen kann. - wenn Sie unter Bluthochdruck leiden, da dann das Risiko, dass Sie Eiweiß im Urin haben, erhöht ist. - wenn Sie älter als 65 Jahre alt sind und sich in Ihren Arterien (Schlagadern, d.h. bestimmten Blutgefäßen) schon einmal Blutgerinnsel gebildet haben, da diese Faktoren das Risiko für die Bildung weiterer Blutgerinnsel in den Arterien erhöhen können. - wenn Sie oder einer Ihrer Angehörigen an Blutungsproblemen leiden oder wenn Sie blutverdünnende Arzneimittel zur Behandlung von Blutgerinnseln einnehmen. - wenn Sie vor kurzem mit Anthracyclinen (eine besondere Art von Antibiotika, die in der Chemotherapie angewendet werden) behandelt wurden oder wenn ihr Brustkorb einer Strahlentherapie ausgesetzt wurde, da Avastin das Risiko für eine Herzschwäche erhöhen kann. Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn eine dieser Aussagen zutrifft, selbst wenn dies nur für einen Zeitpunkt in der Vergangenheit gilt. Bei Anwendung von Avastin mit anderen Arzneimitteln: Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Besondere Vorsicht ist erforderlich, wenn Sie gleichzeitig auch Irinotecan bekommen, ein anderes Chemotherapie-Medikament, das zur Behandlung des fortgeschrittenen Dickdarmkrebses angewendet werden kann. Ihr Arzt kann Ihre Irinotecan-Dosis anpassen, wenn sie an schweren Durchfällen oder einem starken Rückgang der Zahl der weißen Blutkörperchen im Blut leiden. Schwangerschaft und Stillzeit Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht anwenden, wenn Sie schwanger sind. Avastin kann Ihr ungeborenes Kind schädigen, da es die Bildung neuer Blutgefäße unterbinden kann. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, welche Empfängnisverhütung Sie während der Behandlung mit Avastin und noch für mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis Avastin anwenden sollen. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind, während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger werden oder in naher Zukunft eine Schwangerschaft planen. Während einer Behandlung mit Avastin und auch noch mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis von Avastin dürfen Sie nicht stillen, da Avastin das Wachstum und die Entwicklung Ihres Kindes beeinträchtigen kann. Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen: 30 Für Avastin wurde kein negativer Einfluss auf Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen nachgewiesen. 3. WIE IST AVASTIN ANZUWENDEN? Dosierung und Häufigkeit der Anwendung Ihre Avastin-Dosis richtet sich nach Ihrem Körpergewicht. Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg pro Kilogramm Ihres Körpergewichtes. Ihr Arzt wird Ihnen die Dosis verschreiben, die für Sie richtig ist. Sie erhalten einmal alle zwei Wochen eine Behandlung mit Avastin. Die Zahl der Infusionen hängt davon ab, wie Sie auf die Behandlung reagieren. Sie sollten die Therapie fortsetzen, bis Avastin das Tumorwachstum nicht länger aufhalten kann. Ihr Arzt wird mit Ihnen darüber sprechen. Art der Anwendung Avastin ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Je nach der Ihnen verschriebenen Dosis wird ein Teil oder der gesamte Inhalt der Avastin-Durchstechflasche vor der Anwendung mit 0,9%iger Kochsalzlösung verdünnt. Ein Arzt, eine Krankenschwester oder ein Pfleger wird Ihnen diese verdünnte Avastin-Lösung über eine intravenöse Infusion geben. Die erste Infusion läuft über einen Zeitraum von 90 Minuten im Anschluss an Ihre Chemotherapie. Wenn Sie diese erste Infusion gut vertragen, kann die nächste Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten gegeben werden. Bei Folgeinfusionen kann sich dieser Zeitraum auf 30 Minuten verkürzen. Abgesehen von der ersten Dosis können die Anwendungen von Avastin wahlweise der Chemotherapie vorausgehen oder ihr folgen. Während Sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden: Die Anwendung von Avastin sollte vorübergehend unterbrochen werden: wenn Sie sehr hohen Blutdruck entwickeln, der eine Behandlung mit blutdrucksenkenden Mitteln erfordert wenn Sie nach Operationen Störungen bei der Wundheilung haben wenn Sie operiert werden. Die Anwendung von Avastin sollte endgültig abgesetzt werden, wenn Sie folgendes entwickeln: sehr hohen Blutdruck, der sich nicht mit blutdrucksenkenden Mitteln beherrschen lässt; oder eine plötzliche, ernstzunehmende Blutdruckerhöhung Eiweiß im Urin, begleitet von Schwellungen am Körper ein Loch in Ihrer Darmwand ein Blutgerinnsel in den Arterien irgendeine schwere Blutung. Wenn bei Ihnen eine zu große Menge von Avastin angewendet wurde: können Sie schwere Migräne bekommen. Sprechen Sie in diesem Fall sofort mit Ihrem Arzt oder Apotheker. Wenn bei Ihnen die Anwendung von Avastin vergessen wurde: Ihr Arzt wird darüber entscheiden, wann Sie die nächste Avastin-Dosis erhalten werden. Sie sollten dies mit Ihrem Arzt besprechen. Wenn Sie die Anwendung von Avastin abgebrochen haben: Ein Abbruch der Avastin-Behandlung kann die Wirkung auf das Tumorwachstum beenden. Brechen Sie Ihre Avastin-Behandlung nicht ab, ohne darüber mit Ihrem Arzt zu sprechen. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt und Apotheker. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? 31 Wie alle Arzneimittel kann Avastin Nebenwirkungen haben, diese müssen aber nicht bei jedem Patienten auftreten. Informieren sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind oder wenn Sie Erfahrungen gemacht haben mit einer der aufgeführten Nebenwirkungen, die schwerwiegend sind. Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden beobachtet, wenn Avastin zusammen mit einer Chemotherapie angewendet wurde. Dies bedeutet nicht notwendigerweise, dass diese Nebenwirkungen direkt eine Folge von Avastin waren. Nebenwirkungen, die als sehr häufig bezeichnet werden, traten bei mehr als 1 von 10 Patienten auf. Nebenwirkungen, die als häufig bezeichnet werden, traten bei bis zu 1 von 10 Patienten auf. Zu den häufigen Nebenwirkungen (bei bis zu 1 von 10 Patienten), die am schwerwiegendsten waren, zählen: Lochbildung im Darm Blutungen Verschluss von Arterien durch ein Blutgerinnsel. Zu den schweren Nebenwirkungen, die sehr häufig auftreten können (bei mehr als 1 von 10 Patienten), zählen: hoher Blutdruck, Wundheilungsstörungen nach einer Operation. Zu den schweren Nebenwirkungen, die häufig auftreten können (bei bis zu 1 von 10 Patienten), zählen: verringerte Zahl von Blutzellen, einschließlich weißer und roter Blutzellen sowie von Zellen, die die Blutgerinnung fördern Blutungen, die mit dem Tumor zusammenhängen Kraftlosigkeit Bauchschmerzen Durchfall Schmerzen Blutgerinnsel in den Beinvenen oder Störungen bei der Blutgerinnung Eiteransammlung Blutvergiftung oder Blaseninfektion Durchblutungsstörungen im Gehirn Blutgerinnsel in den Arterien, die zu einem Schlaganfall oder einer Herzattacke führen können Schlafattacken oder Ohnmacht -. Herzprobleme, verbunden mit Atemnot erhöhte Herzschlagfolge (Puls) Darmverschluß Kurzatmigkeit oder niedriger Gehalt an Blutsauerstoff. Wenn eine der oben genannten Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt, sollten Sie unverzüglich ärztliche Hilfe aufsuchen. Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen (bei mehr als 1 von 10 Patienten), die jedoch nicht schwerwiegend waren, zählen: hoher Blutdruck Schmerzen Kraftlosigkeit Verstopfung, Blutungen aus dem Enddarm, Entzündungen im Mundbereich Appetitlosigkeit Eiweiß im Urin Nasenbluten Fieber. 32 Zu den häufigen Nebenwirkungen (bei bis zu 1 von 10 Patienten), die jedoch nicht schwerwiegend waren, zählen: Kurzatmigkeit Nasenbluten laufende Nase trockene Haut, schuppende und entzündete Haut, Veränderungen der Hautfarbe verändertes Geschmacksempfinden Augenstörungen (Tränen). Andere, weniger häufige Nebenwirkungen jeden Schwierigkeitsgrades, die berichtet wurden, sind Herzschwäche und Zahnfleisch- oder Vaginalblutungen. Einige Nebenwirkungen kommen bei älteren Patienten häufiger vor. Diese Nebenwirkungen sind u. a. Blutgerinnsel in den Arterien, die zu einem Schlaganfall oder zu einer Herzattacke führen können. Darüber hinaus haben ältere Patienten ein höheres Risiko für eine Abnahme der Zahl der weißen Blutzellen. Wenn eine der oben genannten Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt, sollten Sie sobald wie möglich ärztliche Hilfe aufsuchen. Avastin kann auch zu Veränderungen bei den Laborwerten führen, die Ihr Arzt erhebt. Dies sind u.a. eine verringerte Anzahl weißer Blutzellen, insbesondere der Neutrophilen im Blut (eine bestimmte Art weißer Blutzellen), Eiweiß im Urin, erniedrigter Kaliumgehalt im Blut (ein Mineralstoff), erniedrigter Phosphorgehalt des Blutes (ein Mineralstoff), erhöhter Blutzucker, vermehrte alkalische Phosphatase im Blut (ein Enzym), Abnahme des Hämoglobins und des Natriums im Blut (ein Mineralstoff). 5. WIE IST AVASTIN AUFZUBEWAHREN? Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren. Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem auf dem Umkarton und der Etikette der Durchstechflasche angegebenen Verfalldatum (Abkürzung "Verw. bis") nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats. Die Infusionslösungen sind unmittelbar nach Verdünnen anzuwenden. Unverbrauchte Arzneimittelanteile sind zu entsorgen. 6. WEITERE ANGABEN Was Avastin enthält: - Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Bevacizumab. Die sonstigen Bestandteile sind ά, ά-Trehalose 2 H2O, Natriumphosphat, Polysorbat 20 und Wasser für Injektionszwecke. Wie Avastin aussieht und Inhalt der Packung 33 Avastin ist eine klare, farblose bis blass-braune Flüssigkeit in einer Glasflasche mit einem Gummistopfen. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab in 4 ml Lösung oder 400 mg Bevacizumab in 16 ml Lösung. Pharmazeutischer Unternehmer: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Hersteller: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Deutschland. Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99 Malta (Siehe United Kingdom) Deutschland Hoffmann-La Roche AG Tel: +49 (0) 7624 140 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Eesti Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: + 372 - 6 112 401 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 608 18 88 France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 34 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331 Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Latvija Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +371 - 7 039831 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Lietuva Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +370 5 2362718 Die Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt am { MM/JJJJ } 35