anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Avastin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Bevacizumab 25 mg/ml. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab in 4 ml bzw. 400 mg in
16 ml.
Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels DNATechnologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Klare bis leicht opalisierende, farblose bis schwach braune Flüssigkeit.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Avastin (Bevacizumab) wird in Kombination mit intravenösem 5-Fluorouracil/Folinsäure oder
intravenösem 5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan zur First-Line-Behandlung von Patienten mit
metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angewendet.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Applikation von Avastin muss stets unter Aufsicht eines in der Anwendung von antineoplastischen
Arzneimitteln erfahrenen Arztes erfolgen.
Es wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Grunderkrankung fortzuführen.
Die empfohlene Avastin-Dosis beträgt 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 14 Tage als intravenöse
Infusion. Eine Dosisreduktion aufgrund von unerwünschten Ereignissen wird nicht empfohlen. Wenn
erforderlich, sollte die Behandlung entweder abgesetzt oder wie in Abschnitt 4.4 beschrieben
zeitweilig ausgesetzt werden.
Die initiale Dosis sollte über einen Zeitraum von 90 Minuten als i.v. Infusion appliziert werden. Wenn
die erste Infusion gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über 60 Minuten erfolgen. Wenn auch
die 60-Minuten-Infusion gut vertragen wird, können alle folgenden Infusionen über 30 Minuten
erfolgen.
Die erste Dosis soll nach der Chemotherapie gegeben werden, alle nachfolgenden Dosen können vor
oder nach der Chemotherapie appliziert werden.
Nicht als intravenöse Druck- oder Bolus- Injektion anwenden!
Anleitungen zur Herstellung von Avastin-Infusionslösungen werden im Abschnitt 6.6 beschrieben.
Avastin-Infusionslösungen dürfen nicht mit Glukoselösungen gemischt oder zusammen appliziert
werden (siehe unter Abschnitt 6.2.)
2
Spezielle Patientengruppen
Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht
untersucht. Avastin wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund fehlender Daten zur
Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe unter Abschnitt 5.3).
Ältere Menschen: Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei
Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.
4.3
Gegenanzeigen
●
Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen
Bestandteile
Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder
humanisierte Antikörper
Schwangerschaft (siehe unter Abschnitt 4.6)
Avastin ist kontraindiziert bei Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen (siehe unter
Abschnitt 4.4 und 4.8).
●
●
●
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Magen-Darm-Perforationen (siehe unter Abschnitt 4.8)
Bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom und einem intraabdominalen
Entzündungsprozess kann unter Avastin-Behandlung und Chemotherapie das Risiko einer MagenDarm-Perforation erhöht sein. Bei der Behandlung dieser Patienten ist daher Vorsicht geboten. Bei
Patienten, die eine Magen-Darm-Perforation entwickeln, ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.
Komplikationen der Wundheilung (siehe unter Abschnitt 4.8)
Avastin kann die Wundheilung beeinträchtigen. Die Behandlung soll frühestens 28 Tage nach einem
größeren operativen Eingriff oder erst nach völliger Abheilung der Operationswunde eingeleitet
werden. Bei Patienten, bei denen es unter der Therapie zu Wundheilungsstörungen kommt, soll die
Behandlung bis zum völligen Abheilen der Wunde abgesetzt werden. Vor einem elektiven Eingriff
muss die Therapie abgesetzt werden.
Hypertonie (siehe unter Abschnitt 4.8)
Die Inzidenz von Hypertonie war bei Patienten unter Avastin erhöht. Klinische Sicherheitsdaten lassen
vermuten, dass die Inzidenz der Hypertonie wahrscheinlich dosisabhängig ist. Zur Wirkung von
Avastin bei Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie zum Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung
liegen keine Erkenntnisse vor. Vor Beginn einer Behandlung bei diesen Patienten ist daher Vorsicht
geboten. Während der Therapie sollte der Blutdruck generell überwacht werden.
Bei Patienten mit schwerer medikamentenpflichtiger Hypertonie wird eine zeitweilige Unterbrechung
der Avastin-Behandlung empfohlen, bis eine angemessene Einstellung des Blutdruckes erreicht ist.
Lässt sich die Hypertonie nicht medikamentös einstellen, ist die Behandlung permanent abzusetzen.
Permanent abzusetzen ist die Behandlung außerdem bei Patienten, bei denen hypertensive Krisen
auftreten.
Proteinurie (siehe unter Abschnitt 4.8)
Bei Patienten mit Hypertonie in der Anamnese liegt möglicherweise ein erhöhtes Risiko vor, unter
Avastin-Therapie eine Proteinurie zu entwickeln. Es gibt Hinweise darauf, dass unter AvastinTherapie dosisabhängig eine Proteinurie vom Grad 1 nach NCI-CTC (US National Cancer Institute
Common Toxicity Criteria Version 2.0) auftreten kann. Vor Beginn und im Verlauf der Behandlung
3
wird die Überwachung des Proteins im Urin mittels Urin-Teststreifen empfohlen. Bei Auftreten einer
Proteinurie Grad 4 (nephrotisches Syndrom) soll die Therapie abgesetzt werden.
Arterielle Thromboembolie (siehe unter Abschnitt 4.8)
In fünf randomisierten klinischen Studien war die Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse
einschließlich zerebrovaskulärer Ereignisse, transitorischer ischämischer Attacken und
Myokardinfarkten bei Patienten unter Avastin-Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie
höher als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden.
Arterielle thromboembolische Ereignisse in der Anamnese oder ein Lebensalter von über 65 Jahren
war mit einem erhöhten Risiko thromboembolischer Ereignisse während der Therapie verbunden. Bei
der Behandlung dieser Patienten mit Avastin ist Vorsicht geboten.
Die Behandlung ist bei Auftreten arterieller thromboembolischer Ereignisse dauerhaft abzusetzen.
Blutungen
Die Gefahr von Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS) bei Patienten mit ZNS-Metastasen unter
Avastin-Therapie konnte noch nicht abschließend beurteilt werden, da diese Patienten aus klinischen
Studien ausgeschlossen wurden. Bei diesen Patienten soll Avastin daher nicht angewendet werden
(siehe unter Abschnitt 4.3 und 4.8).
Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom könnten ein erhöhtes Risiko zur
Entwicklung tumorassoziierter Blutungen aufweisen. Bei Patienten, bei denen unter Avastin Blutungen
3. oder 4. Grades auftreten, ist die Avastin-Behandlung daher dauerhaft abzusetzen (siehe unter
Abschnitt 4.8).
Zum Sicherheitsprofil von Avastin bei Patienten mit angeborenen hämorrhagischen Diathesen,
erworbener Koagulopathie oder bei Patienten, die zur Behandlung einer Thromboembolie vor Beginn
der Avastin-Therapie mit Antikoagulanzien in voller Dosishöhe behandelt wurden, liegen keine
Informationen vor, da diese Patienten von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Die Einleitung
einer Behandlung bei diesen Patienten sollte daher sorgfältig überlegt werden. Jedoch war offenbar bei
Patienten, die unter der Therapie eine Venenthrombose entwickelten, die Häufigkeit schwerwiegender
Blutungen nicht erhöht, wenn sie gleichzeitig Warfarin in voller Dosishöhe und Avastin erhielten.
Dekompensierte Herzinsuffizienz / Kardiomyopathie (siehe unter Abschnitt 4.8)
Vorhergehende Anthracyclin-Behandlung und/oder vorherige Bestrahlungen der Brustwand können
mögliche Risikofaktoren für die Entstehung einer dekompensierten Herzinsuffizienz sein. Bei
Patienten mit diesen Risikofaktoren ist vor Einleitung einer Avastin-Therapie Vorsicht geboten.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Formale Arzneimittelwechselwirkungs-Studien mit anderen zytostatischen Arzneimitteln wurden noch
nicht durchgeführt. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ist jedoch anzunehmen, dass Bevacizumab die
Pharmakokinetik von 5-Fluorouracil (5-FU), Carboplatin, Paclitaxel und Doxorubicin nicht in klinisch
relevantem Ausmaß beeinträchtigt.
In einer Studie waren die Irinotecan-Konzentrationen bei Patienten, die Irinotecan/5-FU/Folinsäure
(IFL) alleine und in Kombination mit Bevacizumab erhielten, vergleichbar. Die Konzentrationen von
SN38 – dem aktiven Metaboliten von Irinotecan – wurden bei einer Untergruppe von Patienten (etwa
30 pro Behandlungsarm) ausgewertet. Die SN38-Konzentrationen waren bei Patienten, die IFL in
Kombination mit Bevacizumab erhielten, im Durchschnitt 33 % höher als unter IFL-Monotherapie.
Aufgrund der großen Schwankungsbreite zwischen den Patienten und der begrenzten Probennahme ist
es ungewiss, ob der beobachtete Anstieg der SN38-Spiegel auf Bevacizumab zurückzuführen ist. Bei
den mit IFL plus Bevacizumab behandelten Patienten wurde eine geringe Zunahme bei den
unerwünschten Ereignissen Diarrhöe und Leukopenie (bekannten Nebenwirkungen von Irinotecan)
beobachtet, ferner auch häufigere Dosisreduktionen von Irinotecan.
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Bei Patienten, bei denen unter einer Bevacizumab-Irinotecan-Kombinationstherapie schwere Diarrhöe,
Leukopenie oder Neutropenie auftreten, sollte die Irinotecan-Dosis wie in der Fachinformation des
Irinotecan enthaltenden Arzneimittels beschrieben angepasst werden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Angaben über die Anwendung von Avastin bei Schwangeren vor. In
tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität einschließlich Missbildungen beobachtet
(siehe unter Abschnitt 5.3). IgGs passieren bekanntlich die Plazentaschranke; es ist zu erwarten, dass
Avastin die Angiogenese beim Fötus hemmt, und es steht daher in Verdacht, bei Anwendung während
der Schwangerschaft schwerwiegende Geburtsfehler zu verursachen. Avastin istwährend der
Schwangerschaft kontraindiziert (siehe unter Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen
während und bis zu 6 Monate nach der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Bevacizumab in die Muttermilch übergeht. Da humanes IgG in die
Muttermilch ausgeschieden wird und Bevacizumab Wachstum und Entwicklung des Säuglings
beeinträchtigen könnte (siehe unter Abschnitt 5.3), müssen Frauen während der Therapie das Stillen
absetzen und dürfen auch bis mindestens sechs Monate nach der letzten Avastin-Dosis nicht stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass eine Avastin-Behandlung zu
einer Zunahme der Nebenwirkungen führt, die einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das
Bedienen von Maschinen haben oder die geistigen Fähigkeiten beeinträchtigen.
4.8
Nebenwirkungen
Das Gesamtsicherheitsprofil von Avastin basiert auf den Daten von 1132 Patienten mit metastasiertem
Kolon- oder Rektumkarzinom, lokal progredientem oder metastasiertem nichtkleinzelligen
Bronchialkarzinom, metastasiertem Mammakarzinom und hormon-refraktärerem Prostatakrebs, die im
Rahmen klinischer Studien Avastin entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einer
Chemotherapie erhielten.
Die schwerwiegendsten unerwünschten Ereignisse waren:
●
●
●
Magen-Darm-Perforationen (siehe unter Abschnitt 4.4)
Blutungen (siehe unter Abschnitt 4.4)
arterielle Thromboembolie (siehe unter Abschnitt 4.4).
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse über alle klinischen Studien hinweg waren
bei Patienten unter Avastin mit oder ohne Chemotherapie: Asthenie, Diarrhöe, Übelkeit und nicht
näher bezeichnete Schmerzen.
Aus den Auswertungen der klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass das Auftreten von Hypertonie
und Proteinurie unter Avastin-Therapie wahrscheinlich dosisabhängig ist.
In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie bei metastasiertem Kolonoder Rektumkarzinom (Studie AVF2107g) wurden 396 Patienten mit IFL + Placebo (Arm 1), 392
Patienten mit IFL + Avastin (Arm 2) und 109 Patienten mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) +
Avastin (Arm 3) behandelt. In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten
Phase II-Studie (Studie AVF2192g) wurde die Sicherheit von Avastin bei 204 Patienten mit
metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom, für die eine Irinotecan-Behandlung sich nicht als
Behandlung der ersten Wahl anbot, untersucht. 104 dieser Patienten wurden mit 5-FU/FA + Placebo
5
(Arm 1) und 100 Patienten mit 5-FU/FA + Avastin (Arm 2) behandelt. Die unten stehende Tabelle 1
gibt eine Übersicht über das in diesen beiden Studien beobachtete Sicherheitsprofil.
Tabelle 1: Sicherheitsprofil der Studien AVF2107g und AVF2192g
AVF2107g
IFL +
IFL +
Placebo
Avastin
N = 396
N = 392
AVF2192g
5-FU/FA +
5-FU/FA +
Placebo
Avastin
N = 104
N = 100
Tod innerhalb von 60 Tagen nach
4,9 %
3,0 %
13,5 %
Randomisierung
Mediane Beobachtung der Sicherheit
28
40
23
(Wochen)
Schwerwiegende unerwünschte
2,8 %
2,6 %
6,7 %
Ereignisse, die zum Tod führten
Unerwünschte Ereignisse, die zum
7,1 %
8,4 %
11,5 %
Absetzen der Studienmedikation
führten
Die unterschiedliche Behandlungszeit ist in diesen Daten nicht berücksichtigt.
5,0 %
31
4,0 %
10,0 %
Die in den Phase-III- und –II-Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom (AVF2107g,
AVF2192g) berichteten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 und 4 (unabhängig vom
Kausalzusammenhang), die bei ≥ 10 % und ≥ 1 % bis < 10 % der mit Avastin behandelten Patienten
im Vergleich zu den Kontrollgruppen beobachtet wurden, waren wie in Tabelle 2 dargestellt:
Tabelle 2: Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 und 4 (unabhängig vom
Kausalzusammenhang und mit ≥ 2 % höherer Inzidenz im mit Avastin behandelten
Studienarm, verglichen mit der Kontrollgruppe, auftretend), die bei ≥ 10 % und
≥ 1 % - < 10 % der mit Avastin behandelten Patienten beobachtet wurden: Studien
AVF2107g und AVF2192g
Häufigkeit der unerwünschten
Ereignisse
Organsystem
≥ 10 %
Herzerkrankungen
≥ 1 % und < 10 %
Herzerkrankungen
AVF2107g
IFL + Avastin
AVF2192g
5-FU/FA + Avastin
Hypertonie
Hypertonie
Dekompensierte
Herzinsuffizienz
Supraventrikuläre
Tachykardie
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Leukopenie
Anämie
Thrombozytopenie
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Schmerzen
Asthenie
Schmerzen
Diarrhoe
Bauchschmerzen
Erkrankung des
Gastrointestinaltrakts
Darmverschluss
Ileus
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
6
Häufigkeit der unerwünschten
Ereignisse
Organsystem
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
AVF2107g
IFL + Avastin
AVF2192g
5-FU/FA + Avastin
Sepsis
Abszess
Harnwegsinfektion
Untersuchungen
Verlängerte Prothrombinzeit
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Hypokaliämie
Erkrankungen des Nervensystems
Zerebrale Ischämie
Synkopen
Somnolenz
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und des Mediastinums
Dyspnoe
Hypoxie
Gefäßerkrankungen
Thromboembolie
Tiefe Venenthrombosen
(arteriell)*
Thromboembolie
(arteriell)*
* Gepoolte arterielle thromboembolische Ereignisse einschließlich cerebrovaskulärem Insult,
Myocardinfarkt, transitorische ischämische Attacke und andere arterielle thromboembolische
Ereignisse.
Die unterschiedliche Behandlungszeit ist in diesen Daten nicht berücksichtigt.
Die in den Phase-III- und –II-Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom (AVF2107g,
AVF2192g) berichteten unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade (unabhängig vom
Kausalzusammenhang), die bei ≥ 10 % und ≥ 1 % bis < 10 % der mit Avastin behandelten Patienten
im Vergleich zur Kontrollgruppe auftraten, waren wie in Tabelle 3 dargestellt:
Tabelle 3: Unerwünschte Ereignisse aller Schweregrade (unabhängig vom
Kausalzusammenhang und mit ≥ 10 % höherer Inzidenz im mit Avastin
behandelten Studienarm, verglichen mit der Kontrollgruppe, auftretend), die bei
≥ 10 % und ≥ 1 % - < 10 % der mit Avastin behandelten Patienten beobachtet
wurden: Studien AVF2107g und AVF2192g
Häufigkeit der unerwünschten
Ereignisse
Organsystem
≥ 10 %
Herzerkrankungen
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
AVF2107g
IFL + Avastin
AVF2192g
5-FU/FA + Avastin
Hypertonie
Hypertonie
Rektale Blutungen
Stomatitis
Verstopfung
Stomatitis
Schmerzen
Asthenie
Schmerzen
Pyrexie
Anorexie
7
≥ 1 % und < 10 %
Augenerkrankungen
Augenerkrankungen
Erkrankungen des Nervensystems
Dysgeusie
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Epistaxis
Dyspnoe
Rhinitis
Exfoliative Dermatitis
Hautverfärbung
Trockene Haut
Die unterschiedliche Behandlungszeit ist in diesen Daten nicht berücksichtigt.
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden bei Patienten unter Avastin-Behandlung beobachtet
und können möglicherweise in einem Kausalzusammenhang mit der Avastin-Therapie stehen:
Magen-Darm-Perforationen (siehe unter Abschnitt 4.4):
Avastin wurde mit schweren Fällen von Magen-Darm-Perforation bei Patienten mit metastasiertem
Kolon- oder Rektumkarzinom in Verbindung gebracht.
In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei 1,4 % - 2,0 % der
mit Avastin behandelten Patienten Magen-Darm-Perforationen beobachtet. Hiervon verliefen 0,4 % bis
1 % tödlich. Die Manifestation dieser Ereignisse war in Art und Schweregrad unterschiedlich und
reichte von einer Luftansammlung, die auf einem nativen Abdominal-Röntgenbild beobachtet wurde
und ohne Behandlung zurückging, bis zu einer Kolon-Perforation mit Abdominalabszess und
tödlichem Ausgang. Das häufigste gemeinsame Merkmal dieser Fälle war eine intraabdominale
Entzündung, entweder infolge eines gastrointestinalen Ulkus, von Tumornekrose, Divertikulitis oder
chemotherapiebedingter Colitis.
Wundheilung (siehe unter Abschnitt 4.4):
Da Avastin die Wundheilung ungünstig beeinflussen kann, wurden Patienten mit größeren operativen
Eingriffen innerhalb der letzten 28 Tagen von der Teilnahme an klinischen Studien zum metastasierten
Kolon- oder Rektumkarzinom ausgeschlossen. In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder
Rektumkarzinom hatten Patienten, die sich 28 bis 60 Tage vor Aufnahme der Behandlung einer
krebsbedingten Operation unterzogen, während der Behandlung kein erhöhtes Risiko für postoperative
Blutungen oder Wundheilungsstörungen im Vergleich zu den Kontrollgruppen. Unerwünschte
Ereignisse, die postoperativen Blutungen oder Wundheilungsstörungen entsprachen, wurden bei 10 %
- 20 % der mit Avastin behandelten Patienten, die sich während der Therapie einem größeren
operativen Eingriff unterzogen, beobachtet.
Hypertonie (siehe unter Abschnitt 4.4):
Unter Avastin-Therapie wurde eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie beobachtet. Die Hypertonie
wurde in der Regel mit oralen blutdrucksenkenden Mitteln wie z.B. ACE-Hemmern, Diuretika und
Calciumantagonisten behandelt. Nur selten führte sie zum Abbruch der Behandlung (bei 0,7 % aller
mit Avastin behandelten Patienten) oder einer Klinikeinweisung; in einem Fall (0,1 %) führte sie zu
einer hypertensiven Enzephalopathie. In keinem Fall bestand eine Korrelation zwischen dem Risiko
für eine Avastin-bedingte Hypertonie und den demographischen Daten der Patienten, der
Grundkrankheit oder der Begleittherapie.
In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom trat bei 22,4 % - 32,0 % der
mit Avastin behandelten Patienten eine Hypertonie jeden Grades auf. Eine Grad-3-Hypertonie, die eine
orale anti-hypertensive Medikation erforderte, wurde bei 11,0 % - 16,0 % der mit Avastin behandelten
Patienten berichtet. Es wurde kein Fall einer hypertensiven Krise (Grad 4) gemeldet. In der 24.
Behandlungswoche betrug bei den behandelten Patienten die mittlere Änderung des Blutdrucks im
Vergleich zum Ausgangswert diastolisch + 4,1 bis + 5,4 mmHg und systolisch + 5,5 bis + 8,4 mmHg.
8
Proteinurie (siehe unter Abschnitt 4.4):
Als unerwünschtes Ereignis wurde Proteinurie bei 23,3 % aller mit Avastin behandelten Patienten
gemeldet. Ihr Schweregrad reichte von vorübergehender, klinisch asymptomatischer leichter
Proteinurie bis zum nephrotischen Syndrom, wobei es sich in der Mehrzahl um eine Proteinurie von
Grad 1 handelte. Die in den klinischen Studien beobachtete Proteinurie führte nicht zu
Niereninsuffizienz und nur in seltenen Fällen zu einem Absetzen der Therapie.
In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde eine Proteinurie bei
21,7 % - 38,0 % der mit Avastin behandelten Patienten berichtet. Es wurde keine Grad-4-Proteinurie
gemeldet.
Blutungen (siehe unter Abschnitt 4.4):
Insgesamt wurden bei 4,0 % aller mit Avastin behandelten Patienten Blutungsereignisse von
NCI-CTC-Grad 3 und 4 beobachtet. In den klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder
Rektumkarzinom gab es keinen signifikanten Unterschied in der Inzidenz der Blutungsereignisse von
Grad 3 und 4 zwischen den mit Avastin behandelten Patienten (3,1 % - 5,1 %) und den Patienten im
Kontrollarm (2,5 % - 2,9 %).
Bei den hämorrhagischen Ereignissen, die in den klinischen Studien beobachtet wurden, handelte es
sich vorwiegend um tumorassoziierte Blutungen (s.u.) und kleinere Schleimhautblutungen.
Tumorassoziierte Blutungen wurden in den Phase I- und Phase-II-Studien beobachtet. Bei den
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom unter Avastin-Behandlung wurden bei 9 % der
behandelten Patienten schwere Blutungen beobachtet, von denen 6 % einen tödlichen Ausgang
nahmen. Die Ereignisse traten plötzlich und in Form von schwerer oder massiver Hämoptyse auf, und
zwar bei Patienten mit entweder Plattenepithel-Histologie und/oder mit Tumoren im Zentrum des
Brustkorbs, nahe an den Hauptblutgefäßen. In einigen dieser Fälle gingen diesen Blutungen TumorHohlraumbildungen und/oder -Nekrose voraus.
In seltenen Fällen wurden tumorassoziierte Blutungen auch bei anderen Tumorarten und lokalisationen beobachtet, einschließlich ZNS-Blutungen (zentrales Nervensystem) bei einem
Patienten mit Hepatom mit okkulten ZNS-Metastasen (siehe unter Abschnitt 4.3) und einer
kontinuierlichen Sickerblutung eines Oberschenkelsarkoms mit Nekrose.
In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurden tumorassoziierte
Blutungsereignisse bei 1 % - 3 % der mit Avastin behandelten Patienten beobachtet. Die zusätzliche
Gabe von Avastin führte nicht zu einer signifikanten Zunahme der Inzidenz oder des Schweregrades
von Blutungsereignissen von Grad 3 oder 4.
Betrachtet man alle klinischen Studien zusammen, so wurden Schleimhautblutungen bei 20 % bis
40 % der mit Avastin behandelten Patienten beobachtet. In den meisten Fällen handelte es sich um
Nasenbluten von NCI-CTC-Grad 1 mit einer Dauer von max. 5 Minuten, das sich ohne medizinische
Intervention zurückbildete und keine Veränderungen im Behandlungsschema erforderte. In klinischen
Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei 22,0 % - 34,3 % der mit Avastin
behandelten Patienten über Nasenbluten berichtet.
Weniger häufig kam es auch zu geringfügigen Schleimhautblutungen an anderen Stellen, wie z.B.
Zahnfleischbluten und Vaginalblutungen.
Thromboembolien (siehe unter Abschnitt 4.4):
In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom war die Gesamtinzidenz
thromboembolischer Ereignisse ähnlich zwischen den mit Avastin behandelten Patienten
(18,0 % - 19,4 %) und den Kontrollpatienten (16,2 % - 18,3 %).
Arterielle Thromboembolien:
9
In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom war die Inzidenz arterieller
thromboembolischer Ereignisse einschließlich zerebraler Insulte, Myokardinfarkte und transitorischer
ischämischer Attacken und anderer arterieller thromboembolischer Ereignisse bei den mit Avastin
behandelten Patienten höher (3,3 % - 10,0 %) als bei den Patienten in den Kontrollgruppen
(1,3 % - 4,8 %).
In fünf randomisierten Studien (N=1745) – einschließlich Studien zum metastasierten Kolon- oder
Rektumkarzinom – traten arterielle thromboembolische Ereignisse einschließlich zerebraler Insulte,
Myokardinfarkte und transitorischer ischämischer Attacken, und andere arterielle thromboembolische
Ereignisse bei 3,8 % (37/963) der mit Kombination aus Avastin und Chemotherapie behandelten
Patienten auf, verglichen mit 1,7 % (13/782) bei mit Chemotherapie alleine behandelten Patienten.
Einen tödlichen Verlauf nahmen die arteriellen thromboembolischen Ereignisse bei 0,8 % (8/963) der
mit Avastin plus Chemotherapie behandelten Patienten. Bei alleiniger Chemotherapie wurde ein
tödlicher Ausgang aufgrund arterieller thromboembolischer Ereignisse bei 0,5 % (4/782)gemeldet.
Zerebrale Insulte (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) wurden bei 2,3 % der
Patienten unter der Kombination von Avastin und Chemotherapie und bei 0,5 % der Patienten mit
Chemotherapie alleine beobachtet. Myokardinfarkte traten bei 1,4 % der Patienten unter der
Kombination Avastin und Chemotherapie verglichen mit 0,7 % unter Chemotherapie alleine auf.
Venöse Thromboembolien:
In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom traten venöse
thromboembolische Ereignisse einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und
Thrombophlebitis bei 9,0 % - 16,6 % der mit Avastin behandelten Patienten auf, verglichen mit 13,5 %
- 15,2 % in den Kontrollgruppen. Es ließ sich nicht feststellen, ob diese Ereignisse eine Folge der
zugrunde liegenden Krebserkrankung der Patienten, deren zytotoxischer Chemotherapie, Avastin oder
anderer Risikofaktoren waren.
Dekompensierte Herzinsuffizienz (DHI)/ Kardiomyopathie:
In der kontrollierten klinischen Phase III-Studie zu metastasiertem Mammakarzinom wurde bei 3 %
der mit Avastin behandelten Patientinnen eine DHI/Kardiomyopathie berichtet, im Vergleich zu 1 % in
der Kontrollgruppe. Der Schweregrad dieser Ereignisse reichte von asymptomatischen Rückgängen
der linksventrikulären Auswurfleistung bis hin zu symptomatischer DHI mit der Notwendigkeit von
Klinikeinweisung und Behandlung. Alle mit Avastin behandelten Patienten waren zuvor mit
Anthracyclinen (Doxorubicin, kumulativer Dosisbereich 240-360 mg/m²) therapiert worden. Bei vielen
dieser Patienten war auch vorher die linke Brustwand bestrahlt worden. Nach entsprechender
medizinischer Behandlung besserten sich bei den meisten Patienten die Symptome und/oder die
linksventrikuläre Funktion.
Informationen zu Patienten mit vorbestehender DHI (New York Heart Association (NYHA) II-IV) bei
Beginn der Therapie liegen nicht vor, weil diese Patienten von den Studien ausgeschlossen waren. Bei
Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom, einschließlich der Studie AVF2192g, war
die DHI-Inzidenz bei den Avastin-Patienten nicht signifikant erhöht.
Ältere Patienten:
Daten aus fünf randomisierten klinischen Prüfungen lassen erkennen, dass ein Alter von > 65 Jahren
mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse
einschließlich zerebraler Insulte, transitorischer ischämischer Attacken und Myokardinfarkten
einhergeht, wenn diese Patienten mit Avastin behandelt werden (siehe unter Abschnitte 4.4 und 4.8 bei
Thromboembolien). Die Inzidenz von Avastin-bedingten Ereignissen einschließlich Magen-DarmPerforation, Wundheilungsstörungen, Hypertonie, Proteinurie und Blutungen war nicht erhöht bei
älteren Patienten (> 65 Jahre) mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom unter AvastinBehandlung verglichen mit den bis zu 65-Jährigen (≤ 65 Jahre) unter Avastin-Behandlung. In der
Studie AVF2192g wurde bei den mit Avastin behandelten Patienten keine signifikante Erhöhung der
DHI-Inzidenz beobachtet.
In der Phase-III-Studie zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom (AVF2107g) waren 114 der
392 Patienten, die Avastin erhielten, älter als 65 Jahre. Nur Leukopenie 3./4. Grades trat mit einer
10
Inzidenz von ≥ 5 % bei den älteren Patienten (> 65 Jahre) im Vergleich zu den Patienten ≤ 65 Jahren
auf.
In der Phase-II-Studie zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom (AVF2192g) waren die
meisten der mit Avastin-behandelten Patienten älter als 65 Jahre (83 %). Das Gesamtsicherheitsprofil
von Avastin in dieser Studie war vergleichbar mit dem Gesamtsicherheitsprofil, das in der Studie
AVF2107g beobachtet wurde.
Laborauffälligkeiten:
Eine reduzierte Neutrophilenzahl, eine reduzierte Leukozytenzahl und das Vorhandensein von Protein
im Urin können eine Folge von Avastin sein.
Herabgesetzte Neutrophilenzahlen und geringere Leukozytenzahlen waren die häufigsten
Laborauffälligkeiten 3. und 4. Grades bei Avastin-behandleten Patienten über alle klinischen Studien
hinweg. Zu den Laborauffälligkeiten 3. und 4. Grades, die bei ≥ 5 % der mit Avastin behandelten
Patienten mit oder ohne Chemotherapie in irgendeiner Studie auftraten, zählten reduzierte
Neutrophilen- und Leukozytenzahlen, Protein im Urin, reduzierte Kaliumwerte im Blut, erniedrigte
Blutphosphorwerte, erhöhter Blutzucker und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
Die höheren Inzidenzen für die reduzierte Neutrophilenzahl und reduzierte Leukozytenzahl, die im IFL
+ Avastin-Arm beobachtet wurden, korrelieren möglicherweise mit den erhöhten Konzentrationen von
SN38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan (siehe unter Abschnitt 4.5).
4.9
Überdosierung
Die höchste beim Menschen geprüfte Dosis (20 mg/kg Körpergewicht, i.v.) führte bei mehreren
Patienten zu schwerer Migräne.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper, ATC-Code:
L01X C07
Wirkungsmechanismus
Bevacizumab bindet an den Gefäßwachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor) und
hemmt dadurch die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren, Flt-1 (VEGFR-1) und KDR (VEGFR-2)
auf der Oberfläche von Endothelzellen. Die Neutralisierung der biologischen Aktivität von VEGF
reduziert die Vaskularisierung von Tumoren, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Verabreichung von Bevacizumab oder seines parentalen Mausantikörpers in XenotransplantatModellen von Krebs in Nacktmäusen führte zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität gegen
menschliche Krebsarten, einschließlich Kolon-, Brust-, Pankreas- und Prostatakrebs. Die Progression
der metastasierten Erkrankung wurde gehemmt und die mikrovaskuläre Permeabilität reduziert.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit der empfohlenen Dosis (5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen)
bei metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom wurden in drei randomisierten, aktiv kontrollierten
klinischen Prüfungen in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis
untersucht. Avastin wurde mit zwei Chemotherapie-Regimen kombiniert:
●
AVF2107g: Einmal wöchentliche Gabe von Irinotecan/Bolus 5-Fluorouracil/Folinsäure (IFL)
über insgesamt 4 Wochen eines jeweils 6-wöchigen Zyklus (Saltz-Schema)
11
●
●
AVF0780g: In Kombination mit Bolus 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) über insgesamt 6
Wochen eines jeweils 8-wöchigen Zyklus (Roswell-Park-Schema)
AVF2192g: In Kombination mit Bolus 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) über insgesamt 6
Wochen eines jeweils 8-wöchigen Zyklus (Roswell-Park-Schema) bei Patienten, die keine
optimalen Kandidaten für eine First-Line-Irinotecan-Therapie waren.
In allen drei Studien wurde Avastin in einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen
untersucht; rekrutiert wurden Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasierten Kolon- oder
Rektumkarzinom.
Avastin in Kombination mit IFL-Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von metastasiertem
Kolon- oder Rektumkarzinom (AVF2107g): In dieser randomisierten, doppelblinden, aktiv
kontrollierten klinischen Phase III-Studie wurde Avastin in Kombination mit IFL als First-LineBehandlung von metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom untersucht. 813 Patienten wurden
randomisiert einer Behandlung mit IFL + Placebo (Studienarm 1) oder IFL + Avastin (5 mg/kg alle 2
Wochen, Studienarm 2) (siehe Tabelle 4) zugewiesen. Eine dritte Gruppe von 110 Patienten erhielt
Bolus 5-FU/FA + Avastin (Studienarm 3). Die Rekrutierung in Arm 3 wurde, wie zuvor festgelegt,
beendet, sobald die Sicherheit der Anwendung von Avastin mit dem IFL-Schema bekannt und als
akzeptabel betrachtet worden war. Alle Behandlungen wurden bis zur Progression der Erkrankung
fortgesetzt. Das Alter betrug insgesamt im Mittel 59,4 Jahre; 56,6 % der Patienten wiesen einen
ECOG1-Leistungsstatus von 0, 43 % einen Wert von 1 und 0,4 % einen Wert von 2 auf. 15,5 % der
Patienten hatten zuvor eine Strahlentherapie und 28,4 % hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten.
Tabelle 4
Behandlungsschema in Studie AVF2107g
Anfangsdosis
Behandlung
Studienarm 1
Studienarm 2
Studienarm 3
Irinotecan
125 mg/m2 i.v.
5-Fluorouracil
500 mg/m2 i.v.
Folinsäure
20 mg/m2 i.v.
Placebo
i.v.
Irinotecan
Alle 2 Wochen
2
Einmal wöchentliche Gabe über 4 Wochen
alle 6 Wochen
125 mg/m i.v.
2
5-Fluorouracil
500 mg/m i.v.
Folinsäure
20 mg/m2 i.v.
Avastin
5 mg/kg i.v.
5-Fluorouracil
Behandlungsplan
Einmal wöchentliche Gabe über 4 Wochen
alle 6 Wochen
Alle 2 Wochen
2
500 mg/m i.v.
Einmal wöchentliche Gabe über 4 Wochen
alle 8 Wochen
2
Folinsäure
500 mg/m i.v.
Avastin
5 mg/kg i.v.
Alle 2 Wochen
5-Fluorouracil:
i.v. Bolusinjektion direkt nach Folinsäure
Folinsäure:
i.v. Bolusinjektion (über 1–2 Minuten) unmittelbar nach jeder Irinotecan-Dosis
Die primäre Wirksamkeitsvariable der Studie war die Überlebenszeit. Die Zugabe von Avastin zu IFL
resultierte in einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Einzelheiten siehe
Tabelle 5). Der klinische Nutzen, wie er durch die Gesamtüberlebenszeit quantifiziert wurde, wurde in
allen zuvor festgelegten Patienten-Untergruppen beobachtet, einschließlich derer, die durch Alter,
Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der befallenen Organe und Dauer
der metastasierten Erkrankung definiert waren.
Die Wirksamkeitsergebnisse von Avastin in Kombination mit IFL-Chemotherapie sind in Tabelle 5
dargestellt.
1
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group
12
Tabelle 5
Wirksamkeitsergebnisse für Studie AVF2107g
AVF2107g
Anzahl der Patienten
Studienarm 1
Studienarm 2
IFL + Placebo
IFL + Avastina
411
402
15,6
20,3
14,29 – 16,99
18,46 – 24,18
Gesamtüberlebenszeit
Median (Monate)
95 % Konfidenzintervall
Hazard Ratiob
0,660
0,00004
p-Wert
Progressionsfreie Überlebenszeit
Median (Monate)
6,2
Hazard Ratio
10,6
0,54
< 0,00001
p-Wert
Gesamt-Ansprechrate
Rate (%)
95 % Konfidenzintervall
34,8
44,8
30,2−39,6
39,9−49,8
0,0036
p-Wert
Ansprechdauer
Median (Monate)
25–75 Perzentile (Monate)
a
b
7,1
10,4
4,7−11,8
6,7−15,0
5 mg/kg alle zwei Wochen
Relativ zum Kontrollarm.
Für die 110 Patienten, die randomisiert Arm 3 (5-FU/FA + Avastin) zugewiesen worden waren, betrug
die Gesamtüberlebenszeit im Median 18,3 Monate, die progressionsfreie Überlebenszeit im Median
8,8 Monate, die Gesamt-Ansprechrate 39 % und die Ansprechdauer im Median 8,5 Monate.
Avastin in Kombination mit 5-FU/FA-Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von
metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für
eine First-Line-Behandlung mit Irinotecan waren (AVF2192g): In dieser randomisierten,
doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase II-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit
von Avastin in Kombination mit 5-FU/FA als First-Line-Behandlung von metastasiertem Kolon- oder
Rektumkarzinom bei Patienten untersucht, die keine optimalen Kandidaten für eine First-LineBehandlung mit Irinotecan waren. Um in die Studie eingeschlossen werden zu können, mussten die
Patienten entweder empfindlicher gegenüber einer Irinotecan-Toxizität sein (≥ 65 Jahre, vorherige
Strahlentherapie von Becken oder Abdomen) oder mit geringerer Wahrscheinlichkeit von einer
Irinotecan-Behandlung profitieren (PS ≥ 1, Albumin bei Studienbeginn < 3,5 g/dl). 105 Patienten
wurden randomisiert dem 5-FU/FA + Placebo-Arm und 104 Patienten dem 5-FU/FA + Avastin-Arm
(5 mg/kg alle 2 Wochen) zugewiesen. Alle Behandlungen wurden bis zur Progression der Erkrankung
fortgesetzt. Das Alter betrug insgesamt im Mittel 71 Jahre; 28,2 % der Patienten wiesen einen
ECOG-Leistungsstatus von 0 auf, 65,1 % einen Wert von 1 und 6,7 % einen Wert von 2. Das
Hinzufügen von Avastin 5 mg/kg alle zwei Wochen zu 5-FU/FA führte zu höheren objektiven
Ansprechraten, signifikant längerer progressionsfreier Überlebenszeit und einer tendenziell längeren
Überlebenszeit im Vergleich zu 5-FU/FA-Chemotherapie alleine (siehe Tabelle 6). Diese
Wirksamkeitsdaten stimmen mit den Ergebnissen überein, die in den Studien AVF2107g und
AVF0780g beobachtet wurden.
Avastin in Kombination mit 5-FU/FA-Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von
metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom (AVF0780g): In dieser randomisierten, aktiv
kontrollierten, offenen klinischen Phase II-Studie wurde Avastin in Kombination mit 5-FU/FA als
13
First-Line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms untersucht. Das Alter der Patienten
betrug im Median 64 Jahre. 19 % der Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie und 14 % hatten
zuvor eine Strahlentherapie erhalten. 71 Patienten wurden einer Behandlung mit Bolus 5-FU/FA oder
5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg alle 2 Wochen) randomisiert zugewiesen. Eine dritte Gruppe von 33
Patienten erhielt als Bolus 5-FU/FA + Avastin (10 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis
zur Progression der Erkrankung behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive
Ansprechrate und die progressionsfreie Überlebenszeit. Das Hinzufügen von Avastin 5 mg/kg alle
zwei Wochen zu 5-FU/FA führte zu höheren objektiven Ansprechraten, längerer progressionsfreier
Überlebenszeit und zu einer tendenziell längeren Überlebenszeit im Vergleich zu
5-FU/FA-Chemotherapie alleine (siehe Tabelle 6). Diese Wirksamkeitsdaten stimmen mit den
Ergebnissen überein, die in Studie AVF2107g beobachtet wurden.
Die Wirksamkeitsdaten aus den Studien AVF0780g und AVF2192g zu Avastin in Kombination mit
5-FU/FA-Chemotherapie sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Studien AVF0780g und AVF2192g
AVF0780g
Anzahl der Patienten
AVF2192g
5-FU/FA
5-FU/FA +
Avastina
5-FU/FA +
Avastinb
5-FU/FA +
Placebo
5-FU/FA +
Avastin
36
35
33
105
104
13,6
17,7
15,2
Gesamtüberlebenszeit
Median (Monate)
95 % Konfidenzintervall
Hazard Ratioc
-
12,9
16,6
10,35 - 16,95
13,63 – 19,32
0,52
1,01
0,79
0,073
0,978
0,16
5,2
9,0
7,2
0,44
0,69
0,5
-
0,0049
0,217
0,0002
16,7
40,0
24,2
15,2
26
7,0 − 33,5
24,4 − 57,8
11,7 – 42,6
9,2 - 23,9
18,1 - 35,6
0,029
0,43
p-Wert
Progressionsfreie Überlebenszeit
Median (Monate)
Hazard Ratio
p-Wert
5,5
9,2
Gesamt-Ansprechrate
Rate (%)
95 % Konfidenzintervall
p-Wert
0,055
Ansprechdauer
Median (Monate)
25–75 Perzentile (Monate)
NE
9,3
5,0
6,8
9,2
5,5 − NE
6,1 − NE
3,8 – 7,8
5,59 - 9,17
5,88 - 13,01
a
5 mg/kg alle 2 Wochen
10 mg/kg alle 2 Wochen
c
Relativ zum Kontrollarm
NE = Nicht erreicht.
b
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Daten für Bevacizumab stammen aus acht klinischen Studien bei Patienten
mit soliden Tumoren. In sämtlichen klinischen Prüfungen wurde Bevacizumab als i.v. Infusion
appliziert. Die Infusionsgeschwindigkeit richtete sich nach der Verträglichkeit, mit einer Dauer von 90
Minuten für die erste Infusion. Die Pharmakokinetik von Bevacizumab war in einem Dosisbereich von
1 bis 10 mg/kg linear.
Resorption
entfällt.
14
Verteilung
Das Volumen des zentralen Kompartiments (Vc) betrug 2,92 Liter. Dieser Wert wurde in einer
populations-pharmakokinetischen Auswertung einer Gruppe von 491 Patienten bestimmt, die
wöchentlich, jede zweite oder jede dritte Woche 1 bis 20 mg/kg Avastin erhielten. Nach der Korrektur
entsprechend des Körpergewichts deuteten die Ergebnisse auch darauf hin, dass die männlichen
Probanden einen höheren Vc-Wert (+ 22 %) hatten als die Frauen.
Metabolismus
Die Auswertung des Metabolismus von Bevacizumab bei Kaninchen nach einer i.v. Einmaldosis von
125
I-Bevacizumab weist darauf hin, dass dessen Stoffwechselprofil demjenigen eines nativen, nicht
VEGF-bindenden IgG-Moleküls entspricht.
Eliminierung
Die Clearance von Bevacizumab betrug 0,231 Liter/Tag. Das Volumen des zentralen Kompartiments
(Vc) und die Clearance entsprechen einer anfänglichen Halbwertszeit von 1,4 Tagen und einer
terminalen Halbwertszeit von etwa 20 Tagen. Diese Halbwertszeit stimmt mit der terminalen
Eliminationshalbwertszeit für humanes endogenes IgG überein, das bei 18 bis 23 Tagen liegt. Bei
Patienten mit niedrigen Albuminwerten (≤ 29 g/l) und hohen Werten für die alkalische Phosphatase
(≥ 484 U/L) (beides Marker für den Krankheitsschweregrad) lag die Clearance etwa 20 % höher als bei
Patienten mit Laborwerten im Bereich des Median.
Pharmakokinetik bei speziellen Gruppen
Die Populationspharmakokinetik wurde im Hinblick auf die Auswirkungen von demographischen
Merkmalen untersucht. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten altersabhängigen Unterscheid bei
der Pharmakokinetik von Bevacizumab.
Kinder und Jugendliche: Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von
Bevacizumab bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
Niereninsuffizienz: Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Bevacizumab
bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt
Leberinsuffizienz: Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Bevacizumab
bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Studien mit einer Dauer von bis zu 26 Wochen bei Cynomolgus-Makaken wurden bei Jungtieren
mit offenen Wachstumsfugen Epiphysendysplasien beobachtet, und zwar mit BevacizumabKonzentrationen im Serum, die im Mittel unter den Werten lagen, die mit den empfohlenen
humantherapeutischen Serumkonzentrationen zu erwarten sind. Beim Kaninchen hemmte
Bevacizumab die Wundheilung in Dosierungen unter dem vorgeschlagenen klinischen Dosisniveau.
Die Auswirkungen auf die Wundheilung waren nachweislich vollständig reversibel.
Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und karzinogenen Potenzials von
Bevacizumab durchgeführt.
Es wurden keine speziellen Studien bei Tieren zur Beurteilung des Einflusses auf die Fruchtbarkeit
durchgeführt. Es kann jedoch eine unerwünschte Wirkung auf die weibliche Fruchtbarkeit erwartet
werden, weil in Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung bei Tieren gezeigt wurde, dass die
Reifung der Ovarfollikel gehemmt wird, Gelbkörperchen reduziert sind oder ganz fehlen und daher die
Ovar- und Uterusgewichte reduziert und auch die Zahl der Menstruationszyklen verringert sind.
Bevacizumab hat sich bei Applikation beim Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Zu
den beobachteten Wirkungen zählen Reduzierungen der Körpergewichte von Muttertieren und Foeten,
eine erhöhte Zahl von Foetusresorptionen und eine erhöhte Häufigkeit von spezifischen foetalen
Wachstums- und Skelettmissbildungen. Unerwünschte Wirkungen auf den Foeten wurden bei allen
15
untersuchten Dosisstärken beobachtet, wobei die niedrigste Dosis zu durchschnittlichen
Serumkonzentrationen führte, die etwa 3 mal höher sind als bei Menschen, die alle 2 Wochen 5 mg/kg
erhalten.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Sonstige Bestandteile
ά, ά-Trehalose 2 H2O
Natriumphosphat
Polysorbat 20
Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Bei Verdünnung mit Glucoselösungen (5 %) wurde ein konzentrationsabhängiges Abbauprofil von
Bevacizumab festgestellt.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde über 48 Stunden bei 2 °C bis 30 °C in
0,9 %iger (9 mg/ml) Kochsalzlösung zur Injektion nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte
das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten
und Lagerbedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders und sollten im Normalfall
24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter
kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe unter Abschnitt 6.3.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflasche (Glasart I) zur einmaligen Anwendung mit Butylgummistopfen. Eine
Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab in 4 ml Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung.
Durchstechflasche (Glasart I) zur einmaligen Anwendung mit Butylgummistopfen. Eine
Durchstechflasche enthält 400 mg Bevacizumab in 16 ml Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung.
Packung mit einer Durchstechflasche zu 4 ml.
Packung mit einer Durchstechflasche zu 16 ml.
6.6
Besondere Entsorgungsmaßnahmen
Avastin enthält kein Konservierungsmittel; es ist daher darauf zu achten, dass die zubereitete Lösung
steril bleibt.
Avastin ist durch entsprechend ausgebildetes Personal unter aseptischen Bedingungen zuzubereiten.
Die für eine Dosis von 5 mg/kg erforderliche Menge Bevacizumab wird entnommen und mit
16
Kochsalzlösung 0,9 % (9 mg/ml) zur Injektion auf ein Gesamtvolumen von 100 ml verdünnt.
Restmengen in der Durchstechflasche sind zu verwerfen, da das Produkt keine Konservierungsmittel
enthält. Arzneimittel für die parenterale Anwendung sind vor Applikation optisch auf Schwebstoffe
und Verfärbungen zu überprüfen. Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Avastin und
Polyvinylchlorid- oder Polyolefin-Beuteln oder Infusions-Sets beobachtet.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/300/001 – Durchstechflasche mit 100 mg/4 ml
EU/1/04/300/002 – Durchstechflasche mit 400 mg/16 ml
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
12. Januar 2005
10.
STAND DER INFORMATION
17
ANHANG II
A.
HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN
BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR
DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
18
A.
HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN
URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers des arzneilich wirksamen Bestandteils biologischen Ursprungs
Genentech, Inc.
1 DNA Way
South San Francisco, CA 94080-4990
USA
Genentech, Inc.
1000 New Horizons Way
Vacaville, CA 95688
USA
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Hoffman-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Germany
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN
UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Nicht zutreffend.
19
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
20
A. ETIKETTIERUNG
21
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
FALTSCHACHTEL
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Avastin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Bevacizumab
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
ά, ά-Trehalose 2 H2O, Natriumphosphat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
100 mg
1 Durchstechflasche zu 4 ml
5.
METHODE UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen Anwendung nach Verdünnung
Packungsbeilage beachten
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
22
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8 °C)
Nicht einfrieren
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/300/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Nicht zutreffend
23
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
DURCHSTECHFLASCHE
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Avastin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Bevacizumab
2.
METHODE DER ANWENDUNG
Zur intravenösen Anwendung nach Verdünnung
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
100 mg, 4 ml
6.
WEITERE
24
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
FALTSCHACHTEL
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Avastin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Bevacizumab
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Jede Durchstechflasche enthält 400 mg Bevacizumab.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
ά, ά-Trehalose 2 H2O, Natriumphosphat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
400 mg
1 Durchstechflasche zu 16 ml
5.
METHODE UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen Anwendung nach Verdünnung
Packungsbeilage beachten
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
25
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8 °C)
Nicht einfrieren
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/300/002
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Nicht zutreffend
26
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
DURCHSTECHFLASCHE
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Avastin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Bevacizumab
2.
METHODE DER ANWENDUNG
Zur intravenösen Anwendung nach Verdünnung
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
400 mg, 16 ml
6.
WEITERE
27
B. PACKUNGSBEILAGE
28
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
Avastin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Bevacizumab
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind
oder wenn Sie Erfahrungen mit einer der aufgeführten Nebenwirkungen gemacht haben, die
schwerwiegend sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Avastin und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Anwendung von Avastin beachten?
3.
Wie ist Avastin anzuwenden?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Avastin aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
1.
WAS IST AVASTIN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Avastin wird zur Behandlung des fortgeschrittenen Dickdarmkrebses, d. h. des Krebses im Dick- oder
Enddarm, angewendet. Dieses Arzneimittel wird zusammen mit einer Chemotherapie angewendet, die
Arzneimittel mit den Namen 5-Fluorouracil und Folinsäure umfasst. Ein Arzneimittel mit dem Namen
Irinotecan könnte ebenso Teil der Chemotherapie sein.
Avastin enthält den wirksamen Bestandteil Bevacizumab, einen humanisierten monoklonalen
Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Eiweißstoffe, die andere, ganz bestimmte Eiweißstoffe im
Körper erkennen und an sie binden. Bevacizumab bindet selektiv an ein Protein mit der Bezeichnung
"Human Vascular Endothelial Growth Factor" (VEGF), ein menschlicher Gefäßwachstumsfaktor, der
im Inneren der Blut- und Lymphgefäße des Körpers vorkommt. VEGF bewirkt das Wachstum der
Blutgefäße in einem Tumor, die wiederum den Tumor mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen.
Sobald sich jedoch Bevacizumab an VEGF angelagert hat, kann VEGF nicht mehr richtig
funktionieren. Dadurch wird das Tumorwachstum unterbunden, indem das Wachstum der Blutgefäße
blockiert wird, die den Tumor mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen.
Jede Packung Avastin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält eine
Durchstechflasche. Diese Durchstechflasche enthält entweder 4 ml oder 16 ml eines leicht
lichtundurchlässigen, farblosen bis schwach braunen sterilen flüssigen Konzentrats. Um eine Lösung
zur intravenösen Infusion herzustellen, muss dieses Konzentrat verdünnt werden.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON AVASTIN BEACHTEN?
Avastin darf nicht angewendet werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Bevacizumab oder einen der sonstigen
Bestandteile von Avastin sind,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen CHO-Zellprodukte (CHO = Chinese Hamster
Ovary, Eizellen des chinesischen Hamsters) oder andere rekombinante humane oder
humanisierte Antikörper sind,
wenn Sie unbehandelte Hirntumore haben,
29
-
wenn Sie schwanger sind.
Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Avastin ist erforderlich,
-
wenn Sie eine Entzündung im Bauchraum haben (z.B. Divertikulitis, Magenschwüre,
Entzündungen des Dickdarmes nach einer Chemotherapie), da es möglich ist, dass Avastin und
die Chemotherapie das Risikoerhöhen, Löcher in der Darmwand zu entwickeln.
-
falls bei Ihnen in nächster Zeit eine Operation ansteht, wenn Sie sich in den letzten 28 Tagen
einer größeren Operation unterzogen haben oder wenn bei Ihnen eine noch nicht verheilte
Operationswunde vorliegt, sollen Sie dieses Arzneimittel nicht erhalten, da Avastin das Risiko
für Blutungen oder Wundheilungsstörungen nach einer Operation erhöhen kann.
-
wenn Sie unter Bluthochdruck leiden, der nicht mit blutdrucksenkenden Mitteln ausreichend
beherrscht wird, da Avastin die Häufigkeit des Auftretens von Bluthochdruck erhöhen kann.
-
wenn Sie unter Bluthochdruck leiden, da dann das Risiko, dass Sie Eiweiß im Urin haben,
erhöht ist.
-
wenn Sie älter als 65 Jahre alt sind und sich in Ihren Arterien (Schlagadern, d.h. bestimmten
Blutgefäßen) schon einmal Blutgerinnsel gebildet haben, da diese Faktoren das Risiko für die
Bildung weiterer Blutgerinnsel in den Arterien erhöhen können.
-
wenn Sie oder einer Ihrer Angehörigen an Blutungsproblemen leiden oder wenn Sie
blutverdünnende Arzneimittel zur Behandlung von Blutgerinnseln einnehmen.
-
wenn Sie vor kurzem mit Anthracyclinen (eine besondere Art von Antibiotika, die in der
Chemotherapie angewendet werden) behandelt wurden oder wenn ihr Brustkorb einer
Strahlentherapie ausgesetzt wurde, da Avastin das Risiko für eine Herzschwäche erhöhen kann.
Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn eine dieser Aussagen zutrifft, selbst wenn dies nur für einen
Zeitpunkt in der Vergangenheit gilt.
Bei Anwendung von Avastin mit anderen Arzneimitteln:
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt.
Besondere Vorsicht ist erforderlich, wenn Sie gleichzeitig auch Irinotecan bekommen, ein anderes
Chemotherapie-Medikament, das zur Behandlung des fortgeschrittenen Dickdarmkrebses angewendet
werden kann. Ihr Arzt kann Ihre Irinotecan-Dosis anpassen, wenn sie an schweren Durchfällen oder
einem starken Rückgang der Zahl der weißen Blutkörperchen im Blut leiden.
Schwangerschaft und Stillzeit
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht anwenden, wenn Sie schwanger sind. Avastin kann Ihr
ungeborenes Kind schädigen, da es die Bildung neuer Blutgefäße unterbinden kann. Sprechen Sie mit
Ihrem Arzt darüber, welche Empfängnisverhütung Sie während der Behandlung mit Avastin und noch
für mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis Avastin anwenden sollen. Informieren Sie Ihren
Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind, während der Behandlung mit diesem Arzneimittel
schwanger werden oder in naher Zukunft eine Schwangerschaft planen.
Während einer Behandlung mit Avastin und auch noch mindestens sechs Monate nach der letzten
Dosis von Avastin dürfen Sie nicht stillen, da Avastin das Wachstum und die Entwicklung Ihres
Kindes beeinträchtigen kann.
Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
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Für Avastin wurde kein negativer Einfluss auf Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum
Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen nachgewiesen.
3.
WIE IST AVASTIN ANZUWENDEN?
Dosierung und Häufigkeit der Anwendung
Ihre Avastin-Dosis richtet sich nach Ihrem Körpergewicht. Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg pro
Kilogramm Ihres Körpergewichtes. Ihr Arzt wird Ihnen die Dosis verschreiben, die für Sie richtig ist.
Sie erhalten einmal alle zwei Wochen eine Behandlung mit Avastin. Die Zahl der Infusionen hängt
davon ab, wie Sie auf die Behandlung reagieren. Sie sollten die Therapie fortsetzen, bis Avastin das
Tumorwachstum nicht länger aufhalten kann. Ihr Arzt wird mit Ihnen darüber sprechen.
Art der Anwendung
Avastin ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Je nach der Ihnen verschriebenen
Dosis wird ein Teil oder der gesamte Inhalt der Avastin-Durchstechflasche vor der Anwendung mit
0,9%iger Kochsalzlösung verdünnt. Ein Arzt, eine Krankenschwester oder ein Pfleger wird Ihnen diese
verdünnte Avastin-Lösung über eine intravenöse Infusion geben. Die erste Infusion läuft über einen
Zeitraum von 90 Minuten im Anschluss an Ihre Chemotherapie. Wenn Sie diese erste Infusion gut
vertragen, kann die nächste Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten gegeben werden. Bei
Folgeinfusionen kann sich dieser Zeitraum auf 30 Minuten verkürzen. Abgesehen von der ersten Dosis
können die Anwendungen von Avastin wahlweise der Chemotherapie vorausgehen oder ihr folgen.
Während Sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden:
Die Anwendung von Avastin sollte vorübergehend unterbrochen werden:
wenn Sie sehr hohen Blutdruck entwickeln, der eine Behandlung mit blutdrucksenkenden
Mitteln erfordert
wenn Sie nach Operationen Störungen bei der Wundheilung haben
wenn Sie operiert werden.
Die Anwendung von Avastin sollte endgültig abgesetzt werden, wenn Sie folgendes entwickeln:
sehr hohen Blutdruck, der sich nicht mit blutdrucksenkenden Mitteln beherrschen lässt; oder
eine plötzliche, ernstzunehmende Blutdruckerhöhung
Eiweiß im Urin, begleitet von Schwellungen am Körper
ein Loch in Ihrer Darmwand
ein Blutgerinnsel in den Arterien
irgendeine schwere Blutung.
Wenn bei Ihnen eine zu große Menge von Avastin angewendet wurde:
können Sie schwere Migräne bekommen. Sprechen Sie in diesem Fall sofort mit Ihrem Arzt
oder Apotheker.
Wenn bei Ihnen die Anwendung von Avastin vergessen wurde:
Ihr Arzt wird darüber entscheiden, wann Sie die nächste Avastin-Dosis erhalten werden. Sie
sollten dies mit Ihrem Arzt besprechen.
Wenn Sie die Anwendung von Avastin abgebrochen haben:
Ein Abbruch der Avastin-Behandlung kann die Wirkung auf das Tumorwachstum beenden. Brechen
Sie Ihre Avastin-Behandlung nicht ab, ohne darüber mit Ihrem Arzt zu sprechen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt und
Apotheker.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
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Wie alle Arzneimittel kann Avastin Nebenwirkungen haben, diese müssen aber nicht bei jedem
Patienten auftreten.
Informieren sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind oder wenn Sie Erfahrungen gemacht haben mit einer der aufgeführten
Nebenwirkungen, die schwerwiegend sind.
Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden beobachtet, wenn Avastin zusammen mit einer
Chemotherapie angewendet wurde. Dies bedeutet nicht notwendigerweise, dass diese Nebenwirkungen
direkt eine Folge von Avastin waren.
Nebenwirkungen, die als sehr häufig bezeichnet werden, traten bei mehr als 1 von 10 Patienten auf.
Nebenwirkungen, die als häufig bezeichnet werden, traten bei bis zu 1 von 10 Patienten auf.
Zu den häufigen Nebenwirkungen (bei bis zu 1 von 10 Patienten), die am schwerwiegendsten waren,
zählen:
Lochbildung im Darm
Blutungen
Verschluss von Arterien durch ein Blutgerinnsel.
Zu den schweren Nebenwirkungen, die sehr häufig auftreten können (bei mehr als 1 von 10 Patienten),
zählen:
hoher Blutdruck,
Wundheilungsstörungen nach einer Operation.
Zu den schweren Nebenwirkungen, die häufig auftreten können (bei bis zu 1 von 10 Patienten), zählen:
verringerte Zahl von Blutzellen, einschließlich weißer und roter Blutzellen sowie von Zellen, die
die Blutgerinnung fördern
Blutungen, die mit dem Tumor zusammenhängen
Kraftlosigkeit
Bauchschmerzen
Durchfall
Schmerzen
Blutgerinnsel in den Beinvenen oder Störungen bei der Blutgerinnung
Eiteransammlung
Blutvergiftung oder Blaseninfektion
Durchblutungsstörungen im Gehirn
Blutgerinnsel in den Arterien, die zu einem Schlaganfall oder einer Herzattacke führen können
Schlafattacken oder Ohnmacht
-.
Herzprobleme, verbunden mit Atemnot
erhöhte Herzschlagfolge (Puls)
Darmverschluß
Kurzatmigkeit oder niedriger Gehalt an Blutsauerstoff.
Wenn eine der oben genannten Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt, sollten Sie unverzüglich ärztliche
Hilfe aufsuchen.
Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen (bei mehr als 1 von 10 Patienten), die jedoch nicht
schwerwiegend waren, zählen:
hoher Blutdruck
Schmerzen
Kraftlosigkeit
Verstopfung, Blutungen aus dem Enddarm, Entzündungen im Mundbereich
Appetitlosigkeit
Eiweiß im Urin
Nasenbluten
Fieber.
32
Zu den häufigen Nebenwirkungen (bei bis zu 1 von 10 Patienten), die jedoch nicht schwerwiegend
waren, zählen:
Kurzatmigkeit
Nasenbluten
laufende Nase
trockene Haut, schuppende und entzündete Haut, Veränderungen der Hautfarbe
verändertes Geschmacksempfinden
Augenstörungen (Tränen).
Andere, weniger häufige Nebenwirkungen jeden Schwierigkeitsgrades, die berichtet wurden, sind
Herzschwäche und Zahnfleisch- oder Vaginalblutungen.
Einige Nebenwirkungen kommen bei älteren Patienten häufiger vor. Diese Nebenwirkungen sind u. a.
Blutgerinnsel in den Arterien, die zu einem Schlaganfall oder zu einer Herzattacke führen können.
Darüber hinaus haben ältere Patienten ein höheres Risiko für eine Abnahme der Zahl der weißen
Blutzellen.
Wenn eine der oben genannten Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt, sollten Sie sobald wie möglich
ärztliche Hilfe aufsuchen.
Avastin kann auch zu Veränderungen bei den Laborwerten führen, die Ihr Arzt erhebt. Dies sind u.a.
eine verringerte Anzahl weißer Blutzellen, insbesondere der Neutrophilen im Blut (eine bestimmte Art
weißer Blutzellen), Eiweiß im Urin, erniedrigter Kaliumgehalt im Blut (ein Mineralstoff), erniedrigter
Phosphorgehalt des Blutes (ein Mineralstoff), erhöhter Blutzucker, vermehrte alkalische Phosphatase
im Blut (ein Enzym), Abnahme des Hämoglobins und des Natriums im Blut (ein Mineralstoff).
5.
WIE IST AVASTIN AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem auf dem Umkarton und der Etikette der
Durchstechflasche angegebenen Verfalldatum (Abkürzung "Verw. bis") nicht mehr anwenden. Das
Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Die Infusionslösungen sind unmittelbar nach Verdünnen anzuwenden. Unverbrauchte
Arzneimittelanteile sind zu entsorgen.
6.
WEITERE ANGABEN
Was Avastin enthält:
-
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Bevacizumab.
Die sonstigen Bestandteile sind ά, ά-Trehalose 2 H2O, Natriumphosphat, Polysorbat 20 und
Wasser für Injektionszwecke.
Wie Avastin aussieht und Inhalt der Packung
33
Avastin ist eine klare, farblose bis blass-braune Flüssigkeit in einer Glasflasche mit einem
Gummistopfen. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab in 4 ml Lösung oder 400 mg
Bevacizumab in 16 ml Lösung.
Pharmazeutischer Unternehmer:
Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW,
Vereinigtes Königreich.
Hersteller:
Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Deutschland.
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Malta
(Siehe United Kingdom)
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Tel: +49 (0) 7624 140
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Eesti
Hoffmann-La Roche Ltd.
Tel: + 372 - 6 112 401
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 608 18 88
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Tel: +354 540 8000
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
34
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Kύπρος
Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
Hoffmann-La Roche Ltd.
Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva
Hoffmann-La Roche Ltd.
Tel: +370 5 2362718
Die Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt am { MM/JJJJ }
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