Genehmigungsverfahren-bei-der-BOB-Hackenberger

Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
AGAH Annual Meeting 2004
- Workshop am 29. 02. 04 -
Phase I - Studien im neuen regulatorischen
Umfeld
Antrag für das Genehmigungsverfahren
von klinischen Prüfungen
Frieder Hackenberger
Fachgebiet Klinische Prüfung/ GCP-Inspektionen
hackenbe @ bfarm.de
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
RL 2001/20/EG – Implementierung in das AMG
Die 3 Ebenen der Implementierung:
 12. Novelle zum AMG, §§ 25 (5), 40 bis 42, 67
(Deutscher Bundestag Drucksache 15/2350 vom 14.01.04
zur Drucksache 15/2109 vom 01.12.03)
 Verordnung nach § 42 AMG
( 1. Entwurf vom 02.09.03)
www.bmgs.de
 3. Bekanntmachung des BfArM zur klinischen
Prüfung von Arzneimitteln am Menschen
(1. Entwurf Mitte März 04 unter www.bfarm.de)
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Entwurf 12. Novelle zum AMG
Genehmigungsantrag bei der BOB
§ 42 (2) AMG

Beantragung durch Sponsor bei der
zuständigen BOB

Der Sponsor hat dabei alle Angaben und
Unterlagen vorzulegen, die diese zur Bewertung
benötigt, insbesondere
– Ergebnisse der analytischen Prüfung
– Ergebnisse der pharmakologischtoxikologischen Prüfung
– den Prüfplan
– die klinischen Angaben zum AM
einschließlich der Prüferinformation .
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Entwurf 12. Novelle zum AMG
Versagungsgründe
§ 42 (2) AMG
Die Genehmigung darf nur versagt werden, wenn

die vorgelegten Unterlagen unvollständig
sind

die vorgelegten Unterlagen, insbesondere
die Angaben zum AM und der Prüfplan
einschließlich der Prüferinformation nicht
dem Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse entsprechen

oder die in § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1, 2 und 6,
bei xenogenen Zelltherapeutika auch die in
Nr. 8 geregelten Anforderungen nicht erfüllt
sind.
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Entwurf 12. Novelle zum AMG
Fristen für die Erteilung der Genehmigung
§ 42 (2) AMG

Die Genehmigung gilt als erteilt, wenn die
zuständige BOB im impliziten
Genehmigungsverfahren dem Sponsor
innerhalb von höchstens 30 Tagen nach
Eingang der Antragsunterlagen keine mit
Gründen versehenen Einwände übermittelt.

Wenn der Sponsor auf mit Gründen
versehene Einwände den Antrag nicht
innerhalb einer Frist von höchstens 90 Tagen
entsprechend abgeändert hat, gilt die
klinische Prüfung als abgelehnt.
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Entwurf 12. Novelle zum AMG
Fristen für die Erteilung der Genehmigung
§ 42 (2) AMG

Im Falle des expliziten Genehmigungsverfahrens
darf die klinische Prüfung nur begonnen werden,
wenn die BOB dem Sponsor eine schriftliche
Genehmigung erteilt

die Entscheidung über den Antrag ist durch die
BOB innerhalb einer Frist von höchstens 60
Tagen zu treffen

Für die Prüfung xenogener Zelltherapeutika gibt
es keine zeitliche Begrenzung für den
Genehmigungszeitraum
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03
§ 6 (1) Einreichung eines ordnungsgemäßen Antrages
durch den Sponsor
§ 8 (2) Bei Unvollständigkeit innerhalb von 10 Tagen
Nachforderung von Unterlagen durch die BOB
 Ergänzung der Unterlagen oder Begründung für das Fehlen
durch den Sponsor innerhalb von 14 Tagen
 Die Frist von maximal 30-Tagen für die Entscheidung der BOB
beginnt mit dem Eingangsdatum der nachgeforderten Unterlagen
bei der zust. BOB
 Werden vom Sponsor innerhalb von 14 Tagen die Unterlagen
nicht nachgereicht, gilt der Antrag als zurückgenommen.
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03
§ 8 (1) Fristen im Verfahren
§ 8 (1) Inhaltliche Prüfung des Antrages und ggf.
Mitteilung von Einwänden innerhalb von 30 Tagen
(implizite Genehmigung)
 Einmalige Änderung des Antrages durch den Sponsor innerhalb
von 90 Tagen möglich
 Erteilung der schriftlichen Genehmigung oder Ablehnung
innerhalb von 15 Tagen nach Eingang des geänderten Antrags

Ergänzt der Sponsor innerhalb der 90 - Tagefrist nicht die
Unterlagen, gilt der Antrag als zurückgenommen.
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03
§ 8 (4) Fristen im Verfahren
 Für klinische Prüfungen, die dem expliziten
Genehmigungsverfahren gem. § 42 (2) AMG
unterliegen, gilt eine Frist von 60 Tagen
 Prüfarzneimittel unter Teil A des Anhangs der VO (EWG) Nr.
2309/93 fallen
 AM deren Wirkstoff ein biologisches Produkt menschlichen oder
tierischen Ursprungs enthält oder zu ihrer Herstellung derartige
Bestandteile erfordern
 AM mit genetisch veränderten Organismen 60 (90) (180) Tage
 AM, die somatische Zelltherapeutika oder Gentransfer Arzneimittel
sind 60 (90) (180) Tage
 Xenotherapeutika keine Frist
Bundesinstitut für Arzneimittel
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Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03
§ 8 (3) Fristen im Verfahren
 Für Nachfolgestudien in Phase 1,
bei denen sich
–
die Unterlagen zur pharmazeutischen Qualität
– die Unterlagen zur pharmakologischtoxikologischen Prüfungen nicht geändert
haben
gilt für die BOB eine Frist von maximal 14 Tagen
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Anforderungen an den Genehmigungsantrag
Qualifizierte Entscheidungen und Einhaltung
der kurzen Fristen durch die BOB sind nur
möglich, wenn die Anträge

formal übersichtlich und hinsichtlich ihrer
Struktur weitgehend harmonisiert sind

die erforderlichen Informationen, d.h.
die Daten zu den entscheidenden
Ergebnissen enthalten

und diese Daten tabellarisch und soweit
sinnvoll grafisch dargestellt sind
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Anforderungen an den Genehmigungsantrag
Die Anträge sollten den harmonisierten
Anforderungen der Leitlinie ENTR/F2/BL D
(2003) 2nd revision 13.02.04 entsprechen.
“Detailed guidance for the request for authorisation
of a clinical trial on a medicinal product for human
use to the competent authorities in the European
Union, notification of substantial amendments and
declaration of the end of a clinical trial”
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Anforderungen an den Genehmigungsantrag
RVO § 6 (3)
1. Vom Sponsor oder seinem Beauftragten
unterzeichnetes Begleitschreiben
2. Eudract-Nummer mit Bestätigung der Erteilung
3. Antragsformular nach Annex 1 der Anleitung
4. Prüferinformation
5. Angaben zum Prüfpräparat:
a)
b)
Herstellungserlaubnis des pharmazeutischen Unternehmers
Einfuhrerlaubnis, soweit zutreffend
Bundesinstitut für Arzneimittel
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Anforderungen an den Genehmigungsantrag
RVO § 6 (3)
5. Angaben zum Prüfpräparat (Forts.)
c) IMPD
–
–
Unterlagen zur Qualität und Herstellung
Unterlagen über die pharmakologisch-toxikologischen
Prüfungen
– Klinische Angaben
f) Muster der Kennzeichnung des/der Prüfpräparates/-e
g) Ergebnisse von gleichzeitig oder zu einem früheren Zeitpunkt
durchgeführten klinischen Prüfungen
6. Bezeichnung und Anschrift der federführenden EK;
Bezeichnung und Anschrift und Anschrift der zuständigen Behörden anderer Staaten, in denen die
klinische Prüfung durchgeführt wird;
7. Soweit zutreffend, sonstige gemäß den Anleitungen der
Europäischen Kommission zu übermittelnden
Unterlagen.
Bundesinstitut für Arzneimittel
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Anleitung zum Genehmigungsantrag
4.1.5 Investigators Brochure
(CPMP/ICH/135/95 NfG on GCP)
4.1.6 Investigational Medicinal Product Dossier
4.1.6.1
Full IMPD
4.1.6.1.1
4.1.6.1.2
Quality data
Non-clinical pharmacology and
toxicology data
Previous clinical trial and human
experience data
Overall risk and benefit assessment
4.1.6.1.3
4.1.6.1.4
4.1.6.2 Simplified IMPD
S: drug subst.data; P: Drug product data
A: Appendices of the IMPD; SmPC: SPC
The IMP has a MA in any EU MS is and
used in the trial:
- Within the conditions of the SmPC
- Outside the conditions of the SmPC
- With a change of the drug substance
manufacture or manufacturer
Another pharmaceutical form or strengh of
the IMP has a MA in any EU Ms and:
- The IMP is supplied by the MAH
The IMP has a no MA in any EU MS but
drug substance is authorised in a MS and:
- Is supplied from the same
manufacturer
- Is supplied from another
manufacturer
The IMP has a previous CTA in the MS(s)
concerned:
- No new data available since CTA
- New data availabe since CTA
Bundesinstitut für Arzneimittel
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Quality
Data
Non Clinical
Data
Clinical Data
SmPC
SmPC
S+P+A
SmPC
YES if appropriate
NO
SmPC
YES if appropriate
NO
P+A
YES
YES
P+A
YES
YES
S+P+A
YES
YES
NO
NO
NEW DATA
NO
NEW DATA
NEW DATA
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Anleitung zum Genehmigungsantrag
Vereinfachtes IMPD
 wenn Prüfpräparat in einem Mitgliedsstaat der
EU eine Zulassung hat und entsprechend der
Zulassung eingesetzt wird
 wenn im betroffenen Mitgliedsstaat bereits früher
eine klinische Prüfung mit dem Prüfpräparat
genehmigt wurde (???)
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Anforderungen an den Genehmigungsantrag
3. Bekanntmachung des BfArM, PEI und der
zuständigen Behörden sowie des Arbeitskreises medizinischer der EKs) zur klinischen Prüfung von
Arzneimitteln am Menschen
 Umsetzung der Vorgaben der europäischen
Leitlinien zum Genehmigungsantrag bei der
zuständigen Behörde (BOB)
 Formale und inhaltliche Anforderungen
an die mit dem Genehmigungsantrag
vorzulegenden Unterlagen in Abhängigkeit vom
Stand der Entwicklung der Prüfpräparate bzw.
von deren Zulassungsstatus
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Anforderungen an den Genehmigungsantrag
Vollständiges IMPD
 Anforderungen sind abhängig von
- der Art des Arzneimittels
- dem Entwicklungsstand / der Phase der
klinischen Prüfung
- der Patientenpopulation
- der Art und Schwere der Erkrankung
 Art und Dauer der Behandlung
Grundsatz:
Aufgelistete Untersuchungen sind nie schematisch
abzuarbeiten; sind Vorgaben im konkreten Fall aus
methodischen, wissenschaftlichen oder ethischen
Gründen nicht durchführbar bzw. nicht erforderlich,
so ist dieser Sachverhalt zu begründen.
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Vollständiges IMPD
Anforderungen zur pharmazeutischen
Qualität
 Chemisch - pharmazeutische Unterlagen für
jedes Püfpräparat erforderlich
 Strukturierung der Unterlagen analog CTD, d.h.
separate Teile für Wirkstoff und Präparat
 z. Zt. Erarbeitung differenzierter Anforderungen
an die Unterlagen zur pharmazeutischen Qualität
in Abhängigkeit vom Entwicklungsstand des
Prüfarzneimittels (Phase I bis III der klinischen
Prüfung)
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Vollständiges IMPD
Anforderungen an die Unterlagen zur
Präklinik
 Die als Basis für den präklinischen Teil des IMPD
erforderlichen Studien sind in relevanten EUGuidelines vorgegeben
 Alle Studien sind nach aktuell akzeptablem Stand von
´state-of-the-art´- Protokollen durchzuführen.
 Das Testmaterial sollte repräsentativ für die vorgesehene klinische Prüfung, und hinsichtlich
Verunreinigungen qualitativ und quantitativ ausreichend charakterisiert sein.
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Vollständiges IMPD
Anforderungen an die Unterlagen zur
Präklinik
Dokumentation
1) Methoden
2) Ergebnisse
3) Bewertung
Format für die tabellarischen Darstellung der Angaben:
Es werden die Tabellenvorlagen aus der Notice to applicants empfohlen.
(Nonclinical summaries – templates according to
Appendix B: Notice to Applicants, Module 2.6 Nonclinical
Summary)
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Vollständiges IMPD
Anforderungen an die Unterlagen zur
Präklinik
Dokumentation der für die betreffende klinische
Prüfung relevanten Untersuchungen
1) Methoden
•
•
•
•
•
•
Bezeichnung, Art, Methodik des verwendeten Testsystems,
Ar/Stamm (in vivo) bzw. Zell- bzw. Bakterientyp,
Geschlecht und Anzahl/Behandlungsgruppe,
Art und Dauer der Anwendung sowie Nachbeobachtung
Darreichungsform (Vehikel, Art der Formulierung)
Dosis/kg
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Vollständiges IMPD
Anforderungen an die Unterlagen zur
Präklinik
Dokumentation
2) Ergebnisse
•
•
•
•
•
•
•
Beschreibung des beobachteten Befundes
(ggf. inklusive Schweregrad)
Messparameter (quantitative Angaben inklusive Normalwerte,
Angabe der statistischen Tests, prozentuale Angaben im
Vergleich zur Kontrolle)
Dosis-Konzentrations-Beziehungen von in vitro-Befunden
Dosis-Wirkungs-Beziehungen von in vivo-Befunden
Dosis-Effekt-Beziehungen mit Angabe der Anzahl der Tiere, bei
denen der Befund auftrat
Angaben zu ´no level effects´
Zeit-Wirkungs-Beziehungen
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Vollständiges IMPD
Anforderungen an die Unterlagen zur
Präklinik
Dokumentation der für die betreffende klinische
Prüfung relevanten Untersuchungen
3) Bewertung
Kritische Analyse und Bewertung der Daten insbesondere bezüglich der
Sicherheit des Prüfpräparates für die Anwendung in der vorge-sehenen
klinischen Prüfung unter Bewertung folgender Aspekte:
• Dosisabhängigkeit
• Schweregrad
•Geschlechts- und artspezifische Unterschiede
•Dauer des Effekts
•Zugrundeliegender Mechanismus
•Dosis bzw. Exposition bei der die Effekte auftreten un deren Bedeutung für
die vorgesehene Anwendung am Menschen
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Vollständiges IMPD
Anforderungen an die Unterlagen zur
Präklinik
Dokumentation
(nach Anleitung Anhang 2 Nr. 2.2.1.1; 2.2,2.1; 2.2.3.1)
4) Liste aller präklinischen Untersuchungen
mit der Prüfsubstanz / dem Prüfpräparat:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Art der Studie
Test System (in vitro, in vivo)
Tierart / Tierstamm
Geschlecht (Anzahl/Gruppe)
Applikation/Darreichungsform
Dosierungen und Dauer der Verabreichung
Code der Studie
GLP-Status
relevante Ergebnisse
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Genehmigungsantrag klinische Prüfung
Anforderungen an die Unterlagen zur Präklinik
Pharmakodynamik
Phase Ia
ED
aufsteigend
Phase Ib
multiple D
aufsteigend
Phase IIa
multiple D
aufsteigend
Phase IIb
multiple D
aufsteigend
1. primäre
Pharmakodynamik
+
+
+
+
+
(erg. Unters.)
(erg. Unters.)
(erg. Unters.)
(erg. Unters.)
2. sekundäre
Pharmakodynamik
+
+
+
+
+
(erg. Unters.)
(erg. Unters.)
(erg. Unters.)
(erg. Unters.)
3. Sicherheitspharmakologie
+
+
+
+
+
(erg. Unters.)
(erg.Unters.)
(erg. Unters.)
(erg. Unters.)
4. pharmakodynamische Wechselwirkungen
(+)
(+)
+
+
+
falls Gegenstand d. Studie
falls Gegenstand d. Studie
falls
Begleittherapie
falls
Begleittherapie
falls
Begleittherapi
e
+
+
+
+
+
Pharmakologie
5. zus.fassende
Bewertung
Phase III
multiple D
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Pharmakodynamik
 primäre und sekundäre Pharmakodynamik
 Sicherheitspharmakologie
CPMP/ICH/539/95, mod.
NfG on Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals
 ZNS
 kardio-vaskuläres System
CPMP/ICH/423/02
NfG on Safety Pharmacology Studies for assessing the Potential for Delayed Ventricular Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals
 respiratorisches System
 zusätzliche Systeme, abhängig von den Eigenschaften des
Wirkstoffs:
 Nieren- und harnableitendes System
 autonomes NS
 Gastrointestinalsystem
 andere Funktionssysteme
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Pharmakodynamik
 primäre und sekundäre Pharmakodynamik
 Sicherheitspharmakologie
CPMP/ICH/539/95, mod.
NfG on Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals
 ZNS
 kardio-vaskuläres System
CPMP/ICH/423/02
NfG on Safety Pharmacology Studies for assessing the Potential for Delayed Ventricular Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals
 respiratorisches System
 zusätzliche Systeme, abhängig von den Eigenschaften des
Wirkstoffs:
 Nieren- und harnableitendes System
 autonomes NS
 Gastrointestinalsystem
 andere Funktionssysteme
Anforderungen an die Unterlagen zur Präklinik
CPMP/ICH/286/95 mod.:
Toxikologie
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human Clin.Trials
Phase Ia
Phase Ib
Phase IIa
Phase IIb
Phase III
ED
aufsteigend
multiple D
aufsteigend
multiple D
aufsteigend
multiple D
aufsteigend
multiple D
1. Toxizität ED
+
+
+
+
+
2. Toxizität
wiederholte D
+
+
+
+
+
3.1 in vitro Männer
3.2 in vivo (Frauen)
+ (Männer)
(+ Frauen )
+
+
+
+
(+ Frauen)
+
+
+
5. Toxizität auf die
Reproduktion
/
/
Ausschluss
Frauen im
generat. Alter
Ausschluss
Frauen im
generat. Alter
+
+
+
Einschluss
Frauen im
generat. Alter
Einschluss
Frauen im
generat. Alter
Einschluss
Frauen im
generat. Alter
6. Karzinogenität
/
/
/
/
/
7 lokale Toxizität
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
3. Genotoxizität:
5. Bewertung
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Akute Toxizität - ´single dose toxicity`
Eudralex Vol 2 B
2 Tierarten, gleiche Anzahl beiderlei Geschlechts:
 1 Anwendungsart soll der für die klinische Prüfung am Menschen
vorgesehnen Anwendung entsprechen,
 1 Anwendungsart soll iv. bzw. geeignet sein, die Substanz unverändert in
den Kreislauf bringen
 Bei Nagetieren sollte die approximative Letalität quantitativ und deren
Dosisabhängigkeit
 bestimmt werden.
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Toxizität bei wiederholter Anwendung
CPMP/ICH/286/95 mod.:
CPMP/ICH/300/95:
NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human Clin.Trials
NfG on Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent
and Non-Rodent Toxicity Testing)
CPMP/SWP/1042/99 corr.: NfG on Repeated Toxicity
Anwendungsdauer am
Menschen
gemäss Prüfplan
Phase I und II
Nager
Phase I und II
Nichtnager
ED
2 Wochen
2 Wochen
bis zu 2 Wochen
2 Wochen
2 Wochen
1 Monat
1 Monat
bis zu 1 Monat
1 Monat
1 Monat
3 Monate
3 Monate
bis zu 3 Monaten
3 Monate
3 Monate
6 Monate
3 Monate
> 3 Monate
/
/
Phase III
Nager
/
Phase III
Nichtnager
/
6 Monate
chronisch*
(9 Monate)
bis zu 6 Monaten
6 Monate
6 Monate*
/
/
> 6 Monate
6 Monate
chronisch*
/
/
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Genotoxizität
CPMP/ICH/286/95 mod.
NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human
ClinicalTrials
CPMP/ICH/142/95
NfG on Genotoxicity: Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals
CPMP/ICH/174/95
NfG on Genotoxicity: Battery for Genotoxicity Testing of
Pharmaceuticals
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Reproduktion
CPMP/ICH/286/95 mod. NfG on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of
Human Clinical Trials for Pharmaceuticals
Phase Ia
Phase Ib
Phase IIa
Phase IIb
Phase III
5. Toxizität auf die
Reproduktion
ED
aufsteigend
multiple D
aufsteigend
multiple D
aufsteigend
multiple D
aufsteigend
multiple D
5.1 Fertilitätsstudien Männer
Toxizität
wiederh. Gabe
Toxizität
wiederh. Gabe
Toxizität
wiederh. Gabe
Toxizität
wiederh. Gabe
erfasst Tox. auf
männl. Gonaden
erfasst Tox. auf
männl.Gonaden
erfasst Tox. auf
männl.Gonaden
erfasst Tox. auf
männl.Gonaden
Studie männl.
/
/
/
/
/
?
?
+
+
+
Einschluss
Frauen im
generat. Alter
Einschluss
Frauen im
generat. Alter
Einschluss
Frauen im
generat. Alter
Einschluss
Frauen im
generat. Alter
Einschluss
Frauen im
generat. Alter
?
?
+
+
+
(+ Genotox.)
(+ Genotox.)
(+ Genotox.)
( + Genotox.)
( + Genotox.)
Toxikologie
5.2 Frauen ohne
generatives Potential (permanent
+
Fertilität
sterilisiert, postmenopausal)
5.3 Frauen im
generativen Alter
(effektive Geburtenkontrolle, Versagen
seltener als ≤ 1%/J)
5.4 Schwangere
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Reproduktion
CPMP/ICH/286/95 mod. NfG on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of
Human Clinical Trials for Pharmaceuticals
Frauen im generativen Alter:
Phase I:
• Fertilität, Studien zur embryonalen Entwicklung,
• Toxizität auf die reproduktiven Organe
(Ergebnisse der Prüfungen zur Toxizität bei wiederholter Anwendung)
• Genotoxizität in vitro und in vivo
Phasen 2 und 3:
• vollständige Studien zur reproduktiven Toxizität, einschließlich peri- und
postnatale Studien,
• Genotoxizität in vitro und in vivo
Frauen mit effektiver kontrazeptiver Kontrolle und
sorgfältiger Überwachung:
• ggf. Einbeziehung in Phase I- und II-Studien auch ohne vollständige
Studien zur Reprotoxizität
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Pharmakokinetik
CPMP/ICH/384/95 NfG on Toxicokinetics: A Guidance for Assessing Systemic Exposure in
Toxicological Studies
Pharmakokinetik
ED, wiederh. D
Absorption
Distribution
Metabolisierung
Phase Ia
Phase Ib
Phase IIa
Phase IIb
Phase III
ED
aufsteigend
multiple D
aufsteigend
multiple D
aufsteigend
multiple D
aufsteigend
multiple D
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
orientierend
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Plasma-ProteinBindung
+
+
+
+
+
Toxikokinetik
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Elimination
Verteilungsmuster
Organe, Gewebe,
Körperfüssigkeiten
5. Bewertung
Bundesinstitut für Arzneimittel
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Vollständiges IMPD
Daten aus klinischen Studien und
Erfahrungen zur Anwendung am Menschen
ENTR/F2/BL Europäische Leitlinie zum
Genehmigungsantrag
Attachement 4
Headings for clinical trial and previous human
experience data
1.
Klinische Pharmakologie
1.1
Pharmakodynamik
1.1.1 kurze Zusammenfasssung
1.1.2 Mechanismus der primären Wirkung
1.1.3 sekundäre pharmakologische Effekte
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Vollständiges IMPD
Daten aus klinischen Studien und
Erfahrungen zur Anwendung am Menschen
1.2.
Klinische Pharmakokinetik
1.2.1 kurze Zusammenfasung
1.2.2 Absorption
1.2.3 Distribution
1.2.4 Elimination
1.2.5 Pharmakokinetik aktiver Metaboliten
1.2.6 Plasma-Konzentrations-EffektBeziehungen
1.2.7 Dosis und Zeitabhängigkeiten
1.2.8 spezielle Patientenpopulationen
1.2.9 Interaktionen
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Vollständiges IMPD
Daten aus klinischen Studien und
Erfahrungen zur Anwendung am Menschen
2. Erfahrungen zur Anwendung am Menschen
2.1
kurze Zusammenfassung
2.2
Übersicht zur Sicherheit und
Wirksamkeit
2.3
Studien an gesunden Probanden
2.4
Studien an Patienten
2.5
vorherige Erfahrungen zur Anwendung
am Menschen
2.6
Nutzen-Risiko-Bewertung
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Anforderungen an den Genehmigungsantrag
Vollständiges IMPD
4. Zusammenfassende Risiko-NutzenBewertung des aktuellen Kenntnisstandes
 zur pharmazeutischen Qualität,
 zur präklinischen Pharmakologie und Toxikologie
 zu bisherigen klinischen Prüfungen des Wirkstoffs
unter Berücksichtigung der im Prüfplan
vorgesehenen
-
Dosierung,
Behandlungsdauer,
Ein- und Ausschlusskriterien,
zu beachtender Risiken
sowie der Zielstellung des Prüfplans
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
EudractCT Project Milestones
Update for 13th February 2004 Meeting
1) Progressing during February with following priorities:
–
–
–
–
–
–
–
–
Electronic sponsor CT Application Form
Printed forms
Registration and Log-in
Enter Data in EudractCT DB
Amendments
End-of Trial
Inspection Data
Queries
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
EudractCT Project Milestones
Update for 13th February 2004 Meeting
2) Integration Test
1st March 2004 – 10 days
3) Public availability of EudractCT numbers
Mid March 2004
4) User Acceptance Test
(Sponsor and MSCA representatives)
Mid March 2004
5) Training and Development of production system
During April
6) Live Access to system
By 30th April 2004
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Entwurf der Rechtsverordnung
Änderung der Durchführung der klinischen Prüfung
§9
Änderungen der Studiendurchführung, die
geeignet sind,
1.
sich auf die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer/-innen
auszuwirken,
die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf
die die Prüfung gestützt wird, oder die wssenschaftliche
Aussagekraft der Studie zu beeinflussen,
die Art der Leitung oder Durchführung der
Studie wesentlich zu verändern,
die Qualität oder Unbedenklichkeit der
Prüfpräparate zu beeinträchtigen,
2.
3.
4.
legt der Sponsor der zuständige BOB unter Angabe
des Inhalts und der Gründe für die Änderung zur
Genehmigung vor.
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Entwurf der Rechtsverordnung
Änderung der Durchführung der klinischen Prüfung

Inhaltliche Prüfung des Änderungsantrages
und ggf. Mitteilung von begründeten
Einwänden innerhalb von höchstens 20 Tagen
bei impliziter Genehmigung bzw. höchstens 35
Tagen bei expliziter Genehmigung

BOB kann den von Sponsor auffordern, die
von ihm vorgeschlagenen Änderungen nach
ihren Maßgaben zu modifizieren
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Entwurf 12. Novelle zum AMG, § 42a
Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung
Die Genehmigung ist zurückzunehmen, wenn
nachträglich bekannt wird, dass einer der
Versagungsgründe des § 42 Abs. 2 Satz 3 Nr. 1- 3

unvollständige Unterlagen

vorgelegte Unterlagen entsprechen nicht dem
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse; die
Prüfung ist ungeeignet, den Nachweis der
Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines
Arzneimittels zu erbringen

Anforderungen unter § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 2 bis 9,
Abs.4 (klinische Prüfung bei Minderjährigen)und § 41
(besondere Voraussetzungen der klinische Prüfung bei
kranken Personen) sind nicht erfüllt
bei der Erteilung vorgelegen hat;
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Entwurf 12. Novelle zum AMG, § 42a
Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung
Die Genehmigung ist zu widerrufen, wenn einer der
Versagungsgründe des § 42 Abs. 2 Satz 3 Nr. 2

vorgelegte Unterlagen entsprechen nicht mehr dem
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
oder Nr. 3, soweit dieser § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr.
1
oder 2 betrifft

Sponsor oder Vertreter des Sponsors innerhalb der EU
nicht mehr vorhanden

Nutzen-Risiko-Relation ärztlich nicht mehr vertretbar
nachträglich eingetreten ist.
In diesen Fällen kann auch das Ruhen der
Zulassung befristet angeordnet werden.
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Entwurf 12. Novelle zum AMG, § 42a
Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung
Die zuständige BOB kann die Genehmigung
widerrufen,
– wenn die Gegebenheiten der klinischen
Prüfung nicht mit den Angaben im
Genehmigungsantrag übereinstimmen
– oder wenn sie Kenntnisse erlangt, die
Anlass zu Zweifeln an der Unbedenklichkeit
oder der wissenschaftlichen Grundlage der
klinischen Prüfung geben.
In allen Fällen kann auch das Ruhen der
Genehmigung befristet angeordnet werden.