PowerPoint-Präsentation - medical media consulting

Michael Wolzt
[email protected]
Biologicals
8 Feb 2010
Biologicals
Chemische Synthese von Medikamenten
1897 Felix Hoffmann (Bayer)
Biologicals
Insulin
Aspirin
Biologicals
Proteine sind „grosse“ Moleküle







Hormone
Gerinnungsfaktoren
Wachstumsfaktoren
Antikörper
Enzyme
Strukturproteine, Transportproteine, Cytokine ..
DNA, RNA
Biologicals
Wie macht das unser Körper?
Nature 2006; 443, 41-42
Biologicals
Biologicals
 Einschleusung von DNA („Gen“) in geeignete Zelllinie:
Bakterien, immortalisierte Zellen
 Rekombinante Produktion des Proteins, ggf
Zellaufschluß
Biologicals
Zellbank
Art der Wirtszelle, Konstruktion des Moleküls,
Transfektion, Genamplifikation, Selektion des Klons
Bioprozess
Kulturmedium, Bioreaktor, Begasung
Reinigung
Aufreinigung von Überständen, Nährsubstraten
Analyse
Identität, Reinheit, Wirksamkeit
Formulierung
Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Zusatzstoffe
Biologicals
Sind Biologicals kopierbar?
 Der Produktionsprozess ist von vielen Variablen
abhängig
 Die Proteinstruktur beträgt ca 60% des Moleküls, ca 40%
sind posttranslationelle Modifikationen (Glykosylierung,
Sulfatierung, Phosphorylierung, Methylierung,
Biotinylierung, proteolytische Spaltung)
 Tests der biologischen Aktivität notwendig
„Biosimilars“, zB Erythropoietin
Biologicals
zB Erythropoetin, EPO
 165 Aminosäuren
 4 Kohlehydratseitenketten
 3 Varianten natürlich:
alpha, beta, asialo.
Bernhard Kohl, 2008
 Medizinische Anwendung: Anämiebehandlung
 Rekombinantes EPO: Epoetin a, Epoetin b, Epoetin w,
Darbopoetin a (5 AS geändert), CERA (PEGyliertes
EPO), DynEPO (Epoetin d), CEPO (carbamyliertes EPO)
Biologicals
Probleme der Biologicals
 Messung der Konzentration ≠ Aktivität des Moleküls
 Bioassays notwendig zur Bestimmung der Wirkung
(Zellkultur, Tiermodelle): fragliche Übertragbarkeit der
Ergebnisse
 Aufwendige Reinheitsprüfung
 Potenzial für Immunreaktionen (Verkürzung /
Verlängerung der Wirkung, Wirkverlust durch
Neutralisierung; allergische Reaktionen)
Biologicals
Antikörper gegen Biologicals: EPO
N Engl J Med 2004;351:1403-8.
Biologicals
Antikörper gegen Biologicals: TGN1412
Reader‘s Digest Australia
2006; bbc.co.uk
Biologicals
Faktoren für Immunogenität
 Produktbezogen:
Struktur des Moleküls, Aggregatbildung, Kontamination
 Patientenbezogen:
(sc + im ↑), Häufigkeit und Dosis, Begleiterkrankungen
und -medikation
Biologicals
Beispiele
Akuter Herzinfarkt = Gefäßverschluß durch
Blutgerinnsel
Medikamentöse Behandlung: Verstärkte Auflösung des
Thrombus
 Körpereigen: Plasminogen-Aktivator
 Körperfremd: Streptokinase aus Streptokokken, bildet
Antikörper
 Rekombinant: rt-PA, verschiedene Veränderungen
gegenüber Plasminogen-Aktivator
Biologicals
Biologicals
Beispiele
He Pingping als kleinster Mann der Welt (73 cm) und
Bao Xishun als größter Mann der Welt (236 cm)
www.welt.de
Biologicals
 Kleinwuchs bei Mangel von Somatotropin
(Wachstumshormon, 191 AS)
 Zur Substitution früher aus Hypophysen gewonnen
 Rekombinant in E. coli hergestellt (Genotropin®,
Humatrope®, Norditropin®, Omnitrope®)
 Missbrauch: Doping, Anti Aging Behandlungen
Biologicals
Beispiele
Osteoporose
 RANKL ist ein Mediator der Bildung, Aktivierung und
Lebensdauer von Osteoklasten, die Knochenmatrix
resorbieren.
 Osteoprotegerin wird von unreifen und reifen Osteoblasten
gebildet und hemmt RANKL.
 Der humane monoklonale Antikörper Denosumab bindet
mit hoher Affinität an RANKL hemmt die Wirkung über bis
zu 6 Monaten nach einmaliger Verabreichung.
Biologicals
Monoklonale Antikörper in der Medizin
 1986 Okt3: Anti-CD3 Ak gegen TX-Abstossung
 1994 Reopro: Anti-GpIIb/IIIa Ak bei PTCA
 2009: >25 mAb von der FDA zugelassen
Source: Joost Bakker, Genmab
Biologicals
Nomenklatur der mAb
Präfix/Vorsilbe
Zielort/Indikation *
Beispiele
Herkunft **
Beispiele
Suffix/Nachsilbe
VARIABEL
-li(m)- / Immunsystem
-u- / Human
IMMER -mab
-ki(n)- / Nervensystem
-o- / Maus
-ma(r)- / Brustkrebs
-xi- / chimärer
Antikörper
-tu(m)- / Verschiedene
Tumore
-zu- / humanisierter
Antikörper