Transcription Factors
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Rainer deMartin: Prinzipien der Transkriptionsregulation Strukturmerkmale von Transkriptionsfaktoren Basismechanismen der Transkriptionsregulation NFkB Erhard Hofer Überblick Hauptsignalkaskaden Rezeptor-Kern spezielle Beispiele: T Zellrezeptor Regulation von Signalkaskaden/Transkriptionsfaktoren durch proteolytische Spaltungen: WNT, HEDGEHOG, NOTCH (Embryonalentwicklung, adulte Stammzellen) Kernimport, -export Chromatin Ausgewählte Beispiele Transkriptionsfaktoren CREB, SRF, NFAT, SMAD Signalwege Rezeptor A-Cyclase PLC Ras Transkriptionsfaktoren SMAD STAT IKKK SMAD/Co-SMAD cAMP PKA NFAT / NFkB SRF STAT SMAD Oberflächenrezeptoren assoziiert mit Enzymen (Rezeptoren ohne eigene Enzymaktivität, welche mit Enzymen assoziieren direkt oder über Adaptoren) Beispiel 3 Antigenrezeptor der T Lymphocyten Im T Zellrezeptorkomplex sind die Funktionen Ligandenbindung, Tyrosinkinase und P-Tyr-Andockstellen auf verschiedenen Proteinketten Regulation von Transkriptionsfaktoren durch proteolytische Spaltung WNT Signalweg Sezerniertes Signalpeptid, wichtig in Embryonalentwicklung Mutationen in Proteinen des Signalweges häufig bei Krebs Beispiel 4a Wnt Wingless (Drosophila) Int-1 (Brustkrebs-Onkogen) (experimentell detektiert durch Virus Integration) Im Signalweg: APC (adenomoteous polyposis coli) mutiert in Adenoma des Dickdarms und 80 % der Dickdarmkrebsfälle induziert myc Gen Wachstum und Proliferation b-Catenin Signalweg: ohne Signal: b-catenin wird laufend phosphoryliert, ubiquitinyliert, in Proteasomen abgebaut Wnt-Signal: Kinase wird inhibiert, unphosphoryliertes b-Catenin geht in Kern, aktiviert Transkription durch Verdrängung eines Korepressors (LDL rceptor related protein) (Signaling protein) Phosphorylierung, Ubiquitinylierung, Abbau im Proteasom (Corepressor) (b-Catenin Coaktivator) Komponenten des WNT Signalweges z.B wichtig für Erhaltung der Stammzell-Population im Magen/Darm Trakt, Überaktivierung durch APC Mutation - Krebs Beispiel 4b notch hedgehog Embryonalentwicklung z.B. Nervenzellen Drosophila, Delta auf Nervenzelle signalisiert der Nachbarzelle kein Neuron zu werden, Peptid geht in Kern und konvertiert CSL von Repressor zu Aktivator Beispiel 4c notch hedgehog e.g. WNT Kernimport / -export Transport des Transkriptionsfaktors NFAT in den Kern QuickTime™ and a Sorenson Video 3 decompressor are needed to see this picture. Kernmembran: Doppelmembran mit Kernporen 26 nm Kernporenkomplex innere Seite Das Kernlokalisierungssignal ist eine basische Aminosäurensequenz Modell des Kernimports vermittelt durch das kleine G-protein Ran Ran-GDP: im Zytosol Ran-GTP: im Kern GAP: GTPase aktivierendes Protein GEF: Guanin-Nukleotid Exchange Faktor Modell des Kermimports und Kernexports Beispiel 9 CREB, SRF, JUN/FOS, NFAT, SMAD Genregulation durch 7 TM Rezeptoren und PKA Genregulation durch PKA CREB gebunden an CRE wird durch PKA phosphoryliert, aktiviert Transkription ohne Effekt auf DNA Bindung Die phosphorylierte MAPK ERK wird in den Kern transportiert und phosphoryliert dort den Transkriptionsfaktor TCF ERK: extracellular signal regulated kinase TCF: ternary complex factor SRF: serum response factor SRE: serum response element (DNA Bindungssequenz für TCF und SRF im Promoter verschiedener Gene) Gene für Zellzyklus/ Proliferation early response genes, c-fos Ca++ Signalweg - Genregulation die Phosphatase Calcineurin dephosphoryliert NFAT NFAT transloziert in den Kern P I Ca++ NFAT Calmodulin Calcineurin P NFAT= Transkriptinsfaktor (nuclear factor activated T cell) Kern TGF-b Rezeptor Signale QuickTime™ and a Animation decompressor are needed to see this picture. Transport der phosphorylierten SMADs in den Kern CHROMATIN QuickTime™ and a Animation decompressor are needed to see this picture. Zusammenfassung Interphase Metaphase Eigenschaften von Insulatorelementen Modellvorstellung Änderung der Chromatinstruktur durch Aktivatorproteine CHROMATIN NUKLEOSOM HAT Ac DNA HDAC Ac KONDENSIERTES CHROMATIN LOCKERES CHROMATIN KEINE TRANSKRIPTION TRANKRIPTION Z.B. HETEROCHROMATIN Z.B. EUCHROMATIN HAT = HISTONAZETYLTRANSFERASE AKTIVATOR DER TRANSKRIPTION HDAC = HISTONDAZETYLASE REPRESSOR DER TRANSKRIPTION GENEXCS18 REGULATION DER TRANSKRIPTION DURCH VERÄNDERUNG DER CHROMATINSTRUKTUR REPRIMIERUNG Repressor HDAC X ZIELGEN kondensiertes Chromatin AKTIVIERUNG Aktivator Z Y A HAT zugängliches Chromatin GENEXCS19 ZIELGEN Genregulationsproteine bilden häufig Komplexe Mediator DNA Looping Genexpression QuickTime™ and a Animation decompressor are needed to see this picture. QuickTime™ and a Animation decompressor are needed to see this picture.
