das metabolische syndrom
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DAS METABOLISCHE SYNDROM Lajos Szollár Vorstand der Pathophysiologie Semmelweis Universität, 2006 Diabetes Kronische Lungenerkrankungen Krebs Kardiovasculäre Erkrankungen Malaria Tuberculose AIDS Todesuhrsache weltweit 2005 Lancet 2005, 366: 1512 Warum ? – Das metabolische Syndrom Zu vieles Essen Sedentary lifestyle (Rastliche Lebensstyl) Gene ? Embryonale Entwicklung Ungeignetes Essen Umgebung Risiko von ischemische Herzkrankheit nach “traditionelle” und “nicht-traditionelle” Risikofaktoren The Québec Cardiovascular Study 30 Odds ratio* 25 Traditionelle Risikofaktoren Nicht-traditionelle Risikofaktoren 20.8 (<0.001) 20 15 9.1 (0.01) 10 5 4.7 1.0 1.0 1.8 4.4 2.8 (0.01) 0 0 1 2 3 Traditionell: LDL-cholesterol, triglyceride und HDL-cholesterol Nicht-traditionell: Insulin, apolipoprotein B und small, dense LDL * Odds ratios are adjusted for systolic blood pressure, family history of IHD and medication use Lamarche B et al. JAMA (1998) 279:1955-1961 Das metabolische Syndrom Hochdruck Dyslipoproteinemie Insulinresistance Diabetes (II) Atherosclerose Obesität CHK 5 alarmierende Fakten 1. Prevalenz von Typ 2 Diabetes und seine cardiovasculäre Komplikationen steigt Weltweit. 2. Vorbeugende Konditionen und Risikofaktoren von Typ 2 Diabetes sind auch häufiger geworden. 3. Die Warscheinlichkeit von Komplikationene von Diabetes – hauptsächlich cardiovasculäre Erkrankungen ist von der Dauer des Diabetes abhängig. 4. Diabetes Behandlung ist teuer. 5. Die Anzahl von Jugendlichen mit Typ 2 Diabetes steigt. Zimmet, P., Nature, 2001. 414(6865): p. 782-7. Alberti, K.G Diabetes Voice, 2002, 47 Schuldige Evolution? H. Australopithecus H. erectus Millionen Jahren H. sapiens H. McDonald’s 50 Jahren Das metabolische Syndrom • Definition • Prevalence (Haufigkeit) • Pathophysiologie – Entstehen – Komplikationen, Folgen • Behandlung Das metabolische Syndrom • Definition • Prevalence (Haufigkeit) • Pathophysiologie – Entstehen – Komplikationen, Folgen • Behandlung Das metabolische Syndrom • Symultane auftreten von bestimmte kardiovasculäre Risikofaktoren: – – – – Centrale Adiposität Hyperinsulinämie/Insulinresistenz Hochdruck Atherogene Dyslipidämie Die 4 Leitsymptome des metabolischen Syndroms Zusammentreffen mehrerer Risikofaktoren: Das metabolische Syndrom • HDL-Cholesterin < 40mg/dL (1 mmol/L) M < 50mg/dL (1,3 mmol/L) F • Nüchtern-Triglyceride > 150mg/dL (1,71mmol/L) • Taillenumfang > 102cm M (94) > 88cm F (8O) • Body-Mass-Index • > 30 kg/m2 M • > 28 kg/m2 F • Systolischer Blutdruck >140mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg. • Nüchternblutzucker > 110 mg/dL (6,1 mmol/L) World Health Organization Klinische Voraussetzungen für das metabolische Syndrom Insulin Resistance (T2DM, IFG, IGT) + 2 veitere Symptome BP > 140/90 mmHg oder anti-HT Medikation Plasma TG > 1.7 mmol/L HDL-C < 1 mmol/L (M); < 1.3 mmol/L (F) BMI > 30 kg/m2 oder W/H >0.9 (M) or > 0.85 (F) Urin albumin > 20 mg/min or Alb/Cr > 30 mg/g Kinder 7-17 Jahre inyears China (2002) Percentages of children aged 7-17 in China, 2002 Arme Dörfe Reiche Dörfe Mittelgroße Städten Große Städten Übergewicht Obesität Männlich Centrale Obesität Weiblich Centrale Obesität Periphere Obesität Das metabolische Syndrom • Definition • Prevalence (Häufigkeit) • Pathophysiologie – Entstehen – Komplikationen, Folgen • Behandlung Prevalence, % Altersabhängige Auftreten (Prevalence) von metabolische Syndrom 50 Männer 45 Frauen 40 35 30 25 20 15 10 5 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70 Älter (Jahren) Ford ES, et al. JAMA. 2002;287:356-359. Das metabolische Syndrom Prevalence – 20% - 30% der mittelalterliche Bevölkerung in hochindustrialisierte Länder hat das metabolische Syndrom – 2010: 50 - 75 Million (USA) Kalff KG, et al. Aviat Space Environ Med. 1999 Dec;70(12):1223-1226. Hansen BC. Ann N Y Acad Sci. 1999 Nov 18;892:1-24. Das metabolische Syndrom • Definition • Prevalence (Haufigkeit) • Pathophysiologie – Entstehen – Komplikationen, Folgen • Behandlung Die Patogenese des metabolischen Syndroms Welche Faktoren ? Mitokondriale Defekte STRESS Adipozytokine Radicale Metabolische Gedächtnis Neuropeptide Toxine metabolische Set-Points Katecholamine Steroide Insulinresistenz METABOLISCHE SYNDROME Das metabolische Syndrome und associirte CV Risikofaktoren Hochdruck Abdominale Obesität Atherosclerose Hyperinsulinaemie Insulin Wiederstand Diabetes Hypercoagulabilität Dyslipidaemie •TG • “small dense” LDL • HDL Endotheliale Dysfunktion Deedwania PC. Am J Med 1998;105(1A);1S-3S. Insulin Resistence Atherogene Dyslipidemie Hochdruck Adipositas Regulationsstörungen Glucose Proinflammatorische Zustand Prothrombotische Zustand Das metabolische Syndrom • • Androide Obesität Atherogenie dyslipidaemie - TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidierte LDL ; apo B > 1,2 g/L • • Hochdruck Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia – (FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA) • Pro-inflammatorische Zustand – ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L • Prothrombotic Zustand – Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa • Microalbuminurie – Urine Albumine > 150 mg/h • Microvasculäre angina Obesität Relative Risiko von Typ 2 Diabetes 100 93.2 80 60 54.0 40.3 40 27.6 20 0 1.0 2.9 4.3 5.0 8.1 <22 22.0– 22.9 23.0– 23.9 24.0– 24.9 25.0– 26.9 15.8 27.0– 28.9 29.0– 30.9 31.0– 32.9 33.0– 34.9 35 BMI (kg/m2) Colditz et al.Ann Intern Med 1995; 122: 481-6 Zentrale Obesität (CETP) Intra-abdominale Fet VLDL-apoB Insulin resistance Freie Fetsäuren TG Small, dense LDL Hepatische Lipase HDL/HDL2 Brunzell 2001 Obesität und Koronarerkrankung: 26 -Jahre Inzidence in Man <50 years 600 50+ years Incidence/1,000 500 440 400 350 255 300 200 366 333 177 100 0 <25 25-<30 30+ BMI Framingham Herz Studie Hubert HB et al. Circulation 1983;67:968-977. Intra-abdominale (viscerale) Fett Das gefärliche innere Fett! Front Viscerale Fett Subcutane Fett Back Abdominale Fett: Abmessung -der Taillenumfang zwischen Untere Rippen und die Hüfte. -CT Despres et al. BMJ 322:716,2001 Viscerale Adipositas und kardiovasculäre Risiko OGTT Glucose Insulin 15.0 Areal 1 (mmol/l) 1 9.0 6.0 0.0 -30 1,2 1 1 1 Nonobese Obese VF niedrig Obese VF hoch 30 Areal 60 1,2 1,2 1 1 0 1,2 1,2 1000 1 3.0 1,2 1200 90 120 150 180 Time (min) (pmol/l) 12.0 1 800 600 1,2 1,2 1,2 400 1,2 200 1,2 0 -30 0 30 60 90 120 150 180 Time (min) 1 significant vs nicht Obes 2 significant vs Obes mit niedrige VF VF: viscerale Fettgewebe (VAT: visceral adipos tissue Pouliot MC et al.: Diabetes (1992) 41:826-834 Endokrine Folgen der viscerale Adipositas 1.3 180 1.2 Apo B (g/L) Insulin (pmol/L) 220 1.1 140 100 1 0.9 60 0.8 20 Teillenumfang (cm) Teillenumfang (cm) Stress Selye Janos 1938 Stress = unspezifische Antwort der Körper auf irgendein Belastung WHO Definition 1998 Stress = Das integrierte Stressantwort ist Teil der homeostatische Gleichgewicht nötig für Evolution und Überleben. Veränderungen des endocrinen, neuralen und immune Antworte auf Stress spielen in der Etiologie und Pathogenese alle häufigsten Gesundheitsproblemen eine wesentliche Rolle. Stress und Obesität Sociale Hierarchie Lärm Kronische Stress beim Arbeit TV Zu vieles Essen Ungenügend Sport Scandale Arbeitslosigkeit Affäre Stressregelung in Fettzellen + Hypothalamus CRH-R2 Gewichtsabnahme CRH Hypophyse CRH-R1 ACTH Gewichtsabnahme CRH-R2 11 HSD Adrenalocortex IL-6 TNF- Adipozytokine + CRH-Rezeptor Kortisol Gewichtszunahme Stresscopin Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:7484-9 Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:7148-53 Mol Psychiatry 2002;7:967-74 J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2281-8 Diabetes 2000;49:532-8 Viszerale Fettzunahme Insulinresistenz Genetische Empfindlichkeit Stress Etiologie Chronische Entzündung Aktivierung der CRH-POMCNebennieren Axe Phenotypen Deprimiert Mager Deprimiert Obes Nicht Deprimiert Obes Zusammenfassung der Pathomechanismus von IRS Das metabolische Syndrom • • Androide Obesität Atherogenie dyslipidaemie - TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidierte LDL ; apo B > 1,2 g/L • • Hochdruck Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia – (FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA) • Pro-inflammatorische Zustand – ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L • Prothrombotic Zustand – Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa • Microalbuminurie – Urine Albumine > 150 mg/h • Microvasculäre angina Triglyceride-reiche Lipoproteine: Größe, und Zusammensetzung Exogene und Endogene Lipidtransport www.laborlexikon.de Biochemie der Lipoprotein Metabolismus Leber Arterienwand Macrophag Chylomicron remnant: Leber (Hepatozyten) aufnahme: LDL receptor related protein receptor. LDL : Leber aufnahme: LDL receptor Ox-LDL: Aufnahme bei Macrophagen: scavenger receptor class A (SR-A) oder CD36. Nascent HDL: entfernt cholesterol von Zellen durch ATP-binding cassette transporter-1 (ABC1). Lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT): • Cholesterol Esterifizierung • Reifung der nascent pre-b HDL (flach) ins a-HDL (Kugelformig). Lipoproteine mit ApoB: VLDL, IDL, - cholesteryl ester transfer protein (CETP). HDL Cholesteryl ester (CE) wird by hepatische scavenger receptor class B type I (SR-BI) Receptor entfernt. Santamarina-Fojo S, et al: Curr Opin Lipidol 2000, 11:267- HDL Metabolismus und reverse Cholesterol Transport cholesteryl ester transfer protein (CETP). ATP-binding cassette transporter-1 (ABC1). Hypertriglyceridemie—Unabhängige Risikofaktor für Koronarerkrankung 150 132 93 100 Ereignisse/ 1,000 in 8 Jahren 50 81 44 0 <200 (157/3,593) PROCAM Studie 200-399 (84/903) 400-799 (14/106) 800 (3/37) TG (mg/dL) Assmann G et al. Am J Cardiol. 1992;70:733-737. Cardiovasculäre Erkrankungen und HDL-C Spiegel 160 140 Männer Frauen 120 Rate per 1000 100 80 60 40 20 0 <34 35-54 >55 <34 35-54 >55 HDL Cholesterol, mg/dL Kannel WB. Am J Cardiol. 1983;52:9B-12B. Atherogene Dyslipidaemie: hoche nüchtern Triglyceride-Spiegel • Niedrige HDL-cholesterol • "small-dense" LDL • Postprandiale Hypertriglyceridaemie • Atherogene Dyslipidaemie Metabolische Syndrome Hypercholesterolaemia Typ II Diabetes Gemischte Hyperlipidaemie Hypertriglyceridaemie Anti-atherogene HDL Atherogene LP mit Apo B • VLDL • VLDL Remnants • IDL • LDL; Dense LDL •Cholesterol Ablagerung in die Arterien •Reverse Cholesterol Transport • Atherogenese Atherogenese durch „small dense” LDL Zusammenhang zwischen LDL Größe und andere Lipidprofil Parametern HDL cholesterol (mmol/l) Triglyceride (mmol/l) 5.0 4.0 10.0 2.5 r=-0.52 p<0.0001 Chol/HDL chol r=0.44 2.0 3.0 1.5 2.0 1.0 1.0 0.5 p<0.0001 r=-0.45 8.0 p<0.0001 6.0 4.0 2.0 0 235 240 245 250 255 260 265 270 LDL Größe (Å) 0 235 240 245 250 255 260 265 270 LDL Größe (Å) 235 240 245 250 255 260 265 270 LDL Größe (Å) Després JP: Ann Med (2001) 33:534-541 Apo B, LDL Größe und chronische Herzkrankheit Risiko 7 6 6.20 5 Odds Ratio for CHD Apo B 4 3 2.00 2 1 0 1.00 größte LDL durchmesser (nm) Quebec Studie 1.00 Lamarche B, et al. Circulation. 1997;95:69-75. Das metabolische Syndrom • • Androide Obesität Atherogenie dyslipidaemie - TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidierte LDL ; apo B > 1,2 g/L • • Hochdruck Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia – (FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA) • Pro-inflammatorische Zustand – ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L • Prothrombotic Zustand – Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa • Microalbuminurie – Urine Albumine > 150 mg/h • Microvasculäre angina OBESITÄT peripheral insulin-resistance abdominale Fett Insulin Freisetzung Typ II hyperinsulinemie Diabetes sympathetische Activität Druck überlast DCEM/2001 Freisetzung von Freie Fettsäuren Dyslipidemie vasculäre Hypertrophie Na+ Retention Hochdruck Volumen overload Das metabolische Syndrom • • Androide Obesität Atherogenie dyslipidaemie - TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidierte LDL ; apo B > 1,2 g/L • • Hochdruck Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia – (FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA) • Pro-inflammatorische Zustand – ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L • Prothrombotic Zustand – Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa • Microalbuminurie – Urine Albumine > 150 mg/h • Microvasculäre angina Kardiovasculäre Erkrankungen in Typ II Diabetes mit niedrige HDL-Cholesterol Spiegel Hyperglycemie Hochdruck Atherogene Dyslipidemie Fibrinolyse Insulin Resistance ---------------------- Hyperinsulinemie Entzündlcihe Zusatnad Abdominale obesität Hyperglycemie: Spitze des Eisberg des metabolischen Syndrom Häufigkeit (Prevalence) von Typ II und Typ I Diabetes. 1997-2O1O Millionen Jahr EHJ, 2OO3, Suppl.B6 Type 2 Diabetes Diabetes Diagnose Insulin Resistance Proinsulin Freisetzung FFA Insulin Blut Glucose Normale Glukose Tolerance impaired IFGGlukose Tolerance Diabetes DeFronzo RA et al., Diabetes Care 1998 Diabetes ? ? ? Insulin Glucose Normal impaired Prädiabetes IFGGlucose Tolerance Diabetes DeFronzo RA et al., Diabetes Care 1998 WHO Obesität Physische Inactivität Atherogene Dyslipidemie Blut Hochdruck Primäre (Genetische) Insulin Resistance Glucose Spiegel Proinflammatorische Zustand Prothrombotische Zustand Zusammenhang :Zentral abdominale Fett (Rtg) und Empfindlichkeit auf Insulin (clamp) Carey et al. Diabetes 45:633, 1996 Insulin Rezeptor Signalübertragung Ser/Thr phosphorylierung von IRS Moleküle induziert Insulin Resistence Le Roith et al., Diabetes Care 24:588 (2001) Zusammenhang zwischen freie Fettsäurenspiegel und Insulinresistance in gestreifte Muskulaturzellen Randle et al.: J Clin Invest 106:171, 2000 Psychosociale Stress Fettsäurenspiegel : Type A Personalität, Anxietät, Depression, Arbeitslosigkeit, vitale Erschöpfung, Gehaltsunterschiede Hemingway et al.,BMJ 318:1460 (1999) Depression und Mortalität nach AMI Überleben P=0.01 P<0.001 P<0.001 BDI=Beck Depression Inventory Tagen nach Miokardinfarkt Lespérance F & al.Circulation 2002;105:1049 Das metabolische Syndrom • • Androide Obesität Atherogenie dyslipidaemie – • • TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidierte LDL ; apo B > 1,2 g/L Hochdruck Inzulin resistance / Hyperinsulinaemia – (FG, IGT, „clamp”, inzulin Spiegel, HOMA) • Pro-inflammatorische Zustand – ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L • Prothrombotic Zustand – • Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa Microalbuminurie – Urine Albumine > 150 mg/h • Microvasculäre angina Proinflammatorische Zustand • Proinflammatorishce – Zytokine (IL-6 & TNF) – Adiponectin • Akutphasenproteine (AFP) weitere Steigerung der Entzündung – C-reactive Protein (CRP) – Fibrinogen – Serum Amyloid A Proinflammatorische Zustand Fett gewebe Leber Zytokine Unstabiles Plaque Apo B HDL CRP Diabetes Prothrombotische Zustand Monozytenaktivierung durch das metabolische Syndrom Leber Leber Leber verfettung Fettgewebe TG / HDL NASH Adipo Q, Leptin CRP Glucose AGE frei Fettsäuren Small dense LDL -carotene, Retinoide PPARg Agonisten S1P, LPA, TGF Monozyt atherogene Lipoproteine Platchen aktivierte Endothezelle Osteoblast calcifizierung Osteoclast activierte mesenchymale Zellen calcifizierte Lesion Modifizierte LDL lipid reich Lesion Schaumzelle PD Dr. Thomas Langmann Inst fürClinische Chemie und Laboratorische Medicine Universität Regensburg Haptoglobin Hemopexin Fe Hemoglobin Fe H2O2 O2- • Fe Fe Methemoglobin H2O2 O2- • Fe Fe Fe Stress Adaptation Sensitizierung CO Fe Heme Abbau Fe Fe Fe Fe Fe Bilirubin HO-1 Fe Fe Endothelium Oxidative Schaden Oxidative wiederstand Erythrozyt Polymorphonucleare Zelle Mononucleare Zelle LDL Endothelstress durch Eisen Fe Ferritin Ferroxidase Eisenspeicher Heme Balla J. et al. J Biol Chem. 1992;267:18148-53. Balla J. et al. PNAS. 1993;90:9285-9. Balla J. et al. Blood. 2002;100:879-87. Balla J. et al. Kidney Int. 2006;69:144-51. Folgen der Entzündliche Zustand Davies M. J. Circulat ion, 1996. 9 4: 2 013-20 20 Das metabolische Syndrom • Definition • Prevalence (Haufigkeit) • Pathophysiologie – Entstehen – Komplikationen, Folgen • Behandlung Lebensstyl vs. Medikamentöse Behandlung Bekannte Studien Lebensstyl Metformin Sulph Acarbose TZD Orlist. absolut • Da Quing 47% - - - • DPS 58% - - - 22% • DPP 58% 31% - - 17% Metf. 8% • TRIPOD 58% • STOP-NIDDM - - - 25% • XENDOS - - - - • Chinese Study 43% 77% Herlihy et al. Diabetologia 2000, Wenying, et al. Chinese J. Endocrinol. 2001. Chiasson JL, et al. Lancet 2002 31% 7% - 45% 9% 88% Pan XR et al. Diabetes Care 1997; 20: 537-44, Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50., Knowler WC et al. N Engl J Med 2002; 346: 393-403. Ziel der Behandlung Körpergewicht >5% Fett einnahme < 30% (der tägliche Energiezufuhr) Saturiertes fett einnahme < 10% (täglich) Fibre einnahme 15g/1000 kcal Physicalische Aktivität 4 Stunden/woche Motivation ! Schwarz P. et al. TUMAINI Präventionsprogramm, Diabetes und Stoffwechsel 09/2003 Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50. normale impaired (IGT) ß-Zellen Funktion Typ II Diabetes Glucose Insulin Resistance Sport Fitness IGF,GH Stress Kalorien Cortisol Gene associert mit familiale combinierte hyperlipidemie und dem metabolischen syndrom USF1 11q21 1q21 ApoA-I/C-III/A-IV/A-V USF1 PDX1 Renin FAS/HSL ABCA1 Insulin Blood Pressure Lipogenesis/ TG hydrolysis 20q13 HNF4 HNF4 ApoA-I ApoC-III ApoA-IV ApoA-V FABP1 Shoulders et al., 2004 HDL Triglyceride/ HDL metabolism Insulin GLUT2 Aldolase GAPDH Glucokinase Glucose metabolism PD Dr. Thomas Langmann Inst Clin Chem und LabMed Uni Regensburg
