swetzel_pgvortrag_2010

Ähnlichkeit in Chemie und Biologie
Neue Startpunkte für Substanzbibliotheken
Stefan Wetzel
PG „Drug Hunting“
Dortmund, 02.11.2010
Einführung
Chemistry space is big. You just
won't believe how vastly, hugely,
mind-bogglingly big it is.
Chemical structure space: ~ 10160
Biological active:
~ 1060
Typical company library: ~ 106-107
Chance for a hit in chemical space: ~ 10-100
Chance for a hit in bioactive space: ~ 10-3 – 10-5
Total chance for a drug:
~ 10-6 – 10-7
Chance playing Lotto (6+Superzahl):~ 10-8
Similarity in chemial and protein space
Stefan Wetzel, Hamburg 2007
The scaffold tree
Einführung

Naturstoffe
 enthalten Strukturmotive, die
gut an Proteine binden
 sind strukturell komplex

oft schwierig synthetisierbar
O
O
O
HO
Strukturraum der Naturstoffe?
 Welche Strukturfamilien?


Häufigkeit von Strukturtypen?
Biologische Relevanz im
chemischen Strukturraum?
H
H
OH
O

OH
O
O
O
O
Baccatin III
Klassifikation der Naturstoffe
O



Struktur-basiert
HO
OH
In Zusammenarbeit mit
A. Schuffenhauer und P. Ertl
(Novartis Basel)
O
B
A
B
O
O
O
O
Baccatin III
O
A
B
C
DO
E
O
O
molecular
framework
O
O
A
H
O
Protokoll
 Extraktion der Gerüststrukturen
 Weist jedem Gerüst genau
EIN Eltergerüst zu
 Ordnung nach Substrukturbeziehung
O
OH
H
Chemisch sinnvoll
A
O
O
C
B
A
C
DO
M. Koch et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102 (48), 17272-77.
A. Schuffenhaueret al. J. Chem. Inf. Model. 2007, 47, 47-58.
Baum der
Gerüstrukturen
von Naturstoffen
Scaffold Tree in Software
Molecular Operating Environment (MOE)
nur für Kunden
Implementiert als Auftragsarbeit in PipelinePilot
(momentan nicht verfügbar)
Implementiert in den neueren Versionen des
CACTVS Toolkits
Chemie-GPS: Scaffold Hunter

Anwendbarkeit der Klassifikation?
+ Chemisch intuitiv
+ Leitfunktion für Chemie und Biologie
– Analyse durch Chemieinformatik-Experten
– Statisches, handgezeichnetes Bild

Lösungsansatz:
 Interaktives „Navigationssystem“
 Anwender-orientiert, easy-to-use
 Modular, einfach zu erweitern
 Frei verfügbar
Scaffold Hunter: Schwinghangeln
Brachiation?
Virtuelle Gerüststrukturen
Scaffold Hunter: Schwinghangeln
num. WOMBAT entries for target
Schwingangeln - Rezeptoren
5-HT1-A
D2
Mu
Delta
Glycoprotein
IIb/IIa
PPAR
gamma
Kappa
opioid
receptors
Estrogen alpha
Melanocortin-1
GPCR
NHR
Other
max sequence length for target
Schwingangeln - Enzyme
num. WOMBAT entries for target
HIV-1 P
HIV-1 RT
Thrombin
AChE
EGFR
CA-II
Trypsin
FTase
5-LOX
PTP-1B
CDK2
max sequence length for target
Kinase
Protease
Other
Beispiele für Schwinghangeln
Kappa/delta/mu opioid rezeptoren (blau = aktiv)
O
O
O
N
N
O
O
O
O
N
N
N
NH
Beispiele für Schwinghangeln
PTP-1B (blau = aktiv)
O
O
O
O
O S
O
O
O
O S
O
O
O
Beispiele für Schwinghangeln
5-LOX (blau = aktiv)
O
O
OO
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Chemie-GPS: Scaffold Hunter
In Zusammenarbeit mit
K. Klein, P. Mutzel und PG504
(Informatik, TU Dortmund)
Grundlegende Konzepte

Virtuelle Gerüststrukturen
+ entstehen durch „Gerüstabbau“
+ kommen nicht im Datensatz vor
+ verwandt mit bekannten Strukturen
– Keine Substanz, „nur“ Gerüst!

Schwinghangeln
 Bewegung entlang der Äste
des Baumes
 Vereinfachung der Gerüststruktur
 Ähnliche Bioaktivität
Chemische „terra incognita“
Chemische „terra incognita“
virtuell
N
N
R
N
O
O
Biochemisch aktiv
5 Inhibitoren: 1- 10 μM
Trefferquote: 10%
Inhibitoren in der Literatur
nicht bekannt (SciFinder)!
Substanzkollektion mit 57 Verbindungen
basierend auf diesem Gerüst:
N
N
H
O
O
In vitro Test mit Pyruvatkinase
S. Wetzel et al., Nature Chemical Biology 2009, 5 (8), 581-583.
Neue Zielproteine für Naturstoffe


Naturstoffe (NP)
+ A priori biologisch relevant
+ Generierten ca. 25% aller Wirkstoffe
+ NP Strukturraum komplementär zu dem
der Medizinischen Chemie
Verwendung erschwert durch
 Biologisch breit wirksame Moleküle
 Komplexe Synthesen
 Fehlende biologische Annotation
Neue Zielproteine für Naturstoffe
Naturstoffe
Moleküle
mit bekannten
Bioaktivitäten/
Zielproteinen
Kombinierter
„Gerüststrukturbaum“
mit ZielproteinInformation
Neue Zielproteine für Naturstoffe
103 Inhibitoren, 41 selektiv
3 Inhibitoren, alle selektiv
2 Inhibitoren, 1 aktiv in Zellen
In Zusammenarbeit mit W. Wilk (MPI),
A. Roth und C. Arenz (Humboldt Universität, Berlin),
B. Sperl und T. Berg (MPI f. Biochemie, München)
Monoaminoxidase 1 und 2
Sphingomyelinasen (sauer/neutral)
STAT proteine 1, 3, 5b
S. Wetzel, W. Wilk et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, accepted.
Zusammenfassung



Navigation im chemischen Strukturraum

Intuitiv, interaktiv und struktur-basiert

Leitfunktion für Chemie und Biologie
Scaffold Hunter führt zu

Biologisch relevanten Gerüststrukturen

Annotation von Zielproteinen

Vereinfachten Grüststrukturen mit ähnlichem
biologischem Profil
Verfügbar unter: www.scaffoldhunter.com
Synthese von Chemie und Biologie
O
O
R1
R2
+
=?
Chemie-basiert:
Protein basiert:
Scaffold tree
Scaffold Hunter
Proteinstrukturähnlichkeitsclustering (PSSC)
Danksagungen
Prof. Herbert Waldmann


Scaffold Tree
 P. Ertl
 S. Roggo
 A. Schuffenhauer
 S. Renner
 T. Oprea
 W. Wilk
 A. Roth, C. Arenz
 B. Sperl, T. Berg
Scaffold Hunter


PG 504 (12 Studenten)
K. Klein, Prof. Mutzel

Support
 Christoph Schwittek
 Ingrid Vetter
 Daniel Rauh
Finanzierung

Max-Planck Gesellschaft

Bundesland Nordrhein-Westfalen

Europäische Union


Europäischer Fonds für regionale
Entwicklung
Novartis

Doktorandenstipendium