Pädiatrischer Arbeitskreis: Sachsisches Kinder-Register chronische entzündliche Darmerkrankungen (CED) Diagnostik und Therapie der akuten und chronischen Pankreatitis Volker Keim, Leipzig Diagnostik + Therapie: akute + chronische Pankreatitis Diagnostik Genetische Risikofaktoren Labor, Bildgebung, Schweregrad Therapie Ernährung, Antibiotikaprophylaxe interventionelle Therapie Schmerzen, exokrine Insuffizienz Gallengang-, Pankreasgangstenosen Zysten, Pankreaskarzinom Verlauf was hat das Pankreas mit der CED zu tun? Arzt-Patienten-Seminar der DCCV Congress Center der Leipziger Messe, 27.10.2007 Ursachen der Pankreatitis Genetische Risikofaktoren (PRSS1, SPINK1, CFTR) Protektive Faktoren (PRSS2) Gallengangssteine Alkohol Hyperparathyroidismus Hyperlipidämie .... .... G191R Witt et al. Nature Genetics 200; 38:, 668 Folgen der Pankreatitis Pankreasnekrose Schock Lungenversagen Nierenversagen Sepsis Multiorganversagen ... Tod Proteintransport in Pankreasacini George Palade, Yale, 1974 Gene und Pankreatitis PRSS1 CFTR kat. Trypsinogen 1996 1998 PRSS2 SPINK1 sekret. Trypsininhibitor 2001 CTRC Chymo C 2007 anion. Trypsinogen 2006 Pathogenese der Pankreatitis Trypsinogen K23R N29I protektive Wirkung D22G Trypsin N29I G191R SPINK 1 N34S R122H ChymoC Trypsinfragmente relatives Risiko Risikofaktoren der Pankreatitis 1000 x 100 x 10 x 1x PRSS1 + Rauchen PRSS1 (N29, R122) N34S homozygot N34S + Alkohol N34S/CFTR Alkohol 80g/Tag „ohne“ Risiko Klinische Charakteristik der Chronischen Pankreatitis % aller Patienten Art der Mutation Mutation (%) autosomal-dominant 1% PRSS1: R122H, N29I PRSS1: Triplikation familiär 3% PRSS1: R122H, N29I PRSS1: A16V SPINK1: N34S andere SPINK1 Mutationen sporadisch 20% PRSS1: R122H, N29I PRSS1: A16V SPINK1 : N34S CFTR: verschiedene <<1% <5% 20-40% 20-40% alkoholisch 75-80% SPINK1 : N34S CFTR: verschiedene 5% 10% 3% CFTR: verschiedene 20% ? SPINK1 : N34S 50% 1% PRSS2: G191R pancreas divisum tropische Pankreatitis Alle Gruppen: protektive Mutation 70-80% 10-20% 15% <5% 30% 5% in Kontrollen: 3% Die chronische Pankreatitis ist ein polygenetisches Krankheitsbild mit exogenen Risikofaktoren Aktivierung von pankreatischen Sternzellen TGF-ß TNF-a Acini PDGF IL-1 Cytokine Pankreatische Sternzellen IL-6 MCP-1 Kollagen SMA Diagnostik der Pankreatitis 0-1 Tage Amylase Lipase Pankrin® Elastase Keim et al. 2004 Diagnostik der Pankreatitis 0-1 Tage 2-3 Tage Amylase Lipase Pankrin® Elastase Keim et al. 2004 4-5 Tage Schwere oder milde Pankreatitis ? Labor Bildgebung Scores Klinik Lipase, Amylase, Trypsinogen Elastase, CRP, IL-1, IL-6, PAP, Procalcitonin, CAPAP,TAP… US, Kontrast-US, CT, MRT RANSON, APACHE II (III), APACHE-O, Imrie (Glasgow), MODS, OFS, CTSI, MRSI Atlanta-Kriterien… Ikterus, Abdominalschmerzen… “outcome” CTSI MRSI MRSI Tod “outcome” systemische . Komplikationen lokale . Komplikationen keine . Komplikationen MRSI Schwere oder milde Pankreatitis ? Kontrast-US Gut 2006; 56: 74 Pankreasnekrose und Schweregrad Perez et al. Pancreas 2002; 35: 229 Pankreasnekrose = Schweregrad Perez et al. Pancreas 2002; 35: 229 Die schwere Pankreatitis kein Organversagen transientes Organversagen progredientes Organversagen Mofidi et al. Br J Surg 2006; 93: 738 Schweregrad der Pankreatitis oedematöse Pankreatitis nekrotisierende Pankreatitis Schweregrad der Pankreatitis milde akute Pankreatitis keine Letalität mäßig schwere akute Pankreatitis geringe Letalität sehr schwere akute Pankreatitis hohe Letalität Georg Wirsung, Padua, 1642 Bildgebung bei chronischer Pankreatitis Abdomenröntgen Sonographie ERP Endosonographie CT MRT MRCP Sensitivität 30% 70% 95-100% 100% 85-90% 85-90% 85-90% Spontanverlauf der chronischen Pankreatitis ohne exokr. Insuffizienz . Ammann et al. 1999, 200 Patienten ohne Verkalkungen Stuhlelastase und chronische Pankreatitis Specificity Spezifität 100 Elastase 80 Chymotrypsin PLT-U PLT-S E Chy 60 40 CAMBRIDGE III 20 0 20 40 60 Sensitvität Sensitivity 80 100 CAMBRIDGE I-II 100 Spezifität mildePLT-S und mäßig schwere PLT-U Gangveränderungen Chy Specificity 80 ELA 60 Pankreolauryltest (Serum und Urin) Elastase Chymotrypsin 40 20 mild + moderate 0 0 20 40 60 Sensitivität Sensitivity 80 100 Wertigkeit von Pankreasfunktionstests Metaanalyse: Sensitivität Spezifität leicht mittel schwer Elastase 54 75 95 85 PancreolaurylTest 63 76 94 85 Siegmund et al. Z. Gastroenterol. 2004; 42: 1117 Elastase als Screeningtest? ca. 500.000 Einwohner Prävalenz der CP: 50/100.000 ca. 250 Patienten, 499750 Kontr. Sensitivität, Spezifität: 70% Richtig positive: 150 Pat. Falsch positive: 150.000 Pers. dann MRCP: Kosten: > 500.000 € pro Patient Leipzig um 1720 dann ERCP: 5000 x ERCP- Pankreatitis 50-100 Todesfälle Diagnostik der chronischen Pankreatitis Etemad et al. Gastroenterology 2001 Diagnostik der chronischen Pankreatitis klinischer Verdacht Ultraschall: Screeningverfahren MRCP: klinischer Verdacht eher gering ERCP: Nachweis der Gangveränderung ev. Intervention CT: Hinweise auf Malignom Endosonographie: Zweifel, Intervention Diagnostik + Therapie: akute + chronische Pankreatitis Diagnostik Genetische Risikofaktoren Labor, Bildgebung, Schweregrad Therapie Ernährung, Antibiotikaprophylaxe interventionelle Therapie Schmerzen, exokrine Insuffizienz Gallengang-, Pankreasgangstenosen Zysten, Pankreaskarzinom Verlauf was hat das Pankreas mit der CED zu tun? Meier et al. Clin Nutr 2006; 26: 275 akute Pankreatitis chronische Pankreatitis Dauer Khs-Behandlung enteral -10 -5 0 5 10 Infektionen 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 Organversagen 0,1 0,2 0,5 0 2 5 10 Mortalität 0,1 0,2 0,5 1 2 5 parenteral Enterale Ernährung bei Pankreatitis 10 McClave JPEN 2006; 30: 143 Wann welche Ernährung bei Pankreatitis? milde akute Pankreatitis keine Ernährung mäßig schwere akute Pankreatitis enterale Ernährung sehr schwere akute Pankreatitis enterale ± parenterale Ernährung Ernährung bei akuter Pankreatitis Ernährung über eine Magensonde: nein ja ja Gunilla E. Eckerwall, Jakob B. Axelsson, and Roland G. Anders Early Nasogastric Feeding in Predicted SevereAcute Pancreatit A Clinical, Randomized Study, Ann Surgery 2006; 244: 959 Therapie: Antibiotika Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; 4: CD002941 Imipenem 3x1g/die, 7-14 Tage bei Nachweis einer Pankreasnekrose Therapie der akuten Pankreatitis 80% mild Schmerztherapie Nulldiät, Volumengabe mäßig schwer Schmerztherapie Nulldiät, Volumengabe Nach 1-2-3 Tagen: enterale Ernährung <3% >75% ca 10% ca. 10% <1% > 8% Recovery >7% sehr schwer Schmerztherapie Nulldiät, Volumengabe Nach 1-2-3 Tagen: enterale Ernährung ev. parenteral Antibiotika Beatmung/Dialyse Intervention/Chirurgie <3% Letaler Ausgang mit entzündl. Kopftumor 58 Patienten ohne begleitende Entzündung Europ J Gastr Hepatol 2005; 17: 103 Behandlung von Pankreasgangstenosen NEnglJMed 2007; 356: 676 Wird durch Alkoholabstinenz die chronischen Pankreatitis gebessert ? 457 Pat mit chronischer Pankreatitis 197 Pat. trinken weiter 122 Pat. mit Schmerzen = 62% 260 Pat. abstinent 68 Pat. mit Schmerzen = 26% Strum et al. J Clin Gastroenterol. 1995; 20: 37-41 Schmerzen bei bekannter chronischer Pankreatitis Die Diagnostik kommt vor der Therapie Zunächst Klärung der Schmerzursachen Komplikationen: Akuter Schub der chronischen Pankreatitis Schmerzen ohne nachweisbare Ursache Obstruktion das Pankreasgangs durch Steine mechanische Cholestase Pseudozysten Portal- und Milzvenenthrombose Begleiterkrankungen: Ulcus ventriculi/duodeni Malignom Zysten bei chronischer Pankreatitis falls symptomatisch falls > 6cm, falls älter als 6 Wochen Komplexe Probleme bei chronische Pankreatitis Pankreasgangstenose Zyste im Kopfbereich Gallengangsstenose Leberabszess Chronische Pankreatitis 1 2 3 4 5 Pankreasgangruptur Pankreatitis - von der chronischen Entzündung zum Karzinom 2015 Patienten mit chr. Pankreatitis Diagnose: 1946 - 1989, Nachbeobachtung 7 Jahre 56 Pankreaskarzinome Lowenfels et al., New Engl J Med 1993; 328: 1433 Malka et al., Gut 2002; 51: 849 373 Patienten mit chr. Pankreatitis, mediane Nachbeobachtungszeit: 9 Jahre 4 x Pankreaskarzinom = 26-fach höheres Risiko Chronische Pankreatitis und Pankreaskarzinom Malka et al., Gut 2002; 51: 849 andere Todesursachen: 11 x Lebererkrankung, 11 x Sepsis 13 x Malignome (v.a. HNO-, Oesophagustumor) 16 x „verschiedenes“ Sammelstatistik: 2166 Patienten mit chronischer Pankreatitis 40 Patienten mit Pankreaskarzinom 124 Patienten mit anderen Malignomen Thuluvath et al., J Clin Gastroenterol. 2003; 36: 159 Malka et al. Gut 2002, 51: 849 “Hereditäre” Pankreatitis + Pankreaskarzinom XXXX 60 Jahre 1 4 4 7 3 =19 Howes et al. 2004 Rauchen, Pankreatitis + Pankreaskarzinom Nichtraucher 17 Patienten Raucher Lowenfels et al. Smoking and manifestation of pancreas cancer in hereditary pancreatitis JAMA 2001; 286: 169 Rauchen und chronische Pankreatitis Nichtraucher Raucher Imoto et al. Pancreas. 2000; 21: 115 Maisonneuve P et al. Gut. 2005; 54: 510 Progression of chronic pancreatitis Diabetes „alcoholic“ „nonalcoholic” . PRSS1 = SPINK1 Amman et al. 1999, Keim et al. 2003, Malka et al. 2000, Layer et al. 1999 Pankreatitis bei chronischentzündlichen Darmerkrankungen Ursachen Alkohol "idiopathisch" Duodenalbefall der CED Medikamente PSC, Autoantikörper Gallengangssteine Pankreatitis bei chronischentzündlichen Darmerkrankungen Toda et a. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 903 Diagnostik + Therapie: akute + chronische Pankreatitis Diagnostik Genetik, Labordiagnostik: Lipase Schweregrad. Organversagen Therapie enterale Ernährung, Antibiotikaprophylaxe interventionelle Therapie ?? Schmerztherapie Zystentherapie, Pankreaskarzinom Verlauf langsame Progression Pankreas und CED !!