Aliskiren

Inhalt
• Bedeutung erhöhter PRA bei
kardiovaskuären Erkrankungen zur
Hypothesenbildung der Wirksamkeit der
Reninhibition
• ASPIRE HIGHER Prgramm zur
ORGANPROTEKTION mit ALISKIREN
• RASILEZ zur Hypertoniebehandlung
KHK
MCI
Tod
RISK
●Hypertonie
●Hyperlipidämie
●Diabetes mellitus
LVH
Remodeling:
asymptomatische
Herzinsuffizienz
symptomatische
Herzinsuffizienz
Das RAAS – ein selbstregulierendes System: Die
Blockade führt zu einem kompensatorischen Anstieg
der Reninfreisetzung
Direkter Renin Inhibitor
Angiotensinogen
Renin
Der reaktive Anstieg der PRA unter
Ang-IACEHemmer- und ARB-Therapie
Plasma- könnte die
Plasmaantihypertensive und
protektive Effektivität
ReninACE
renindieser Substanzen Aktivität
beeinträchtigen
aktivität
ACEI
Rückkopplung
Ang-II
ARB
ARB
Aldosteron
AT1-Rezeptor
Azizi M et al. Circulation 2004; 109: 2492–2499.
Aliskiren unterdrückt die Bildung von Ang I, Ang II
und normalisiert die Plama-Renin-Aktivität (PRA)
Der angestrebte Zustand:
„niedrige PRA + niedriges Angiotensin I + niedriges Angiotensin II“
Klasse
PRA
Ang I
ACEI
ARB
Direkter Renin Inhibitor
(Aliskiren)
ACEI, Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor; Ang, Angiotensin; ARB, Angiotensinrezeptorblocker;
PRA, Plasmareninaktivität.
1. Azizi M. Et al. J Hypertens 2006;24(2):243-56
Ang II
Angiotensin II und
Endorganschäden
Hirn
Atherosklerose5
Vasokonstriktion2
Vaskuläre Inflammation
und Hypertrophie2
Endotheliale Dysfunktion2
Schlaganfall5
Bluthochdruck1,2
Gefäße
Angiotensin II
LVH4
Fibrose3
Remodeling2
Apoptose4
Herzinsuffizienz1
Myokardinfarkt4
Tod
Herz
Glomerulärer Druck6
Niere
1.
2.
3.
4.
Proteinurie6
Aldosteron Ausschüttung6
Glomerulosklerose6
Nach Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:997-1008.
Dahlöf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5):S37-S44.
Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5):S19-S24.
Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125-130.
Nierenversagen1,6
5. Beers MH, Berkow R, eds. In: The Merck Manual
of Diagnosis and Therapy. 1999:1417-1427.
6. Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):34-40.
Das Problem: Angiotensin II hat viele
unerwünschte Effekte
Plaqueruptur
+ Thrombose
Infarkt
Ischämie
NE
Koronare
Herzkrankheit
Plötzlicher
Herztod
Verminderung der
Kontraktilität
Ang II
Dilatation und
„Remodelling“
Atherosklerose
Herzinsuffizienz
Risikofaktoren
Terminale Herzinsuffizienz
Dzau und Braunwald, 1990
In verschiedenen Studien wurde ein Zusammenhang zwischen
PRA und kardiovaskulären Ereignissen hergestellt
1990
1993 Francis, et al. – V-HeFT II: Patienten mit Herzinsuffizienz
• ↑ PRA assoziiert mit Gesamtmortalität ↑
1997 Alderman MH, et al. – Hypertensive Patienten
• ↑ PRA assoziiert mit Myokardinfarkt ↑
2004 Latini R, et al. – Val-HeFT: CHF patients
• ↑ PRA assoziiert mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität ↑
2008 Vergaro G, et al. – CHF patients
• ↑ PRA assoziiert mit der Inzidenz von CV Ereignissen ↑
2009 Bair TL, et al. – Intermountain Heart Registry: KHK Patienten
• ↑ PRA assoziiert mit der Inzidenz von CV Ereignissen ↑
Masson, et al. – Val-HeFT: Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz
• ↑ PRA assoziiert mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität ↑
Heute
KHK = koronare Herzerkrankung
CV = kardiovaskulärer
Francis et. al. Circulation 1993;87:VI40–8; Alderman et al. Am J Hypertens 1997;10:1–8;
Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9; Vergaro et al. Eur Heart J 2008;29(Suppl.):
393 [Abstract]; Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract];
Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol.30(Abstract Supplement):163
Moderate und hohe Baseline-PRA ist assoziiert mit einer
Erhöhung der Mortalität/ Morbidität innerhalb von 3 Jahren
Ereignisfreies Überleben
1.00
Log-rank
p=0.005
0.95
0.90
Niedrige PRA‡ (0.50 ng/mL/h)
Moderate‡ PRA (0.51–2.30 ng/mL/h)
Hohe PRA‡ (>2.30 ng/mL/h
0.85
0.80
0
200
400
600
800
1000
Tage zur kardialen 3-Jahres Morbidität/Mortalität
1200
Aufteilung nach hoch/moderate vs.
niedrige PRA beobachtet nach ~1 Monat
‡ Definiert
durch recursive Partitionierung
Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract]
PRA als prädiktiver Faktor
V-HeFT II:
 die Inzidenz der Mortalität bei
Herzinsuffizienz-Patienten war signifikant
erhöht in der Gruppe mit hohem
Ausgangs-PRA-Wert (> 16 ng/mL/h) im
Vergleich zu denen mit einem normalen
Ausgangswert (≤ 16 ng/mL/h).
 Obwohl die ACE-Hemmer-Therapie die
Mortalität in dieser Gruppe verringerte,
blieb sie dennoch über der in der Gruppe
mit normalem PRA (s. Abb.).
Francis GS, Cohn JN, Johnson G et al. Circulation 1993;87:VI40–8.
PRA ist ein leistungsfähiger und prognostisch starker
Marker für die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz
Trotz Verbesserung des Therapieergebnisses durch ACE-Hemmer und Betablocker bei Patienten mit
Herzinsuffizienz besteht ein starker Zusammenhang zwischen einer höheren PRA und der Mortalität.
ACE-Hemmer ja
ACE-Hemmer nein
Beta-Blocker ja
ACE-Hemmer
reduzieren
Kumulative
Mortalität
Kumulative Mortalität
Log-rank:
p<0.0001
p=0.0145
die Mortalität,
dasLog-rank:
Restrisiko
0.4 hoch!
bleibt jedoch
0.4
T3
0.3
0.2
Beta-Blocker nein
Kumulative Mortalität
Log-rank: p=0.0098
T3
Kumulative Mortalität
Log-rank: p<0.0001
0.4
0.4
T3
0.3
0.3
0.2
0.3
0.2
0.2
T1
T1
T1
T3
T1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.0
0.0
0.0
0.0
0
10
20
Zeit (Monate)
30
0
10
20
30
Zeit (Monate)
0
10
20
Zeit (Monate)
30
0
10
20
Zeit (Monate)
T: Tertile PRA
Analyse der Val-HeFT-Studie (Valsartan Heart Failure Trial) bei 4.291 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und ACE-Hemmer und/oder BetaBlocker-Therapie: 93% unter ACE-Hemmer, 36% Betablocker. Patienten wurden nach Ausmaß der PRA zu Studienbeginn stratifiziert und die
Korrelation der PRA zu Studienbeginn mit der Mortalität zum Studienende untersucht.
Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol.30(Abstract Supplement):163
30
PRA ist ein leistungsfähiger und prognostisch
starker Marker für die Mortalität bei Patienten
mit Herzinsuffizienz
• Niedrige PRA assoziiert eine niedrigere Rate von kardiovaskulärer
Mortalität, unabhängig von einer ACE-Hemmer oder BB-Therapie.
• Hohe PRA ließ die Mortalität signifikant ansteigen, trotz eines
modernen Behandlungsregimes mit ACE-Hemmern.
• Auch unter ACE-Hemmer Therapie bleibt die Restmortalität hoch!
• FAZIT: um die Mortalität zu senken, reicht es anscheinend nicht,
Angiotensin II isoliert zu blockieren.
 Kontrolle des geschwindigkeitsbestimmenden Schrittes direkt am
Ursprung des RAAS durch Direkte Renin Inhibitoren (DRI)
Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol30(Abstract
Supplement):163
ASPIRE HIGHER: Grosses Studienprogramm mit mehr
als 35.000 Patienten zur Organprotektion mit Aliskiren
• Das laufende ASPIRE HIGHER
Studienprogramm bietet das
Potential zur verbesserten kardiorenalen Protektion, über das der
ACE-Hemmer und Sartane hinaus
• ASPIRE HIGHER wird den Effekt
von Aliskiren in 14 Studien mit >
35.000 Patienten prüfen
• ASPIRE HIGHER umfasst auch
drei laufende und eine geplante
Morbiditäts-und Mortalitätsstudie:
– ALTITUDE
– ATMOSPHERE
– ASTRONAUT
– APOLLO
Mortalitäts-/Morbiditätsstudien mit
Aliskiren
• Primärprävention
bei Älteren (> 65 J. +
Risikofaktor o. > 70
J.)
• Ergebnisse 2017
• Kardiorenale EP
• Ergebnisse 2012
• CHI
• Ergebnisse 2013
• CHI nach akuter
Dekompensation
• Ergebnisse 2012
Globale Mortalität im Jahr 2000
“Entwicklungsländer”
“Industrienationen”
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Anteilige Mortalität (in Millionen [Total: 55,861,000])
Adapted from Ezzati et al. Lancet 2002;360:1347–60
Aliskiren wirkt signifikant stärker als Ramipril
Durchschnittliche Reduktion von Baseline des syst. BD (mmHg)
Patients mit Hypertonie
und Diabetes
Ältere Patienten mit
systolischer Hypertonie
Andersen et al. 20081
(Woche 12)
Uresin et al. 20072
(Woche 8)
Duprez et al. 20093
(Woche 12)
n=414 n=418
n=282 n=278
n=457 n=444
–12.0
–11.6
Patienten mit Hypertonie
0
-5
-10
–11.3
-15
–14.0
p=0.0027
–14.0
–14.7
p=0.02
p<0.05
-20
Aliskiren 150 oder 300 mg
Aliskiren 300 mg
Ramipril 5 oder 10 mg
Ramipril 10 mg
1Andersen
K, et al. J Hypertens 2008;26:589–99
Y, et al. JRAAS 2007;8:190–8;
3Duprez DA et al. J Hum Hypertens. 2010 Sep;24(9) 600-608
2Uresin
Aliskiren wirkt signifikant stärker als 25 mg HCT
Mittlere BD-Senkung im Sitzen vs. Ausgangswert (mmHg)
0
msSBP
12 Wochen
26 Wochen
msDBP
12 Wochen 26 Wochen
−5
−10
−12,2
−15
−20
−25
***
−14,7
−14,2
−13,0
**
−17,4
***
−10,3
−18,6
−20,3
*
*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs. HCT;
msSBP = mittlerer systolischer Blutdruck im Sitzen
msDBP = mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen
Aliskiren 300 mg
Aliskiren/Amlodipin 300/10 mg
HCT 25 mg
HCT/Amlodipin 25/10 mg
Schmieder RE et al. Circulation. 2009;119:417-425
Starke Wirkung in der Kombinationstherapie
• In Kombination mit Sartanen
o signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber Valsartan1
• In Kombination mit Diuretika
o signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber HCT (6,25/12,5/25 mg)2
• In Kombination mit ACE-Hemmern
o signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber Ramipril (5/10 mg);
zusätzlich geringere Inzidenz von Husten3
• In Kombination mit Kalziumantagonisten
o signifikante Blutdrucksenkung im Vergleich zu Amlodipin (5mg) mit geringerer Inzidenz
für Ödeme4
• In Kombination mit β-Blocker
o signifikante zusätzliche Reduktion des systolischen Blutdrucks gegenüber den
Monotherapien5
1
Yarows et al. 2008, 2 Villamil et al. 2007, 3 Uresin et al. 2007
4 Drummond W et al. 2007, 5 R. Dietz et al. 2008
ALiskiren Left Ventricular Assessment of
HypertrophY
Randomization
Vorbehandlung
mit ACEI/ARB
12 Wochen
Ohne ACEI/ARB
Behandlung:
2 Wochen
Aliskiren 150 mg
Aliskiren 300 mg
Losartan 50 mg
Losartan 100 mg
Aliskiren/losartan
150/50 mg
Aliskiren/Losartan 300/100 mg
+
Screening &
Washout Phase
2 oder 12 Wochen
Zusätzlich Diuretika, CCB, -Blocker und/oder
Vasodilatatoren, um Zielwert zu erreichen*
doppelblind
2 Wochen
*Zielwert BP <140/90 mmHg (<130/80 mmHg bei Pat. mit Diabetes)
34 Wochen
Solomon, S., Circulation 2009; 119, 530-537
Der Blutdruck war über die gesamte Dauer der Studie in der
Kombination niedriger als in der jeweiligen Monotherapie
Durchschnittlicher BP im Sitzen (mmHg)
Aliskiren
Losartan
Aliskiren/Losartan
150
145
140
Systolisch
135
90
n=456
85
Diastolisch
80
Baseline 1
2
4
8
12
20
28
36
Woche
Solomon, S., Circulation 2009; 119, 530-537
Die Aliskiren/Losartan-Kombination verringert den LVMI
um ca. 35% verglichen mit der Losartan-Monotherapie
Durchschnittliche Veränderung des LVMI versus Baseline nach 36 Wochen
Aliskiren/Losartan
Aliskiren
Losartan
(%)
300/100 mg
300 mg
100 mg
0
n=132
n=123
n=136
–1
–2
–3
–4
–5
–6
–7
– 4.7
– 5.4
*
*
†
Between-treatment analyses based on least-squares mean data:
*p<0.0001 vs Baseline
†p<0.0001 für non-inferiority vs Losartan 100 mg;
‡p=0.52 vs Losartan 100 mg
– 6.4
*
‡
Solomon S., Circulation 2009
ASPIRE HIGHER: AVOID
Die AVOID-Studie, Proof-of-Concept bei diabetischer
Nephropathie
Proteinurie als Risikofaktor für die Mortalität
bei Typ-2-Diabetes
Überlebensrate (Mortalität aller Ursachen)
1,0
0,9
Normoalbuminurie
(n=191)
0,8
Mikroalbuminurie
(n=86)
0,7
Makroalbuminurie
(n=51)
0,6
0,5
0
1
2
3
P<0,01 Normoalbuminurie vs. Mikroalbuminurie
P<0,001 Normoalbuminurie vs. Makroalbuminurie
P<0,05 Mikroalbuminurie vs. Makroalbuminurie
Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309.
4
5
6
Jahre
Aliskiren erzielt eine signifikant stärkere Reduktion des
Albumin/Kreatinin-Verhältnisses im Urin (UACR) als
Placebo
Mittlere Änderung des UACR in Woche 24 gegenüber den
Ausgangswerten (%)
5
2
n=289
0
n=301
−5
−10
−15
−18
−20
*
Optimale Therapie
+ Aliskiren 300 mg
* p=0,001 vs. Placebo
Optimale Therapie
+ Placebo
Parving H-H et al. N Engl J Med 2008; 358 (23): 2433-2446
ASPIRE HIGHER: ALOFT
• Die ALOFT-Studie, eine Proof-of-Concept Studie
bei Herzinsuffizienzpatienten
ALOFT
ALiskiren Observation of Heart Failure Treatment
n = 302 Patienten mit stabiler HI/HTN, BNP >100 pg/ml
Stratifiziert in Bezug auf systolische Dysfunktion bzw. erhaltener systolischer
Funktion
Placebo
Placebo
Aliskiren 150 mg
+
Die Herzinsuffizienz-Standardtherapie wurde während der Studie bei allen Patienten fortgesetzt
12 Wochen Doppelblindtherapie
2 Wochen
Vorlaufphase
Primärer Endpunkt: Sicherheit und Verträglichkeit von Aliskiren bei zusätzlicher Gabe zur
Standardtherapie bei Herzinsuffizienz (HI)
Weitere Messungen: NT-proBNP und BNP, Aldosteron, NA, hs-CRP, hsIL-6, TNFα, MMP-9, PIIINP,
Renin, PRA, Aldosteron und Protein im 24-Stunden-Urin, Herz-Ultraschall, 24-Stunden-HolterMonitoring zur Messung der Herzfrequenzvariabilität (HRV), Marker des Glukosemetabolismus
(NPG, Insulin, HbA1c und HOMA IR) sowie Lebensqualität (KCCQ)
McMurray JJV et al. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24
ALOFT
Aliskiren reduziert BNP signifikant vs. Placebo
Mittlere Differenz vs. Ausgangswert (Woche 12) (pg/mL)
0
−10
Optimale
Herzinsuffizienz-Therapie +
Aliskiren 150 mg
Optimale
Herzinsuffizienz-Therapie +
Placebo
n=156
n=146
−12,2
−20
−30
−40
−50
−60
−70
−61,0
p=0.0160
McMurray JJV et al. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24
ALOFT
Perspektive
BNP-Veränderungen vs.Ausgangswert (pg/ml)
1
RALES
(3 Monate,
Therapie 90er Jahre)
0
−10
−20
n=51
Val-HeFT 2
(4 Monate,
Therapie 2001)
3
+2
n=50
ALOFT
(3 Monate,
Therapie 2008)
n=1890
−6
p=0,02
−15
0
n=1850
−10
−20
0
−30
−10
−40
−34
−34
p<0,001
−20
n=146
n=156
−12,2
−30
−40
Placebo
Valsartan
Spironolacton
Aliskiren
−50
−60
1. RALES: Pitt B et al. N Engl J Med 1999; 341: 709-717.
2. Val-HeFT: Cohn JN et al. N Engl J Med 2001; 345: 1667-1675.
3. ALOFT: McMurray JJY et al. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24.
p=0,016
−61
Klinisches Profil zeigt Aliskiren als
kommenden Goldstandard
• Sehr gute Blutdrucksenkung in der Monotherapie, stärker als Ramipril und HCT
• Starke zusätzliche Blutdrucksenkung in der Kombination mit anderen
Antihypertensiva, insbesondere mit ACE-Hemmern, Sartanen und HCT
• Nachhaltige 24-Stunden-Blutdruckkontrolle - Trough-to-Peak-Ratio von 98% (300
mg)
• Sicherheit und Verträglichkeit auf Placeboniveau
• Einziger RAAS-Blocker, der PRA senkt – hypothesengenerierend! Die Direkte
Renin Inhibition könnte der Schlüssel zur verbesserten Organprotektion sein
• Gutes organprotektives Potential für Herz und Niere auch über ACE-Hemmer und
Sartane hinaus wurde in POC-Studien gezeigt. Die Ergebnisse der dazu
korrespondierenden Endpunktstudien werden ab 2012 erwartet (ALTITUDE,
ATMOSPHERE, ASTRONAUT, APOLLO)
Konklusion:
• Bedeutung erhöhter PRA bei kardiovaskuären
Erkrankungen zur Hypothesenbildung der
Wirksamkeit der Reninhibition
FÜR MICH GESICHERT
• ASPIRE HIGHER Prgramm zur
ORGANPROTEKTION mit ALISKIREN
HOFFNUNGSVOLL, ABWARTEN
• RASILEZ zur Hypertoniebehandlung
IN ÖSTERREICH ZUGELASSEN
ASPIRE HIGHER: Endpunktstudien zur
Kardioprotektion
• Das ASPIRE HIGHER Studienprogramm beinhaltet 2
Endpunktstudien, welche die Wirksamkeit von
Aliskiren bei Herzinsuffizienz-Patienten untersucht:
• ATMOSPHERE und ASTRONAUT laufen seit 2009.
ASPIRE HIGHER: Primärprevention
• Die APOLLO-Studie wird die Wirksamkeit von Aliskiren in der
Prävention von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei
älteren Patienten ≥ 65 ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren und
mit oder ohne vorherige kardiovaskulären Ereignissen
untersuchen.
• Geplant sind ca. 11.000 Patienten Älter ≥65 Jahre mit
zusätzlichen Risikofaktoren oder Älter >70 Jahre
• Das endgültige Design dieser Studie ist noch nicht entwickelt
ASPIRE HIGHER: Endpunktstudie zur
Nephroprotektion
Prüfung, ob Aliskiren bei Zugabe zu einer konventionellen Behandlung bei
Typ-2-Diabetikern mit hohem Risiko für kardiovaskuläre und renale
Ereignisse das Auftreten eines kombinierten primären Endpunktes
aus kardiovaskulären und renalen Komplikationen verzögert
• Die ALTITUDE-Studie läuft seit Oktober 2007.
Plaqueruptur
+ Thrombose
Ischämie
Plötzlicher
Herztod
Infarkt
Verminderung der
Kontraktilität
Koronare
Herzkrankheit
Dilatation und
„Remodelling“
Atherosklerose
Herzinsuffizienz
Risikofaktoren
Terminale Herzinsuffizienz
Dzau und Braunwald, 1990