Powerpoint Slide-Set zur Studie - (Space-2).
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Stent-protected Angioplasty in Asymptomatic Carotid Artery Stenosis vs. Endarterectomy A three-arm Clinical Trial Gliederung • Hintergrund der Studie • Ein- und Ausschlusskriterien • Design • Ablauf • Personal Hintergrund – Epidemiologie • Asymptomatische Stenosen – 1-3% der Erwachsenen, 8% der >65 jährigen – ~1 Mio. Bundesbürger – 20-40% aller Patienten mit KHK – 15-25% aller Patienten mit pAVK Hintergrund – Risiko • Schlaganfallrisiko deutlich geringer als bei symptomatischen Stenosen – ca. 11% pro 5-Jahre1 • Markererkrankung für generalisierte Arteriosklerose – Kardiovaskuläres Ereignisrisiko ca. 7% per annum 1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:1491-1502 Hintergrund – Risiko 5-Jahres Schlaganfallrisiko asymptomatische Karotisstenose1 1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:1491-1502 Hintergrund – Risiko 5-Jahres Schlaganfallrisiko asymptomatische Karotisstenose1 12% 10,6% 9,6% 10% 9,7% 9,6% 9,5% 7,5% 8% 6% 4% 2% 1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:1491-1502 % 80 -9 9 <8 0% J 65 -7 5 <6 5J Fr au en M än n er 0% Hintergrund – CEA • In den 1990er Jahren einige Studien zum Vergleich CEA vs. konservative Therapie – ACAS1 – ACST2 • geringer Vorteil für OP3 – NNT 53 / 3 Jahre – Voraussetzung perioperative Morbidität <3% 1: Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study Jama (1995) 273:1421-1428 2: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:1491-1502 3: Chambers BR et al. Cochrane Database Syst Rev (2005):CD001923 Hintergrund – ACST 0 1 2 Jahre 1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:1491-1502 3 4 5 Hintergrund – ACST1 1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:1491-1502 Hintergrund – CAS • Keine randomisierten Studien zur Behandlung asymptomatischer Stenosen – SAPPHIRE schloss auch Patienten mit symptomatischer Stenose ein1 – Asymptomatische „Hochrisikopatienten“ • Mehrere Register – Häufig unkontrolliert – Oft firmengesponserte Post-MarketingStudien 1: Yadav JS et al. N Engl J Med (2004) 351:1493-1501 Hintergrund – pro-CAS • 38 Zentren • 3.267 Fälle – 1.433 (44%) asymptomatisch – technische Erfolgsquote 98% • 30-Tages Risiko (asymptomatischer Patienten) – – – – Nicht schwerwiegender Schlaganfall schwerwiegender Schlaganfall Mortalität schwerwiegender Schlaganfall + Tod 1: Theiss W et al. Stroke (2004) 35:2134-2139 0,8% 1,3% 0,5% 2,4% Hintergrund • Zwischenzeitlich Fortschritte bei der konservativen Therapie: – ASS in der Primärprophylaxe (z.B. Womens Health Studie1) – ACE-Hemmer / Sartane in der antihypertensiven Therapie2 – Statine zur Behandlung der Hypercholesterinämie3 1: Berger JS et al. Jama (2006) 295:306-313 2: Dahlof B et al. Lancet (2002) 359:995-1003 3: Amarenco P et al. Stroke (2004) 35:2902-2909 Hintergrund Erfolgreich etabliertes Netzwerk der SPACE-Studie1 Neurologie Gefäßchirurgie 1: Ringleb PA et al. Lancet (2006) 368:1239-1247 Neuroradiologie SPACE-2 Fragestellungen • Sind CAS oder CEA in der Primärprophylaxe von Patienten mit höhergradiger Karotisstenose auch einer modernen konservativen Therapie überlegen ? • Ist CAS mindestens gleichwertig (non-Inferiority) zur CEA in Bezug auf Sicherheit und Effektivität bei der Behandlung asymptomatischer Karotisstenosen ? SPACE-2 Design • Prospektiv, randomisiert, multizentrisch, industrieunabhängig • 3-armig – Optimal medical treatment (OMT) – CEA + OMT – CAS + OMT • Komplexes statistisches Modell SPACE-2 • Ca. 100 Zentren – Prädefinierte und konsequent kontrollierte Qualifizierungskriterien • 3.640 Patienten – 5 Jahre Nachbeobachtungszeitraum • Studiendauer 8-9 Jahre • Finanzierung durch BMBF-Förderung gesichert Einschlusskriterien • Frauen oder Männer zw. 50 und 85 Jahren • Karotisstenose ≥70% nach Ultraschallkriterien • Kein Schlaganfall oder schlaganfallähnliche Symptome in den letzten 180 Tagen • Stenose sowohl mit CEA und CAS behandelbar • Möglichkeit an den Nachuntersuchungen teilzunehmen • Persönliche Einwilligung Ausschlusskriterien • Nicht-arteriosklerotische Stenose (z.B. Dissektion, flottierender Thrombus, FMD) • Radiogene Stenose • Vorangegangene CEA oder CAS des zu randomisierenden Gefäßes • Additive höhergradige Tandem-Stenose • Intrakranielle Blutung in den letzten 90 Tagen • Bekanntes intrakranielles Angiom oder Aneurysma • … Ausschlusskriterien • Schwerwiegende vorbestehende Behinderung (modified Rankin scale ≥ 2) • Kontraindikationen für Heparin, Aspirin, Clopidogrel oder Kontrastmittel • Hochrisiko Emboliequelle (z.B. künstliche Herzklappen, Vorhofflimmern) • Lebenserwartung unter 5 Jahre (z.B. Malignom) • Größere Operation (mit Ausnahme der Studienprozedur) in den nächsten 8 Wochen nach Randomsierung geplant Primärer Endpunkt • Kumulative Rate von jedwedem Schlaganfall oder Tod bis Tag 30 plus Rate ipsilateraler Hirninfarkt bis Jahr 5 – OMT: 30 Tage nach Randomisierung – CAS / CEA: Randomisierung bis 30 Tage nach Prozedur Sekundäre Endpunkte • Einzelne Bestandteile des primären Endpunkts • Schlaganfall, vaskulärer Tod oder Herzinfarkt innerhalb von 30 Tagen • Jedweder Schlaganfall innerhalb von 5 Jahren • Ipsilateraler Hirninfarkt zwischen Tag 30 und Jahr 5 • Technisches Versagen der Prozedur • Restenosenrate ( 70%ECST) bis 5 Jahre • Herzinfarktrate 30 Tage nach Behandlung Tertiäre Endpunkte • Alle primären und sekundären Endpunkte analysiert nach ein resp. drei Jahren Sicherheitsendpunkt • Sicherheit wird anhand der Rate von jedwedem Schlaganfall und Tod innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung bestimmt Definitionen • Hirninfarkt: Neues fokal neurologisches Defizit vaskulären Ursprungs mit Symptomdauer über wenigstens 24 Stunden, ohne Hinweis auf intrakranielles Blut in der Bildgebung • Hirnblutung: Neues fokal neurologisches Defizit vaskulären Ursprungs mit Symptomdauer über wenigstens 24 Stunden, mit Nachweis intrakraniellen Bluts in der Bildgebung Definitionen • Ipsilateraler Schlaganfall: Schlaganfall im Versorgungsgebiet der behandelten A. carotis interna • Behindernder Schlaganfall: Schlaganfall mit einer Behinderung von mindestens 3 auf der modifizierten Rankin Skala an Tag 30±3 nach dem Schlaganfallereignis Definitionen • Herzinfarkt1: Nachweis der Erhöhung eines kardialen Biomarkers oberhalb der 99stenPerzentile des Referenzbereichs und – Klinische Symptome einer Ischämie – EKG-Veränderungen – Pathologischen Q-Wellen im EKG – Regionale Kontraktibilitätsveränderungen 1: Thygesen K et al. Circulation (2007) 116:2634-53 Definitionen • Vaskulärer Tod: Tod durch Schlaganfall, Herzinfarkt, Blutung oder ohne eindeutige Ursache • Behandlungsfehler: Unmöglichkeit die Stenose zu behandeln oder Reststenose von ≥70% an Tag 1. • Restenose: Stenose von ≥70% nach Ultraschallkriterien Definitionen • Beobachtungszeiten: – 30 Tage-Risiko: • CAS/CEA: zwischen Randomisierung und 30 3 Tage nach Behandlung – Langfristiges Risiko: • Zwischen Randomisierung und 1, 3, resp. 5 Jahre, jeweils 14 Tage Statistik • Effektivität: zweistufiges Testverfahren – Erste Stufe: Tests auf unterschiedliche Ereignisraten: • CAS vs. OMT • CEA vs. OMT – Zweite Stufe, wenn beide obigen Tests signifikant: • Non-inferiority Test CAS vs. CEA mit Schwelle 2,5% • Sicherheit: Non-inferiority Test CAS vs. CEA mit Schwelle 1,5% Studienstruktur extern intern Executive Committee Safety Committee Adjudication Committee Steering Committee Monitoring Study Center Quality Committees Data Center Coordinating Center Zentrumsanforderung • Vorhandensein von Neurologie, Gefäßchirurgie, interventioneller Abteilung • Alternativ etablierte Kooperationen • Erfahrung bei der Betreuung von Patienten mit asymptomatischen Karotisstenosen • Erfüllung der Qualitätsansprüche • Vertrag mit der Studienleitung Qualitätsansprüche • Neurologe: – Nachweis der Ultraschallexpertise – Erfahrung in der Behandlung von Schlaganfallpatienten • Chirurg: – Nachweis von wenigstens 40 erfolgreichen Eingriffen an der A. carotis in den letzten beiden Jahren und – Teilnahme an dezentraler Qualitätssicherung – Maximal zwei pro Zentrum Qualitätsansprüche • Interventionalist: – Nachweis von mind. 10 Eingriffen in SPACE1 mit Komplikationsrate <7% ODER – Nachweis von mind. 40 Stentbehandlung bei hochgradigen ACI-Stenosen innerhalb von 24 Monaten mit neurologischer Kontrolle UND – Teilnahme an dezentraler Qualitätssicherung Zentrumsstruktur Chirurg Aufklärung Operation Neurologe Ultraschall Aufklärung Studie Randomisierung Nachbeobachtung Interventionalist Aufklärung Stenting 0 Randomiserung Wenn Randomisierung für CAS oder CEA 1J 2J 3J 4J 5J Follow Up Follow Up Follow Up Final Follow Up ≤28d +1d +30d 6M Follow Up Follow Up Follow Up Follow Up CAS / CEA -x Screening Studienablauf Sponsoren • BMBF / DFG, Antrag HA 1394/5-1 • Co-Finanzierung durch pharmazeutische Industrie und Stentproduzenten angestrebt und teilweise zugesagt. Ohne Einfluss auf – Protokolldesign – Verwendete Materialien oder Medikamente – Studienablauf – Ergebnispublikation Studienpersonal Executive Committee • W. Hacke (Heidelberg), H. Eckstein (München), G. Fraedrich (Innsbruck), O. Jansen (Kiel), U. Mansmann (München, Statistik), H. Mudra (München) Steering Committee • D. Böckler (Heidelberg), M. Böhm (Homburg), H. Brückmann (München), E. Debus (Hamburg), J. Fiehler (Hamburg), M. Hennerici (Mannheim), K. Mathias (Dortmund), W. Lang (Erlangen), E.B. Ringelstein (Münster), P. Ringleb (Heidelberg), J. Schmidli (Bern), R. Stingele (Kiel), R. Zahn (Ludwigshafen) Studienpersonal Safety Committee • K. Balzer (Mülheim), J. Berger (Hamburg, Statistik), P. Marx (Berlin), H. Zeumer (Hamburg) Endpunkt-Evaluation • M. Böhm (Homburg), H. Brückmann (München), H.H. Eckstein (München), P. Ringleb (Heidelberg), R. Stingele (Kiel) Studienpersonal Sub-Committees • OMT: M. Böhm, J. Berkefeld, H.C. Diener, G. Ertl, M. Hennerici • Gefäßchirurgie: H.H. Eckstein, E. Debus, A. Florek, M. Jacobs, Th. Schmidt-Rixen, G. Torsello • Intervention: H. Brückmann, M. Hartmann, H.H. Mudra • Neurologie: R. Stingele, W. Lang (Wien), W. Lang (Erlangen), H. Mattle, St. Meairs, K. Nierkorn, P. Ringleb Studienpersonal Statistik • U. Mansmann (München) • J. Berger (Hamburg, Safety Committee) Datenzentrum • Institut für medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (München) Monitoring • KKS Heidelberg Kontaktinformationen • Prof. Dr. W. Hacke, PD Dr. P. Ringleb: – [email protected] • Prof. Dr. H.H. Eckstein – [email protected] • Prof. Dr. O. Jansen – [email protected] Protokollpublikation • European Stroke Conference, Nizza 2008
