Migräne-Management 2004 Was gibt´s Neues für den klinischen

Migräne-Management 2004
Was gibt´s Neues für den
klinischen Alltag ?
A. Winkler
Neurologisches Zentrum Baumgartner Höhe, Wien
Dezember 2004
Migräne-Management 2004
Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag ?
• Epidemiologie/Genetik
• Pathophysiologie
• Kopfschmerzklassifikation
(IHS, ICHD-II, 2004)
• Therapie
– Akuttherapie
– Prophylaxe
Breaking News
Migräne-Management 2004
Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag ?
• Epidemiologie I
• Migräne zählt zu den häufigsten Kopfschmerzformen
Einjahresprävalenz (in den USA) 18% für Frauen
6% für Männer
Lebenszeitprävalenz für Frauen > 30%
für Männer
8%
Häufung in den ersten drei Lebensjahrzehnten
vor der Pubertät 4-5%, Buben und Mädchen gleich häufig
betroffen;
Im Erwachsenenalter 35-45 Lj. höchste Inzidenz, wobei Frauen
3mal so häufig betroffen sind wie Männer
Erstmanifestationen <5 und >55 a sind selten
Neurology 2003, 61: 1271-1272; www.dgn.org
H.C. Diener, 2000
Migräne-Management 2004
Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag ?
• Epidemiologie II
Migräneprävalenz unter Neurologen?
US Studie an Neurologen und Kopfschmerzspezialisten
Einjahresprävalenz unter Neurologen: m 34,7% bzw f 51,1%
Kopfschmerzspezialisten: m 59,3% bzw. f 74,1 %
Lebenszeitprävalenz bei Neurologen : m 46,6% bzw. f 62,8%
Kopfschmerzspezialisten : m 71,9% bzw. 81,5 %
Evans, Lipton, Silberstein Neurology 2003
Migräne-Management 2004
Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag ?
• GENETIK der Migräne I
• Familien- und Zwillingsstudien zeigten schon lange die Bedeutung
genetischer Faktoren bei der Migräne. Mit molekulargenetischen
Methoden konnten jetzt erstmals Mutationen in einem Gen für einen
Calcium-Kanal als Ursache für eine Sonderform der Migräne, die
familiäre hemiplegische Migräne (FHM), identifiziert werden "Ionenkanalerkrankung".
• Ob dies auch für die häufigeren Formen der Migräne zutrifft, ist noch
ungeklärt.
Thomas Klopstock, Martin Dichgans, Thomas Gasser,
Neurologische Universitätsklinik, Klinikum Großhadern, LudwigMaximilians-Universität München, 81377 München
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• GENETIK der Migräne II
•
•
•
Klassische Genetik - Familienstudien
Verwandte ersten Grades eines Patienten mit Migräne ohne Aura
(MO) haben ein 1,9-fach erhöhtes Risiko für MO. Das Risiko von
Ehepartnern ist um den Faktor 1,5 erhöht. Dies deutet auf den Einfluß
genetischer und Umweltfaktoren in der Pathogenese der MO.
Leidet ein Indexpatient dagegen unter einer Migräne mit Aura (MA),
so ist das MA-Risiko für einen Verwandten ersten Grades um das 4fache gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöht, wohingegen
Ehepartner kein erhöhtes Risiko aufweisen.
Daraus ergibt sich, daß bei der MA genetische Faktoren eine
bedeutende Rolle spielen. Aus diesen für MO und MA
unterschiedlichen Ergebnissen, sowie aus der Tatsache, daß das
Risiko für MA bei Verwandten von MO-Patienten nicht wesentlich
erhöht ist, und umgekehrt, folgt außerdem, daß MO und MA wohl
unterschiedliche Ätiologien haben.
Russell MB, Iselius L, Olesen J. Migraine without aura and migraine
with aura are inherited disorders. Cephalalgia 1996;16:305-309
Migräne-Management 2004
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• GENETIK der Migräne III – Zwillingsstudien
Alle Zwillingsstudien bei Migräne finden eine höhere Konkordanz bei
Eineiigen Zwillingen (im Schnitt 50%) im Vergleich zu zweieiigen
Zwillingen (im Schnitt 14%). Weiterer Beleg für Bedeutung
genetischer Faktoren bei Migräne;
Jedoch kein einfacher Mendel´scher Erbgang mit vollständiger
Penetranz (da die Konkordanz bei eineiigen Zwillingen sonst 100%
sein müsste). Es müssen also noch andere, nicht genetische
Ursachen am Entstehen der Erkrankung beteiligt sein.
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• GENETIK der Migräne IV – Molekulare Genetik
1.Untersuchung von Kandidaten-Genen
bislang wurden jedoch keine Mutationen in den Serotonin-Rezeptor-Genen
gefunden.
2. Assoziation mit anderen erblichen Erkrankungen
Epilepsie (2,4 fach erhöhtes Migränerisiko),
MELAS (70% leiden unter Migräne – mitochondriale DNA/maternale
Vererbung?)
CADASIL wurde auf Chromosm 19q12 kartiert (FHM ebenfalls auf Chr. 19)
3. Kopplungsanalysen
FHM, seltene autosomal dominante Variante der MA. Diagnose: wenn eine
Hemiparese im Rahmen der Aura auftritt und mindestens ein Verwandter 1.
Grades gleichartige Attacken hat. Genort für FHM auf Chromosom 19p13,
1996 fand man das für FHM verantwortliche Gen - FHM = CalciumkanalErkrankung
Das Trigemino-vaskuläre System
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Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag?
Was wir wieder vergessen können!
Das pathophysiologische Konzept der vaskulären
Kopfschmerzen stammt aus den 30er Jahren und
basiert auf der Vorstellung, dass Änderungen des
Gefäßdiameters oder Änderungen des zerebralen
Blutflusses den Schmerz auslösen (= Modell
erklärte schmerzlinderende Wirksamkeit von
vaso-konstriktorischen Substanzen wie
Triptanen oder Ergotamin)
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Was wir uns merken sollten!
Konzept der neurovaskulären Kopfschmerzen
• Migräne (Cluster) ist keine „Gefäßerkrankung“,
wird vom Gehirn selbst gesteuert
• Gemeinsames anatomisches und physiologisches Substrat ist
die neurale Innervation der kraniellen Gefäßen (TVS)
• Funktionelle Bildgebung zeigte erstmals eine Aktivierung des
Hirnstamms in der Migräne (Hypothalamus bei Cluster KS)
• Zentrale Areal greifen beim Schmerzprozess wahrscheinlich
als Auslöser ein, sind keine schlichte Schmerzreaktion auf
einen trigeminalen nozizeptiven Impuls
• Der primäre Wirkmechanismus der Migränemittel beruht
nicht auf Vasokonstriktion – im Hirnstammbefinden sich
Bindungsstellen für spezifische Migränemedikamente
Migränegenerator gefunden
Das PET-Scan Bild quer durch den
Hirnstamm zeigt, wo das Hirn
während der Migräneattacke stärker
durchblutet wird (roter Fleck).
Die Aktivierung im Hirnstamm ist
nur in der Migräneattacke zu sehen,
nicht jedoch im Intervall. Nach:
NatureMedicine (1995) 1 (7): 658660.
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Fazit für die Praxis
• Ursachen für Kopfschmerz bei Migräne (Cluster) ist eine Aktivierung
der trigeminalen Innervation intrakranieller Gefäße mit Einbeziehung
vasoaktiver Neuropeptide (CGRP, Substanz P, Neurokinin A).
• Eine Erklärung für die Periodizität u.a. Phänomene ist eine primäre
Dysfunktion des endogenen antinozizeptiven Systems des
Mittelhirns (periaquäduktales Grau, Ncl. dorsalis raphe) und der die
neuronale Kontrolle des zerebralen Blutflusses steuernden
Hirnstammstrukturen (Ncl. Dorsalis raphe, Locus coeroleus).
• Der Zusammenhang der die Aurasymptome bedingenden
„spreading depression“ und dem Migränekopfschmerz
ist nicht geklärt
Hypothesen zur Entstehung der Migräneattacke
Genmutation
? ?
Funktionsstörung
der Hirnrinde
(spreading
depression)
Trigger
•Hormone
•Umwelt-
Aktivierung eines
Migränetriggers im
Hirnstamm
•einflüsse
•Psychische
Faktoren
•andere
Kopfschmerz,
Übelkeit, erbrechen,
Licht-/
Lärmempfindlichkeit,
andere Symptome
Neurogene
Entzündung
•Ausschüttung
vasoaktiver
Neuropeptide
•Erweiterung von
Blutgefäßen
•Erregung
schmerzleitender
Nervenfasern
Neurologische
Symptome
AURA
Kopfschmerzklassifikation ICHD-II, 2004
Kopfschmerzformen
• Primäre (ohne fassbare organische Ursache)
– Migräne
– KS vom Spannungstyp
– Cluster KS u.a.
trigemino-autonome KS
– Andere primäre KS
• Sekundäre
Kopfschmerzklassifikation ICHD-II, 2004
1.Migräne
1.1. Migräne ohne Aura
1.2. Migräne mit Aura
1.3. Periodische Syndrome
der Kindheit
1.4. Retinale Migräne
1.5. Migränekomplikationen
1.6. Wahrscheinliche Migräne
Kopfschmerzklassifikation ICHD-II, 2004
Unterschiede und
Verschiebungen in der
Klassifikation 1988 und 2004
• Aurakriterien enger gefasst
(insbesondere sind nunmehr keine
Paresen zugelassen)
• die einfache Migräne in der
Kindheit eine verkürzte Dauer von
1 bis 4 Stunden haben kann und
fakultativ Zusatzsymptome wie
Blässe, Gesichtsrötung,
Tachykardien, ektope Schmerzen
etc. möglich sind
• ebenso periodische Syndrome,
die im Allgemeinen als Vorläufer
einer Migräne gelten wie
zyklisches Erbrechen oder
abdominelle Migräne.
Kopfschmerzklassifikation ICHD-II, 2004
•
•
•
•
•
Die ophthalmoplegische Migräne wurde ausgegliedert, in der Annahme,
dass es sich dabei nicht um eine echte Migräne handle, sondern
möglicherweise um eine rezidivierende demyelinisierende Neuropathie
des Opticus, die eine MR-Diagnostik erforderlich macht
Der Begriff der prolongierten Aura wurde letztlich unter
Migränekomplikationen eingereiht, dort werden neu auch
migränegetriggerte zerebrale Krampfanfälle (Migralepsie) gelistet.
Motorische Ausfälle in Zusammenhang mit Migräne werden gemeinsam
mit der familiären hemiplegischen Miräne als sporadische hemiplegische
Migräne angeführt.
Neu ist auch der Begriff der chronischen Migräne, wobei
Migränekopfschmerzen an mehr als 15 Tagen pro Monat (länger als 3
Monate) auftreten, allerdings ohne begleitenden erhöhten
Medikamentengebrauch.
Neu ist, dass die menstruelle und menstruationsassoziierte Migräne
zumindest als Sonderkapitel(A1.1.1) eigenständige Erwähnung findet.
Kopfschmerzklassifikation ICHD-II, 2004
•
Kopfschmerzklassifikation ICHD-II, 2004
•
Diagnostische Kriterien – Migräne
Hauptmerkmale der Migräne ohne Aura
1. Kopfschmerz meist einseitig
2. pulsierend
3. mäßig bis stark, erhebliche Einschränkung der Tagesaktivität
4. Schmerzverstärkung durch körperliche Aktivität
Begleitmerkmale der Migräne ohne Aura
1. Übelkeit (in fast 100% der Fälle)
2. Erbrechen (40-50%)
3. Lichtempfindlichkeit (60%)
4. Lärmempfindlichkeit (50%)
Es sollten für die Diagnose Migräne ohne Aura mindestens zwei Hauptmerkmale
und ein Begleitmerkmal vorliegen. Zusätzlich sollten zur Diagnosestellung
mindestens fünf solcher Attacken der jetzigen Attacke vorausgegangen sein, die
Dauer der Attacken sollte zwischen 4 und 72 Stunden gelegen haben und
sekundäre Kopfschmerzen sollten durch Anamnese und klinische Untersuchung (ggf.
weiterführende Diagnostik bei V.a. organische Ursache) ausgeschlossen sein.
Diagnostische Kriterien – Migräne
• Die Migräne mit Aura (10-20% aller Migränepatienten) ist durch
begleitende neurologische Reiz- und
Ausfallerscheinungen, meist visueller Art, gekennzeichnet,
die sich langsam über 5-20 Minuten entwickeln und bis zu 60
Minuten (?) dauern.
• Zu den klassischen Aurasymptomen gehören homonyme
Sehstörungen, einseitige Sensibilitätsstörungen oder
Paresen und aphasische Störungen.
• Häufige Form der visuellen Aura ist das Flimmerskotom. Dieses
Skotom beginnt in der Regel am Fixationspunkt und vergrößert
sich langsam. Die Randzonen stellen sich gezackt und
flimmernd dar. Die Dauer einer visuellen Aura sollte sich im
Bereich von 5-30 Minuten bewegen. Die sensiblen Störungen
verteilen sich typischerweise einseitig auf die Mund- und
Handregion (cheiro-orale Hemihypästhesie, Allodynie).
Motorische Ausfälle sind selten.
Migräne Therapie
• Kein starres Schema, sondern
individuelle Einstellung (z.B.
MIDAS -Fragebogen)
• Gesicherte Diagnose
• KS-Kalender
• Ausführliche Anamnese zur
bisherigen Therapie
Migräne - Akuttherapie
•
•
•
•
ASS
Paracetamol
NSAR
Metamizol
• Metoclpramid
• Domperidon
• (Dihydro)Ergotamin
•
•
•
•
•
•
Sumatriptam (Imigran*)
Zolmitriptan (Zomig*)
Naratriptan (Naramig*)
Rizatriptan (Maxalt*)
Eletriptan (Relpax*)
Frovatriptan (Eumitan*)
• Reizreduktion, (Bett)Ruhe
Migräne - Akuttherapie
Therapieempfehlungen der ÖKSG
Bewertungsschema (i)
Qualität der Publikation
A
> 2 Metaanalysen oder> 2 kontrollierte Studien.
Keine Abstracts, keine Supplemente.
B
1 Metaanalyse, 1 kontrollierte Studie. Keine
Abstracts.
C
Kontrollierte Studien ohne A/B Qualität
D
Fallserien, Expertenmeinung
E
Nicht beurteilbar
Migräne - Akuttherapie
Migräne - Akuttherapie
Therapieempfehlungen der ÖKSG Akuttherapie
Therapieempfehlungen der ÖKSG
Therapieempfehlungen der ÖKSG
Therapieempfehlungen der ÖKSG
Therapieempfehlungen der ÖKSG
Therapieempfehlungen der ÖKSG zur
Prophylaxe
Empfehlungen zur Prophylaxe
> 3-4 Attacken pro Monat
Ausführliche Anamnese zur bisherigen Therapie
Patienteninformation über prinzipielle
Therapiemöglichkeiten
Individuelle Therapie
KS-Kalender
Therapieziel: Reduktion der Attackenhäufigkeit
um > 50 %
Therapieempfehlungen der ÖKSG
Medikamentöse Prophylaxe (i)
Metoprolol 50-200
Propranolol 40-240
Flunarizin
5-10
Valproinsäure 500-1500
Amitriptylin 25-75
Atenolol 100
Bisoprolol 5-10
Gabapentin 900-2400
Naproxen 500-1100
A
A
A
A
A
B
B
B
A
A
A
A
A
A
B
B
B
A
I
I
I
I
II
II
II
II
II
Therapieempfehlungen der ÖKSG
Medikamentöse Prophylaxe (ii)
ASS
100-300
Fluoxetin
20
Lisinopril
10-20
Riboflavin
400
Verapamil
240-480
Magnesium (mmol) 10-30
Doxepin
25-75
Fluvoxamin 50-150
Mianserin
30-60
Topiramat
50-200
B
B
B
B
B
B
C
C
B
B
B
B
C
C
III
III
III
III
III
III
III
C C III
C C III
C C III
Therapieempfehlungen der ÖKSG
Weitere Prophylaktische
Maßnahmen
Entspannungstraining
Biofeedback (diverse)
Verhaltenstherapie
Akupunktur
Botulinumtoxin
Pestwurz
Mutterkraut ("Feverfew")
Homöopathie
B
B
B
B
B
C
B B-C II
B-D II
B-C II
B-C III
B II
B III/?
C
III/?
B D N.E.
„War of the Triptans“
Glaxo
Sumatriptan
(Imigran®)
Zeneca
Zolmitriptan
(Zomig®)
Glaxo
Naratriptan
(Naramig®)
MSD
Rizatriptan
(10mg)
(Maxalt®)
HWZ (h)
2
2,5 - 3,5
6
2-3
Tmax (h)
1,5
2-4
2-3
1 - 1,5
Bioverfügba 14%
rkeit (oral)
40%
63 - 74%
40 - 45%
Response
(2h)
~60%
~60%
45%
~70%
KS-Freiheit
~30%
35-45%
26-28%
~40%
Begleitsym
ptome
++
++
++
++
Recurrence
<40%
~30%
24%
> 40%
Breaking News in der Tritpantherapie
Therapieversager lassen
sich vorhersagen!!
Eine Allodynie während einer
Migräneattacke zeigt eine
zentrale Sensitivierung und ist
in hohem Maße prädiktiv für
das Versagen einer
Behandlung mit Triptanen
Burstein et al,
Ann Neurology 2004;55:19-26
Breaking News in der Tritpantherapie
Prädiktoren für Chronizität
Studie: Risiko für den Übergang einer episodischen Migräne
(< 15Tage/Monat) innerhalb eines Jahres in eine chronische
Migräne (> 15 Tage/Monat)
• Je höher die vorbestehende Anfallsfrequenz, desto höher die
Chance der Chronizität (Risikostratifizierung)
• Medikamentenmissbrauch (Analgetika)
Katsasarava et al.,
Neurology 2004; 62:788-790
Breaking News in der Tritpantherapie
US-Studie: Untersuchte das Risiko für Schlaganfall,
kardiovaskuläre Erkrankungen und Tod unter Triptantherapie
Design: 64 000 Patienten, retrospektiv, Database (General Practice
research Database, NY) Kontrollgruppen gematcht
Ergebniss: kein erhöhtes Risiko unter Triptanen, im Gegenteil;
Triptane werden eher an Patienten mit geringerem Risiko für
Schlaganfall, MI, kardiovaskuläre Erkrankungen verschrieben (KI)
Gillian C. et al.,
Neurology 2004;62:563-568
Breaking News in der Tritpantherapie
Breaking News in der Tritpantherapie
Migräne – Risikofaktor für subklinische Gehirnläsionen
NL-Studie: kontrollierte Prävalenzstudie untersuchte den Zusammenhang zwischen Migräne (mit
oder ohne Aura) und den Nachweis von MRT-Läsionen (Infarkte, DWML, PVWML)
Ergebnisse: keine erhöhte Inzidenz von Stroke, TIA (ns 8,1% vs. 5.0%) in den Vergleichsgruppen
jedoch im zerebellären, posterioren Versorgungsgebiet fand sich eine erhöhte Infarktrate bei
Migränepatienten (s 5,4% vs. 0,7%), abhängig vom Migränesubtyp und Anfallshäufigkeit (MA,
>1 Attacke/Monat OR 15,8%)
Wahrscheinlichkeit für DWML war für Frauen (MA, MO, Anfallshäufigkeit > 1/Monat)erhöht, für
Männer nicht signifikant erhöht
Kein Zusammenhang mit PVWML
Kritik: geringe Fallzahlen, primärer Studienendpunkt (total brain lesion load) war nicht
unterschiedlich, MRT inter- and intraobeserver bias?, fehlende Aufschlüsselung der
verschiedenen Migräne-Subtypen (Basilaris-Migräne etc.)
Kruit M.C. et al.
JAMA, Jänner 28
2004-Vol 291, 427-434