Dosis- Kompensation Säuger - Uni

Säuger-Dosiskompensation
Geschlechtsdetermination
Sehr verschieden zwischen Säugetieren und Drosophila
Wie ist das mit der Dosiskompensation?
Auf den ersten Blick sehr verschieden
...aber sehr ähnliche molekulare Prinzipien!11
Dosis- Kompensation Säuger
X- Inaktivierung mit Fokus auf den Menschen
Der DNA-Gehalt
der
Chromosomen
des Menschen
Dosiskompensation
Zunächst Problem erklären, Details später
Trisomie 21: Down Syndrom
Aneuploiden im X haben vergleichsweise geringe Auswirkungen
• XO
• Turner Syndrom
Das Y-Chromosom der
Säuger ist geschlechtsbestimmend
aber:
reduzierte Ausprägung
weibliche Merkmale
•
• XXY
• Klinefelter Syndrom
•
Barr-Körper
XY
Barr Body: 1949
Lyon Hypothese: 1961
XX
XXX
•
Inaktivierung aller X außer einem:
aber nicht vollständig
Fragen zur X-Inaktivierung
Welches X wird inaktiviert, paternales oder maternales?
Was passiert in der weiblichen Keimbahn?
Gibt es ein zelluläres Gedächtnis?
Wann wird inaktiviert?
Wie wird inaktiviert?
Fragen
Welches X wird inaktiviert, paternales oder maternales
oder von Zelle zu Zelle unterschiedlich?
Was passiert in der weiblichen Keimbahn?
Gibt es ein zelluläres Gedächtnis?
Wann wird inaktiviert?
Wie wird inaktiviert?
Bluter Erbgang
Mutation im Faktor 8 der Blutgerinnungskaskade,
Gen ist auf dem X lokalisiert
X-Chromosom-gekoppelte Gene werden
charakteristisch vererbt
•
X-Inaktivierung (Mosaikbildung)
d. h.
X-Inaktivierung muß
in der Keimbahn
aufgehoben werden
Anhidrotic
Ectodermal Dysplasia,
blau: Schweißdrüsen fehlen
Frauen bestehen aus Klonen mit
verschiedenen inaktivierten XChromosomen
Fragen
Welches X wird inaktiviert, paternales oder maternales?
Was passiert in der weiblichen Keimbahn?
Gibt es ein zelluläres Gedächtnis?
Wann wird inaktiviert?
Wie wird inaktiviert?
X-Inaktivierung
(Mosaikbildung)
klonal
Aufheben in Oogenese
Bedeutung der Fleckengröße?
anhidrotic ectodermal dysplasia, blau: Schweissdrüsen fehlen
Zellklone
Fragen
Welches X wird inaktiviert, paternales oder maternales?
Was passiert in der weiblichen Keimbahn?
Gibt es ein zelluläres Gedächtnis?
Wann wird inaktiviert?
Wie wird inaktiviert?
Zelluläres Gedächtnis
Wie kann man sich das vorstellen!
Methylierung wird über Zellteilungen
kopiert
Aus:
Müller.Hassel:
Entwicklungsbiologie,
3. Aufl., Springer Verlag
Vererbung von DNAMethylierungsmustern
9.13 Wolpert
Charakterisitika der XInaktivierung im Säuger
- die X- Inaktivierung im Embryo (Lyon Hypothese (1961) findet
zunächst zufällig statt, zu unterschiedlichen Zeitpunkten in Ontogenese,
unterschiedlich Klongrößen
- das inaktivierte X wird an CpG methyliert,
- dieses Muster wird bei jeder Replikation weitergegeben: KLONAL
-- in der Oogenese wird die Inaktivierung aufgehoben
-- im Trophektoderm (extraembryonales Ektoderm, Placenta)
wird das paternal X inaktiviert
Mechanismus
Durch Translokationen auf Autosomen wurde eine Region auf dem Xdefiniert, die X-Inaktivierung in cis vermittelt!
Diese Region ist der molekulare Schalter!
XIC = X inactivating center
In der Nähe ist eine nicht kodierende RNA (Xist) kodiert, die das inaktive
X charakterisiert (siehe nächste Folie)
Xist RNA
(Review: Brockdorff Trends in Genetics, 2002,352 - 358)
Xist ist nur in einem X bei XX
transkribiert
X/Y
DAPI
X/X
Xist-RNA Xist-DNA
Zusammenfassung
Konservierte Bereiche in Xist RNA
und „stem and loop“ Strukturen
Fig. 1.
Aus: Brockdorff, N. (2002): X-chromosome inactivation: closing in on proteins that bind Xist RNA. Trends Genet. 18 (7), 352-358.
Proteine, die mit Xist RNA interagieren
Fig. 4.
Aus: Brockdorff, N. (2002): X-chromosome inactivation: closing in on proteins that bind Xist RNA. Trends Genet. 18 (7), 352-358.
Säuger: Mehrstufige X-Inaktivierung
Fig. 2.
Aus: Brockdorff, N. (2002): X-chromosome inactivation: closing in on proteins that bind Xist RNA. Trends Genet. 18 (7), 352-358.
Geschlechtsbestimmung
Dosiskomp.
Vergleich: Säugetiere und
Drosophila
Dosiskompensation: Regulatorenverteilung
bei Säugern & Drosophila
X und IQ
X und mentale Retardation
bekannte Gene
auf allen
Autosomen
X
Y
Summe
bei mentaler
Retardation relevant
%
6182
180
2,91
406
41
10,1
23
0
0
übernommen aus Trends in Genetics
Cross-over an der Tafel
Vorlesung an Hand von Fragen
wiederholen: Morgen
• Und
• Evaluierung der Vorlesung
Vorlesungsprogramm von FM2
Zusätzliches Material
Histon code
Fig. 3.
Aus: Brockdorff, N. (2002): X-chromosome inactivation: closing in on proteins that bind
Xist RNA. Trends Genet. 18 (7), 352-358.
Calicokatze
Fragen
Welches X wird inaktiviert, paternales oder maternales?
Was passiert in der weiblichen Keimbahn?
Gibt es ein zelluläres Gedächtnis?
Wann wird inaktiviert?
Wie wird inaktiviert?
Struktur der Xist RNA
(nicht Protein kodierend)
Fig. 1.
Aus: Cohen , DE and Lee JT (2002): X-chrosomsome inactivation and the search
for chromosome-wide silencers. Curr. Opin. Genet. Dev. 12 (2)