Teil 1

Infektionskrankheiten
und Antiinfektiva
Eine Einführung für Naturwissenschaftler
Teil 1: Bakterien und
Antibiotika
Prof. Dr.
Prof
Dr JJ. Klein
Pharmakologisches Institut
für Naturwissenschaftler (FB 14)
„Ab 541 bis ca. 750:
Justinianische Pest“
Apokalyptischer
Reiter
†Tod von 50-60%
50 60% der europäischen
Bevölkerung
„1347-1351
„1347
1351 P
Pestepidemie
t id i
((„Schwarzer Tod“)) tötet 25
Mio. Menschen in Europa
Große Epidemien mit
welthistorischer
lthi t i h B
Bedeutung
d t
„Yersinia pestis
†Wien 1679, Berlin 1710 (Charité)
†1987-2001 ca. 35.000 Fälle, meist Afrika
†Quarantäne („40 Tage“; wie Cholera u. hämorrhag. Fieber)
„Übertragung durch Nager und Flöhe
„ Nach Inkubationszeit (2-6 Tage): Kopfschmerzen, Schüttelfrost,
Pestbeulen (eiternde Lymphknoten), Letalität >30%
„ Sepsis und Generalisierung: Endotoxin verursacht intravasale
Koagulation (septische Pest), Kapillarblutungen (Purpura) bis
zur Nekrose/Gangrän, Pneumonie („Lungenpest“),
(„Lungenpest ), Letalität
(unbehandelt) 100% nach 3-5 Tagen
„ Therapie heute: Aminoglykoside (2. Wahl Doxycyclin,
Ciprofloxacin Chloramphenicol),
Ciprofloxacin,
Chloramphenicol) möglichst frühzeitig geben
(binnen 15 Stunden) !
Pest – der schwarze Tod
WHO Liste der tödlichen Infektionen
WHO-Liste
Infektionserkrankungen
e o se a u ge u
und
d ihre
e
weltgeschichtliche Bedeutung
Geschichte der antiinfektiven Therapien
(ohne Impfungen → 2. Vorlesung)
„ Desinfektion (z.B. Semmelweis,
Lister)
„ Salvarsan 1906 ((Ehrlich & Hata))
„ Penicilline 1923 (Fleming; Florey &
Ch i )
Chain)
„ Sulfonamide 1936 (Domagk)
„ Chloramphenicol, Streptomycin 1949
Paul Ehrlich
Ehrlich´ss Prinzip
der selektiven Toxizität
Antibiotika sind Substanzen, die in
th
therapeutischen
ti h K
Konzentrationen
t ti
selektiv den Mikroorganismus
g
schädigen, ohne auf den
Wirtsorganismus toxisch zu wirken
wirken.
Einleitung:
Die drei Teilnehmer der Behandlung von Infektionen
Bakterienzelle: Aufbau und Merkmale
Mikroorganismen, einzellige Prokaryonten, 200-2000 nm groß
Zellwand
grampositiv 15-35 µm
gramnegativ 5-9 µm
Zellmemran
Nucleotid (Kernäquivalent)
Ribosom
Nucleotid (Kernäquivalent)
Cytoplasma
Mesosom (Mitochondrien-Äquivalent)
(Mitochondrien Äquivalent)
Nucleotid
Gram-
Gram+
(Kernäquivalent)
Unterscheidung
M
Mensch
h und
dB
Bakterium
kt i
Typ
Zellkern
Chromosomen
Spindelapparat
Zellorganellen
Ribosomen
Z ll
Zellmembran
b
Zellwand
Zellatmung
Mensch
Bakterium
Eukaryont
y
Prokaryont
y
Vorhanden
Fehlt
mehrere
Ringförmig Plasmide
Ringförmig,
Vorhanden
Fehlt
Vorhanden
Fehlen
80 S (60+40)
70 S (50+30)
St i
Sterine
K i St
Keine
Sterine
i
Fehlt
Vorhanden
Mitochondrien
(Enzyme)
Zellmembran (Funktion)
Ei t il
Einteilung
d
der B
Bakterien
kt i
„ pathogen / nicht pathogen
† Störung des Gleichgewichts physiologischer Flora
† Translokation in anderes Kompartiment des Organismus
† Verminderte körpereigene Abwehr
„ aerob / anaerob
„ gram-positiv / gram-negativ
„ Kokken / Stäbchen / Atypische Erreger
Gram +
Gram-
Aerob
Staphylokokken
Streptokokken
p
Enterokokken
E. coli
Pseudomonas
Proteus
Haemophilus
Neisserien
Anaerob
Clostridien
Bacteroides
Bakterienflora
B
kt i fl
des Menschen
Aus Hahn-Kaufmann-Schulz-Suerbaum,
Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie,
Infektiologie
Springer, 6. Auflage 2008
I f kti
Infektionen:
Eintrittswege
Ei t itt
„Wunden (Hautflora)
„At
„Atemwege
(Luftkeime)
(L ftk i )
„Magen-Darm-Trakt
„Magen
Darm Trakt (Keime in
Nahrung)
„Harnwegsinfekte (Darmflora)
„ Grampos.
p
Kokken; weit verbreitet, häufig
g in
Nase, Analregion
„ Überlebenskünstler (Magen, Staub)
„ Krankheitsbilder:
† Eitrige Abszesse (Fibrinkapsel), Furunkel,
Gerstenkorn
† Lebensmittelvergiftungen (Enterotoxine;
selbstlimitierend)
† Wundinfektionen
W di f kti
postt OP,
OP Sepsis/
S
i / EndoE d
karditis, Osteomyelitis
ƒ „Toxic shock syndrome“
ƒ „Scalded skin syndrome“
† MRSA - Methicillin-resistente Staph. aureus
(PBP-Mutationen
(PBP
Mutationen, meist Hospitalismuskeime)
† S. epidermidis: häufiger Befall von Kathetern,
Stunts, Implantaten (Biofilm)
St h l k kk (S
Staphylokokken
(S. aureus))
St t k kk
Streptokokken
„
„
„
„
Grampositive Kokken; wachsen in Reihen
typische Bewohner der Schleimhaut; Eitererreger
T i bild
Toxinbildner
( B Streptolysin);
(z.B.
S
l i ) Streptokinase
S
ki
Krankheitsbilder:
† Atemwegsinfektionen: Tonsillitis (Angina lacunaris),
lacunaris)
Pharyngitis, Scharlach (S. pyogenes); u.U. Sepsis
(Kindbettfieber)
† Infektionen
f
der Haut: Erysipel, Impetigo
† (selten) Nekrotisierende Fasziitis
† Sekundäre Erkrankungen durch Immunantwort:
Glomerulonephritis, rheumat. Fieber
„ Pneumonien u.a.:
Pneumokokken = S.
pneumoniae
„ S.
S mutans:
t
R ll b
Rolle
beii
Karies, Endokarditis
„ Enterokokken (E.
(E
faecalis), Infektionen
der Harnwege
† Ceph.,
C h AG unwirksam
ik
† VRE = Vancomycinresistente Stämme
„ Neisseria meningitidis
= Meningokokken
† Unbehandelt 85%
Letalität (ICP etc)
„ Neisseria
gonorrhoreae =
g
Gonokokken
† Tripper, >10.000
Fälle/J.
† Credé-Prophylaxe
(Silbernitrat) – heute
Erythromycin
„ Vakzinen gegen
Pneumo- und
M i
Meningokokken
k kk
Streptokokken und ihre Verwandte
Pneumokokken
Infektionen durch Enterokokken
Gonokokken
(„Tripper“)
Kokken ind ierte Erkrankungen
Kokken-induzierte
Erkrank ngen
A fb der
Aufbau
d Zellwand
Z ll
d
Lipopolysaccharide
Schleimkapsel
β-Lactamasen
Porin
Lipid A
äußere Membran
Zellwand
Mureinschicht
Periplasma
Zellmembran
Gram-
Gram+
M i
Mureinschicht
hi ht I
netzartiges Biopolymer aus Peptidoglykanen
„ Peptidoglykanp
gy
Ketten-Synthese
innerhalb der
Zelle
„ Auswärtstransport über C55Carrier-Lipid
d h di
durch
die
Membran
N Acetylmuraminsäure Glycin-Interpeptidbrücke
N-Acetylmuraminsäure
Glycin Interpeptidbrücke
AS des Tetrapeptids
N-Acetylglucosamin
Grundstruktur des Mureins von Staphylococcus aureus
M i
Mureinschicht
hi ht II
ƒ Längsvernetzung: Polysaccharid-Stänge:
N-Acetylglucosamin
1,4-β-glykosidisch N-Acetylmuraminsäure
M i
Mureinschicht
hi ht II
ƒ Quervernetzung: Oligopeptid
Oligopeptid-Ketten
Ketten
ƒ Interpeptidbrücke
N-Ac-Mur
L-Ala
D-Glu
L-Lys
D-Ala
Gly
Gly
D-Ala
Gly
Gly
Verknüpfung
V
k ü f
über
üb
Transpeptidierung
N-Ac-Mur
L-Ala
D-Glu
L-Lys
D-Ala
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
P i illi
Penicilline
Wi k
Wirkmechanismus
h i
ÎStrukturähnlichkeit:
Penicillin
D-Alanyl-D-Alanin
Suizidsubstrat
Eingriff in die Transpeptidierungsreaktion:
ÆIrreversible Bindung an die Aminosäure Serin des
Enzyms Transpeptidase
ÆVernetzung bleibt aus Æinstabile Zellwand
ÆBakterium platzt
P i illi
Penicilline
St
Stammbaum
b
gewonnen aus
Penicillium notatum
Benzylpenicillin
6-Aminopenicillansäure
aus
Penicillium
chryogenium
Längere Wirkung
BenzylpenicillinSalze mit org. Basen
Orale Gabe
PhenoxymethylPenicillin, Propicillin
Penicillinase-stabil
Oxacillin, Dicloxacillin,
Flucloxacillin
Wirksam gegen Enterokokken
Bessere Resorption
Wirksam gegen Pseudomonaden,
Enterobakterien, Enterokokken
Ampicillin
Amoxicillin
B
Bacampicillin
i illi
Mezlocillin,
Piperacillin
A tibi tik kli
Antibiotika:
klinische
i h Wi
Wirksamkeit
k
k it
„ Clostridien sind sporenbildende obligate Anaerobier
† Be
Bewohner
ohner des Erdbodens
Erdbodens, Infektionen hä
häufig
fig d
durch
rch verschmutzte
erschm t te
Wunden
„ Cl.
Cl tetani: Erreger des Wundstarrkrampfs (Tetanustoxin)
† Trismus, Risus sardonicus, Opisthotonus
† Behandlung: Ruhe, Antitoxin + Antibiose
„ Cl.
Cl botulinum: Erreger des Botulismus
† Eigentlich keine Infektion, sondern Vergiftung mit
Botulinustoxin, 100 Nanogramm (!) sind tödlich.
Kochen zerstört Toxin !
† Schlaffe Lähmung, beginnt an Augen und Kopf, dann Rumpf
„ Cl. perfringens: Erreger des Gasbrands
† Myonekrose
Myonekrose, manchmal in Stunden tödlich
tödlich. Behandlung: chirurgisch
(Amputation) + Pen. G
„ Cl. difficile: Erreger der pseudomembranösen Colitis
† Behandlung mit Metronidazol oder Vancomycin
I f kti
Infektionen
(Vergiftungen)
(V ift
) durch
d h Clostridien
Cl t idi
Take a break !