Antiinfektiva - Goethe

Antiinfektiva
Vorlesung für
Naturwissenschaftler
Pathogene Mikroorganismen
„Viren
†Impfungen; Chemotherapeutika bei Herpes, AIDS,
Hepatitis, Grippe
„Bakterien
†Kokken, Darmbakterien, Mykobakterien u.v.a.
Prof. Dr. J. Klein
Goethe-Universität Frankfurt
FB 14
Geschichte der Antibiotika
„Pilze
†Soor, Nagelmykosen, systemische Infektionen
„Einzeller (z.B. Plasmodien)
„Würmer (z.B. Schistosomen)
Einleitung:
Die drei Teilnehmer der Behandlung von Infektionen
„Seit 1850: Beschreibung von Mikroorganismen als Krankheitserreger
„Seit 1900: Chemotherapie (P. Ehrlich);
1936 S
Sulfonamide
lf
id aus A
Azofarbstoffen
f b t ff
„Ca. 1925: Idee der Antibiose (A. Fleming)
„Nach 1945: systematische Suche nach
Antibiotika und syst. Derivatisierung
(Umezawa, Waksman u.v.a.)
Einteilung der Bakterien
„ pathogen / nicht pathogen
Paul Ehrlich´s Prinzip
der selektiven Toxizität
† Störung des Gleichgewichts physiologischer Flora
† Translokation in anderes Kompartiment des Organismus
† Verminderte körpereigene Abwehr
„ aerob / anaerob
„ gram-positiv / gram-negativ
„ Kokken / Stäbchen / Atypische Erreger
Gram +
Gram-
Aerob
Staphylokokken
Streptokokken
Enterokokken
E. coli
Pseudomonas
Proteus
Haemophilus
Neisserien
Anaerob
Clostridien
Bacteroides
Antibiotika sind Substanzen, die in
th
therapeutischen
ti h K
Konzentrationen
t ti
selektiv den Mikroorganismus
schädigen, ohne auf den
Wirtsorganismus toxisch zu wirken.
1
Unterscheidung
Mensch und Bakterium
Typ
Zellkern
Chromosomen
Spindelapparat
Zellorganellen
Ribosomen
Zellmembran
Zellwand
Zellatmung
Aufbau der Zellwand
Mensch
Bakterium
Eukaryont
Prokaryont
Vorhanden
Fehlt
Lipopolysaccharide
Schleimkapsel
β-Lactamasen
Porin
Lipid A
mehrere
Ringförmig Plasmide
Ringförmig,
Vorhanden
Fehlt
Vorhanden
Fehlen
80 S (60+40)
70 S (50+30)
Sterine
Keine Sterine
äußere Membran
Zellwand
Mureinschicht
Periplasma
Fehlt
Vorhanden
Mitochondrien
(Enzyme)
Zellmembran (Funktion)
Zellmembran
Gram+
Gram-
Mureinschicht I
Mureinschicht II
netzartiges Biopolymer aus Peptidoglykanen
ƒ Längsvernetzung: Polysaccharid-Stänge:
„ PeptidoglykanKetten-Synthese
innerhalb der
Zelle
„ Auswärtstransport über C55Carrier-Lipid
durch die
Membran
N-Acetylglucosamin
1,4-β-glykosidisch N-Acetylmuraminsäure
N-Acetylmuraminsäure Glycin-Interpeptidbrücke
AS des Tetrapeptids
N-Acetylglucosamin
Grundstruktur des Mureins von Staphylococcus aureus
Mureinschicht II
Penicilline
ƒ Quervernetzung: Oligopeptid-Ketten
ƒ Interpeptidbrücke
N-Ac-Mur
L-Ala
D-Glu
Wirkmechanismus
ÎStrukturähnlichkeit:
L-Lys
D-Ala
Gly
Gly
D-Ala
Gly
Gly
Verknüpfung über
Transpeptidierung
Gly
Penicillin
D-Alanyl-D-Alanin
Suizidsubstrat
Eingriff in die Transpeptidierungsreaktion:
N-Ac-Mur
L-Ala
D-Glu
L-Lys
D-Ala
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
ÆIrreversible Bindung an die Aminosäure Serin des
Enzyms Transpeptidase
ÆVernetzung bleibt aus Æinstabile Zellwand
ÆBakterium platzt
2
Penicilline
parenteral
Benzylpenicillin
ƒ Ind: akutes rheumatisches Fieber,
Gonorrhö, Syphilis, Milzbrand
ƒ Kinetik:
ƒ Säurelabil, nicht Penicillinase-stabil
ƒ t1/2 30 min Æ Wirkungsverlängerung durch Salze
(Procain-, Clemizol-, Benzathin-) i.m.
ƒ Sekretion renal über Säurecarrier
Oralpenicilline
Propicillin
Phenoxymethylpenicillin
„Ind.: Streptokokken-Infekte
Penicilline Stammbaum
gewonnen aus
Penicillium notatum
Benzylpenicillin
6-Aminopenicillansäure
aus
Penicillium
chryogenium
Längere Wirkung
BenzylpenicillinSalze mit org. Basen
Orale Gabe
PhenoxymethylPenicillin, Propicillin
Penicillinase-stabil
Oxacillin, Dicloxacillin,
Flucloxacillin
Wirksam gegen Enterokokken
Bessere Resorption
Wirksam gegen Pseudomonaden,
Enterobakterien, Enterokokken
Ampicillin
Amoxicillin
Bacampicillin
Mezlocillin,
Piperacillin
Aminopenicilline
Ampicillin, Bacampicillin
Amoxicillin
hohe Resistenzraten
„Ind: Infektionen von AtemAtem-, Harn-,
Harn-
Gallenwegen, Mittelohr, Keuchhusten
„ Prophylaxe: Scharlach, Endokarditis, Rezidive des
rheumatischen Fiebers
„ Kinetik: Resorption: 50 / 80 %, tlw. biliäre Sekretion, nicht
„Kinetik:
„ KI: infektiöse Mononukleose
höhere Säurestabilität, nicht lactamasefest
Acylaminopenicilline
Mezlocillin Æ
Piperacillin
Ind: Proteus-Infektionen
M: + Enterokokken
P: + Pseudomonas
oft in Kombination mit Aminoglykosid
„Kinetik: säurelabil, Penicillinase-labil
Penicillinase-stabil
(=Pfeifer´sches Drüsenfieber,
Viruserkrankung): Hautexanthem nach 5-10 Tagen
Überlegungen zur Auswahl des Antibiotikums
„Keimspektrum
†Jedes Antibiotikum wirkt nur gegen bestimmte Keime
„Resistenzlage
†P i ä und
†Primäre
d sekundäre
k dä ((erworbene)
b
)R
Resistenz
i t
„Bakteriostase oder Bakterizidie
†Bakterizide Mittel besser bei Immunschwäche
„Unerwünschte Wirkungen
†Allergien, biologische NW, Substanzwirkungen,
Eignung bei Schwangerschaft etc.
3
Klinik: das Antibiogramm zur
Bestimmung des „Wirkspektrums“
Resistenz und ihre Mechanismen
„ Empfindlichkeit des
Erregers auf ein
Antibiotikum testen:
„ Bestimmung der
minimalen
Hemmkonzentration
Penicillin Resistenzmechanismen
Beta-Lactamase-Inhibitoren
Clavulansäure
β-Lactamase
(Serinprotease)
Bakteriozidie und Bakteriostase
Additionsprodukt
langsame Hydrolyse
Übersicht Penicilline
„ Wichtige P. im ambulanten Bereich:
Oralpenicilline und Aminopenicilline
† Infektionen des Respirations- bzw. Urogenitaltrakts
† Breitspektrumpenicilline meist parenteral bei klinischen Infektionen
„ Große therapeutische Breite; Hauptproblem ist
Allergie (anaph. Schock 1:2.000; Letalität 10%)
† Gastrointestinale Störungen, Urtikaria, pseudoallerg. Exanthem
„ Kinetik: wenig Metabolismus, geringe
Verteilungsvolumina. Kurze Wirkdauer durch
renale Sekretion (30-60 min)
4
Übersicht Cephalosporine
β-Lactam-Antibiotika
Bakterizid auf
proliferierende
Keime, kaum/nicht
intrazellulär wirksam,
nicht ZNS-gängig,
selektive Wirkung auf
Bakterienenzyme
(PBP)Æ große
therapeutische
Breite
Take a break !
Übersicht Cephalosporine
„ Oralcephalosporine im ambulanten Bereich
† Ähnliche Wirkspektren wie z.B. Amoxicillin (+ Clavulansäure)
† Bei Infektionen des Respirations- bzw. Urogenitaltrakts
† Etwas teurer als Penicilline, z.T. Kreuztoleranz u. Kreuzallergie
„ Parenterale Cephalosporine
† Hauptsächlich in der Klinik verwendet, z.B. als BreitspektrumKombination mit Aminoglykosiden
„ Wichtigste UAW: Allergie
† Zusätzlich gastrointestinale Störungen, Nephrotoxizität
„ Kinetik: ähnelt Penicillinen, HWZ meist 2-4 h
Eingriff in die Proteinsynthese
Aminoglykoside
„Wirkspektrum: breit, aber
m RNA
m-RNA
Blockade
Initiationskomplex
Linezolid
Blockade
Akzeptorposition
Ablesefehler
Aminoglykoside
Tetracycline
Transpeptidierung↓
Chloramphenicol
Streptogramine
Translokation↓
Makrolide
Lincosamide
„Haupts. Gramneg. Keime
„nur extrazelluläre Keime (hydrophile
Substanzen)
„kein Eindringen in Körperzellen
„bei oraler Gabe nur lokal wirksam
wegen fehlender Resorption
5
Aminoglykoside: z.B. Gentamicin
„ Erstes Mittel: Streptomycin (gegen Tbc.)
„ Antibiotika mit breitem Wirkspektrum, v.a. im
gram-neg. Bereich
„ Indikationen: systemisch gegen Sepsis,
Osteomyelitis u.v.a.
† In Kombination mit einem β-Lactam
† Lokal bei Infektionen von Knochen/ Weichteilen, Haut, Augen
„ UAW: Ototoxizität bis zur Taubheit;
Nephrotoxizität (Kumulationseffekt)
„ Kinetik: i.v. Kurzinfusionen, einmal täglich, 3-5
mg/kg. Renale Elimination, HWZ ca. 2h
Tetracycline:
Doxycyclin
Penetration der
Aminoglykoside
(in gramnegativen
Bakterien)
2-Desoxystreptamin
Gentamicin
Amikacin
Makrolide und Ketolide
„ Wirkung: breit aber bakteriostatisch, 200 mg/d
† Atem- und Harnwegsinfekte, Borreliose u.v.a.
† auch intrazelluläre Keime, atyp. Pneumonien
† auch Protozoen (P. falciparum, Malaria)
„ Resistenz: recht häufig
g ((durch Einsatz in Tierfutter);
);
plasmidcodiert; Auswärtstransport (H+/TetracyclinAntiporter), mod. Bindungsstelle
„ Anwendung: oral, gute Resorption, lange HWZ 1218h
† Achtung: nicht mit Milch einnehmen
„ UAW: GI (Diarrhö), Hepatotoxizität, Ulzera
(Speiseröhre), Photosensibilisierung
„ KI Schwangerschaft, Kinder bis 8 J. (Zahnschäden)
Topoisomerasehemmer als Antibiotika
Gyrasehemmer: Fluorchinolone
„ Synthetische Hemmstoffe der
bakteriellen „Gyrasen“
„ Hemmen „supercoiling“
(Verdrillung der bakt. DNA)
und die DNA
DNA- Replikation,
Replikation
wirken dadurch konz.abhängig
bakterizid
† Topoisomerase II und IV
„ 1. Generation (Nalidixinsäure)
früher zur Therapie unkompl.
Harnwegsinfekte
6
Fluorchinolone
Gyrasehemmer Risiken
„ Wirkung: breites Spektrum, (noch) wenig
Resistenzen, partielle Kreuzresistenz innerhalb
der Gruppe
„ Substanzen:
† Norfloxacin (Harnwegstherapeutikum)
† Ciprofloxacin, Ofloxacin/ Levofloxacin (breit anwendbar)
† Moxifloxacin (3. Gen.), nützlich für Pneumonien
„ Kinetik:
†alle peroral wirksam, Komplexe mit Mg und Al
†gute Gewebegängigkeit (hohe Vd), auch
intrazelluläre Erreger
†HWZ um 3-6 Stunden (Moxifloxacin 12 h)
Folsäureantagonisten
Hemmstoffe der Biosynthese von DNA-/RNA-Bausteinen
Sulfonamide
Diaminobenzylpyrimidine
„ UAW:
† GI-Beschwerden (bis zu 15%), dosisabh. Übelkeit und
Erbrechen
† Tendopathien (Schädigung des Gelenkknorpels) –
Ciprofloxacin wohl am unbedenklichsten
† ZNS-Störungen: erhöhte Erregbarkeit durch Hemmung
GABAerger Übertragung; manchmal Benommenheit
† Photosensibilisierung
„ Kontraindikationen:
†Schwangerschaft und
†Kinder (<18Jahre) Schädigung des Gelenkknorpels in
der Wachstumsphase
Sulfonamide
p-Aminobenzoesäure
COOH
„Wirkung: u.a.
p-Aminobenzoesäure
H2N
Sulfanilamid
Kompetition
7,8-Dihydrofolsäure
Hemmung
Mensch: Nahrung
SO2NH2
Kombinationspräparate
„Cotrimoxazol
†Sulfamethoxazol/Trimethoprim 5:1, 20:1 am Wirkort
†synergistisch: bakterizid, Standardtherapie bei
unkomplizierten Harnwegsinfektionen
ÆWirkung↑, Wirkspektrum↑, Resistenz↓
Chlamydien, Pn. carnii, T.
gondii,
dii Plasmodien
Pl
di
„ bakteriostatisch
„Indikationen:
H2N
5,6,7,8-THF:
C1-Überträger
Purin-/ PyrimidinBasen-Synthese
„ Oral wirksam, gute
Resorption, HWZ 10-12 h
(Sulfomethoxazol)
†Harnwegsinfekte
Strukturelle Ähnlichkeit:
Kompetition!
Sulfonamide
ƒ in Kombination mit DHFHemmer
†Viele Infektionen durch
Parasiten (Malariaproph.)
Risiken & Interaktionen
„ UAW:
† (häufig) GI-Beschwerden
† (häufig) Photosensibilisierung, Exantheme
† (selten) Blutbildschäden, auch durch Trimethoprim; (sehr selten)
Stevens-Johnson- → Lyell-Syndrom (schwere Hautreaktionen, toxische
epidermale Nekrolyse,
Nekrolyse Syndrom der verbrühten Haut)
ƒ
Viele Arzneistoffe: Hydantoine (Phenytoin), Pyrazolone, Allopurinol u.v.a.
„ Interaktionen:
† Verdrängung von Bilirubin, Phenprocoumon, Glibenclamid aus
Plasmaeiweißbindung
„KI: Gravidität, Stillperiode, Neugeborene
(Kernikterus)
† Cotrimoxazol bei Schwangeren offenbar harmlos
7
Sulfonamide
Risiken & Interaktionen
„UAW:
† (häufig) GI-Beschwerden
† (häufig) Photosensibilisierung, Exantheme
† (selten) Blutbildschäden, auch durch Trimethoprim; (sehr selten)
Steven-Johnson-/ Lyell-Syndrom (schwere Hautreaktionen)
† Früh-/ Neugeborene: Hyperbilirubinämie durch Verdrängung aus
Plasmaeiweißbindung
† Nephrotoxizität (Auskristallisation, saurer Harn!)
„ Interaktionen:
† Verdrängung von Phenprocoumon, Glibenclamid aus PEB
† Abschwächung der Wirkung durch Procain
„KI: Gravidität, Stillperiode, Neugeborene
† Cotrimoxazol bei Schwangeren offenbar harmlos
Tuberkulose
„ Mykobakterien sind
langsam wachsende
Erreger (Tb, Lepra);
Teilungszeit 15-20h
„ Hydrophobe
Wachsschicht
„ Wachsen intrazellulär
„ Sauer, anaerobes
Milieu im Tuberkulom
„ 6-24 Monate
Behandlungszeit
„ Schnelle Resistenzentwicklung:
Kombitherapie !
Tuberkulostatika
„Isoniazid (INH)
†Hemmt Synthese der Mykolsäuren (NAD, B6)
†Neuritis, Hepatotoxizität; Polymorphismus NAT2
„Rifampicin
†Hemmt RNA-Polymerase, bakterizid auch gegen
ruhende Erreger
†Hepatotoxizität, starker CYP-Induktor
„Ethambutol
†WM unklar. Cave: Optikusatrophie !
„Pyrazinamid
†Gegen intrazelluläre Erreger, Hepatotoxisch, Gicht
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