Hintergrund Methode Schlussfolgerung Ergebnisse

CAMPUS GROSSHADERN
APOTHEKE
PROMOTIONSPROGRAMM KLINISCHE PHARMAZIE
Analyse der Serum- und Liquorkonzentrationen von Meropenem
bei neurochirurgischen Intensivpatienten mit einer nosokomialen
Infektion des zentralen Nervensystems
Blassmann U [1], Röhr AC [2], Frey OR [2], Andraschko M[1], Thon N[3], Briegel J[4], Huge V[4], Vetter-Kerkhoff C [1]
[1] Apotheke des Klinikums der Universität München [2] Apotheke der Kliniken Heidenheim, [3] Neurochirurgische
Klinik, Klinikum der Universität München, [4] Klinik für Anaesthesiologie, Klinikum der Universität München
Hintergrund
Methode
Bei Patienten mit Verdacht auf eine nosokomiale Infektion des zentralen
Nervensystems (ZNS) wird zur empirischen Therapie Meropenem und
Vancomycin empfohlen [1]. Daten zur Liquorkonzentration von Meropenem
fehlen in diesem Patientenkollektiv. Betalactam-Antibiotika wie Meropenem
sind zeitabhängig wirksam. Ziel ist daher möglichst über das gesamte
Dosisintervall (DI) die minimale Hemmkonzentration (MHK) der Keime deutlich
zu überschreiten (T > MHK). Bei einer 3 – 4 fachen Überschreitung wird im
Serum eine maximale antibakterielle Wirkung beschrieben. Für ZNSInfektionen existieren keine differenzierten Vorgaben zur MHK Ausweisung,
allerdings wird eine Verdoppelung der Normdosis von 3 mal 1000 mg auf 3 mal
2000 mg empfohlen.
Studiendesign: Im Rahmen einer Beobachtungsstudie wurden bei neurochirurgischen Intensivpatienten mit einer externen Ventrikeldrainage (EVD) und der
Therapie einer nosokomialen ZNS-Infektion Serum- und Liquorkonzentrationen von
Meropenem analysiert. Meropenem (2000 mg) wurde als verlängerte Infusion über
4 h alle 8 h verabreicht. Blut- und Liquorproben wurden nach Entnahme (Neutral SMonovette® Sarstedt) innerhalb 30 min zentrifugiert (4000 rpm für 5 min) und bis
zur Analyse bei -80 °C gelagert (maximal 30 Tage). Die Konzentrationsbestimmung
erfolgte durch einen validierte HPLC-UV Assay [2].
Ziel der Studie war eine Beschreibung der Meropenemkonzentrationen in
Serum und Liquor bei Intensivpatienten mit einer externen Ventrikeldrainage
und einer ZNS-Infektion oder Verdacht auf eine ZNS-Infektion.
Pharmakokinetik/Pharmakodynamik Ziele für Meropenemkonzentrationen:
• > 4x MHK typischer Erreger über das halbe DI im Serum
• > MHK typischer Erreger über das gesamte DI im Serum
• > MHK typischer Erreger über das halbe DI im Liquor
Tabelle 1: Patientencharakteristika
Ergebnisse
Es wurden 9 Patienten eingeschlossen und insgesamt 74 Serum- und 70 Liquorproben analysiert. Die
Patientencharakteristika sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 2 beschreibt die pharmakokinetischen Parameter
von Meropenem. Tabelle 3 beschreibt die Mediane der Tal- und Spitzenkonzentrationen von Meropenem mit
Interquartile Range (IQR). Bei einer MHK von 2 mg/l wäre die Meropenemkonzentration im Serum bei allen
Patienten das halbe DI vierfach über der Grenz-MHK sensibel getesteter Keime (MHK ≤ 2 mg/l), und 75,7 %
der analysierten DI die gesamte Zeit über der MHK. Im Liquor erreichen 42,9% aller Meropenemkonzentrationen 2 mg/l.
Bild 1: Mediane Serumkonzentrationen von Meropenem
(n= 9)
Bild 2: Mediane Liquorkonzentrationen von Meropenem
(n= 9)
Standard-
Parameter
Mittelwert
Range
Alter
57
8
46 - 69
Gewicht [kg]
76
12
60 - 100
Kreatininclearance
(MDRD) [ml/min]
120
57
48 - 286
Liquorfluss [ml/day]
169
78
8 - 306
abweichung
Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter
Parameter
Median
IQR
Range
C max Serum [mg/l]
29
20,95
10,70-69,00
C min Serum [mg/l
4,6
9,1
0,00-31,40
T ½ [h]
1,62
1,13
0,59-4,38
C max Liquor [mg/l]
1,45
2,75
0,27-6,20
C min Liquor [mg/l]
1,35
2,25
0,00-4,10
Tabelle 3: Meropenemkonzentrationen [mg/l] in Serum
und Liquor (Median) mit Interquartile Range (IQR)
X Talkonzentration [mg/l] X Spitzenkonzentration [mg/l]
– Talkonzentration [mg/l] – Spitzenkonzentration [mg/l]
– – 2 mg/l ----- 10 mg/l
– – – 2 mg/l
Pat.1
Pat. 2
Pat. 3
Pat. 4
Pat. 5
Pat. 6
Pat. 7
Pat. 8
Pat. 9
C max
Serum
48,60
26,35
39,45
45,30
16,40
19,40
19,20
15,20
64,80
IQR
14,10
7,28
1,55
5,90
5,00
0,10
7,20
3,55
17,15
C min
Serum
10,70
5,25
5,65
13,80
1,10
3,35
0,86
0,25
11,00
IQR
6,30
3,25
1,55
2,00
0,30
0,45
1,03
0,36
8,10
C max
Liquor
4,00
2,60
0,45
3,45
0,60
0,53
0,86
0,78
2,70
IQR
2,30
0,85
1,68
0,20
0,15
0,95
0,05
0,50
0,00
C min
Liquor
2,70
2,75
0,30
2,25
0,60
0,29
0,76
0,43
2,60
IQR
1,50
2,30
0,85
1,68
0,20
0,15
0,95
0,05
0,50
------- 8 mg/l
Schlussfolgerung
Tabelle 4: MHK Verteilung von Acinetobacter und Pseudomonas bei Meropenem nach
EUCAST (European committee on antimicrobial susceptibility testing). Nur 80 % der
Pseudomonaden bzw. 78 % der Acinetobacter weisen eine MHK ≤ 2 mg/l auf. Bei
unbekannter MHK sind daher im Serum Zielkonzentrationen >16 mg/l anzustreben um
eine sichere Antibiotikatherapie zu gewährleisten.
Keim
≤ 2 mg/l
≤ 8 mg/l
≤ 16 mg/l
Pseudomonas
80%
92%
98%
Acinetobacter
78%
87%
99%
Danksagung:
Diese Projekt wird gefördert durch die Dr. August und Dr. Anni Lesmüllerstiftung und die Stiftung für
Patient & Klinische Pharmazie.
Es werden adäquate Meropenemkonzentrationen für sensible Keime (MHK ≤ 2
mg/l) im Serum erreicht. Im Liquor wird in der Regel die MHK hochsensibler Keime
(z.B. Escherichia coli oder Klebsiella) überschritten. Allerdings erreichen die
Liquorkonzentrationen bei vielen Patienten nicht die MHK für intermediär getestete
Keime. Auch ein gewisser Anteil von sensibel und intermediär getesteten
„Problemkeimen“ wie Pseudomonas oder Acinetobacter wird im Liquor nicht sicher
erfasst. Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität könnte ein
Therapeutisches Drug Monitoring zur sicheren und effektiven Meropenemtherapie
bei nosokomialen ZNS-Infektionen beitragen.
Literaturquellen:
[1] Tunkel AR et al. Practice guidelines for the management of bactericidal meningitis. Clinical
Infectious diseases 2004; 39(9):1267-1284
[2] Roehr AC et al. Anti-infective drugs during continuous hemodialysis-using the bench to learn what
to do at the bedside. Int J Artif Organs. 2015;38(1):17-22
Kontakt: [email protected]