MHK - e|context

PK/PD
von
Antiinfektiva
(Grundlagen)
Bernd Wiedemann
Pharmakologie der Antibiotika
Pharmakokinetik
Pharmakodynamik
Entwicklung der Pharmakologie
von Antibiotika
1935-50: erste Antibiotika
1960-70: systematische Bearbeitung der
Pharmakokinetik
1971:
T1/2-Theorie (Naumann)
1980:
IQ=Cmax/MHK (Ellner +Neu)
1990:
AUIC, AUC/MHK, TCmax>MHK
2004:
weiterhin Diskussion über die
Möglichkeit der Vorhersage der
antibiotisdchen Wirkung
Jahr
Autor
Ergebnis
1935
Domagk
Sulfonamide
1942
Abraham Chain
Penicillin
1950
Eagle et al
Bakterizidie Level (T>MHK)
19853 Dost
Pharmakokinetik
1956
Rodger et al
Definition Resistenz Vergleich Dosierungen
1956
Goodman
2 – 5 x MHK = Serumkonzentration
1971
Naumann
☺/2 (MHK in der Mitte der Applikation)
1974
Klastersky et al
Peaktiter im Serum 1:8
1979
Jaffe et al
AUC > MHK / MHK
1985
Barriere et al
AUBC
1988
Flaherty et al
AUIC Fläche unter der Bakterizidiekurve
1991
Schentag et al
AUIC = Fläche unter AUC>MHK
1993
Forrest et al
AUIC = AUC/MHK
1995
Craig
Pharmakokinetik - Pharmakodynamik
MHK-Verteilung: Ampicillin - E.coli
Grenzwerte und % sensibler Stämme
Anzahl
1200
1000
800
600
400
USA <16
65,3%
NL <4
43,6%
D <2
8,2%
S<1
2%
200
0
0,125
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
64
MHK [mg/l]
Bestimmung der Wirkintensität
Hemmhoftest
minimale Hemmkonzentration (MHK)
Agardilution
Bouillondilution
Spiralgradientenmethode
E - Test
??Was ist??
Pharmakodynamik
minimale bakterizide Konzentration
(MBK)
Abtötungskinetik
Serumbakterizidie
Pharmakokinetik und MHK90
4
mg/L
3
2
1
MHK=0,00x
0
0
5
10
Zeit [h]
15
20
Grenzwert nach Naumann
Nachteile “tau/2"
identische Milieubedingungen?
Identische Konzentrationen zum Zeitpunkt t1/2
im Serum und am Infektionsort ?
Vernachlässigung des
Konzentrationsgeschehens?
Identische Effektivität bei gleicher MHK?
Fehler der MHK-Bestimmung
Korrelation zwischen Dosis und Wirkung?
Zugänglichkeit der Infektion?
Wiedemann, Lode, Naber FAC 9-2, 1990
Grenzwert nach BSAC
c max × f
×s
t×e
cmax = maximale
Konzentration
f = Faktor (1; 0,5; 0,2)
Proteinbindung
t = Faktor (2; 1; 0,5)
Halbwertszeit
e = Faktor (z.B. 4)
cmax größer als MHK
s = Faktor (z.B. 2)
Reproduzierbarkeit
Pharmakokinetik
Halbwertszeit t1/2
Eiweißbindung
Gewebsspiegel
Verteilungsvolumen
Metabolisierung
Ausscheidung renal, biliär
Wiederfindungsrate
two major patterns of bactericidal
activity
Craig et al 1991, Vogelman and Craig 1986
Concentration dependent: Marked
concentration dependent killing over a
wide range of concentrations
(aminoglycosides and fluoroquinolones)
time dependent: saturation of the extent
and rate of killing at concentrations near
the MIC (ß-lactams, vancomycin,
macrolides)
Pharmakologie oder
PK/PD modeling
Pharmakodynamik
Konzentration
Effekt
Pharmakokinetik
Dosis Konzentration-Zeit
4,5
4
C
Effekt
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0
4
8
12
16
20
24
PK/PD
Dosis
Zeit
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
-0,5 0
Effekt-Zeit
4,5
Effekt
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0
4
8
12
Zeit
16
20
24
4
8
12
16
Konzentration
20
24
Berechnung des IQ
2
C [mg/l]
IQ= Cmax/MHK
1
MHK
Cmax
0
0
4
8
12
Zeit [h]
16
20
24
Berechnung der t(c>MHK)
C [mg/l]
2
t(c>MHK)
1
MHK
0
0
4
8
12
Zeit [h]
16
20
24
Berechnung der AUC/MHK
2
C [mg/l]
AUC
AUIC= MHK
1
MHK
0
0
4
8
12
Zeit [h]
16
20
24
Infektionsmodell an der Hüfte der
Maus
Cyclophosphamid
S. pneumoniae
Antibiotikum
107 KBE
Keimzahlbestimmung
Bakteriostatische
Dosis
2 Stunden
Pharmakokinetik
Vesga et al. 37th ICAAC 1997
AUC/MHK - ergibt die beste Vorhersage
der In-vivo-Wirksamkeit von Telithromycin
Veränderung log10 KBE/Hüfte nach 24 Stunden
4
2
0
-2
-4
-6
R2=90%
25
100
R2=75%
500 2500
24-Stunden AUC/MHK
25
100
R2=23%
500 2500
Cmax/MHK
0
33
67
100
TC>MHK
Vesga et al. 37th ICAAC 1997
Zusammenhang zwischen Zeit (C>MHK)
und Wirksamkeit im Tiermodel
100
Penicilline: >40%
Cephalosporine: >50%
Letalität (%)
80
60
40
20
0
0
20
40
60
Zeit (C> MHK) in %
80
100
Die Zeit (C›MHK) und die bakterielle
Eradikation
Bakterielle Eradikation (%)
100
80
Otitis Media
60
Sinusitis
40
PenSenPneum
Int+resPneum
20
H. influenzae
0
0
20
40
Zeit (C> MHK) %
60
80
100
Craig 2001
Prediktoren
Zeit über MHK
AUC/MHK
MHK
MHK
40-50%
•
•
•
•
Penicilline
Cephalosporine
Erythromycin
Clarithromycin
25-125
•
•
•
•
Chinolone
Aminoglykoside
Azithromycin
Telithromycin
Amoxicillin 500 mg
Pharmakologie
6
C[mg/L]
5
tC>MHK= 40%=2,4h
E.coli MHK 2 –4 mg/L
4
3
Grenzwert 2mg/L
2
1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Zeit [h]
Kinetik nach Stille
MHK-Verteilung für
S.pneumoniae
60
%
40
20
MHK [mg/L]
B.Wiedemann, Univ. Bonn 9.2000
32
16
8
4
2
1
0,5
0,25
0,12
0,06
0,03
0,02
0,01
0
CCL
PEN
64
Pen R: MIC90= >64 ug/ml
Pen I: MIC90= 64 ug/ml
Cefaclor 250-500 mg 3 x tgl.
Konz.
(ug/ml)
10
Pen S: MIC90= 2 ug/ml
1
Grenzwert: 0.5 ug/ml
0.1
0
12 hr
24
nach Craig et al., PIDJ 1996;15:944-948 und Jacobs et al., AAC 1999,43:1901-1908
S.pneumoniae (Amoxicillin)
H. infl. und M. catar.(Amox/Clav) 2 X 875 mg
Konz.
(ug/ml)
10
Pen R: MIC90= 4 ug/ml
Grenzwert: 2 ug/ml
1
Pen I: MIC90= 1 ug/ml
Pen S: MIC90= 0.03 ug/ml
0.1
0
12 hr
24
nach Craig et al. PIDJ 1996;15:944-948 und Jacobs et al. AAC 1999,43:1901-1908
Nachteile: Pharmakologische Indices
identische Milieubedingungen
Identische Konzentrationen zum Zeitpunkt
T1/2 und am Infektionsort
Vernachlässigung des
Konzentrationsgeschehens
Identische Effektivität bei gleicher MHK
Fehler der MHK-Bestimmung
Korrelation zwischen Dosis und Wirkung
Zugänglichkeit der Infektion
Wiedemann, Lode, Naber CTJ xxx 2002??
Die beste Voraussage der Aktivität von
ciprofloxacin durch pharmakologische
indices
1987 Blaser et al Cmax/MIC (in vitro Modell)
1998 Firsov et al AUC/MIC, Cmax/MIC, T>MIC
korrelierten gleich gut (in vitro Modell)
t>MIC the only inter quinolone predictor
1989 Vogelman et al AUC/MIC (Tiermodell)
1993 Drusano et al Cmax/MIC (Tiermodell)
1989 Peloquin et al AUC/MIC,Cmax/MIC, T>MIC
(klinische Studien)
1993 Forrest et al AUC/MIC(klinische Studien)
In-vitro-Modell
Pumpe
R
A2
Reservoir
Antibiotika
Gefäß
B
Zentralkompartment
Probe
Pharmakokinetik der Chinolone
8
7
Gati400
Cip500
Levo500
Oflo400
Flero400
Gemi320
Lome400
Moxi400
6
5
4
3
2
1
0
0
5
10
15
20
Absterbekinetik von P.aeruginosa
0
-1
Lev500iV
Lev750iV
Lev1000iV
Cip400iV
Cip800iV
log cfu
-2
-3
-4
-5
-6
-7
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
time [hours]
Berchnung der antibiotischen Aktivität durch
AAC-Werte (Area Above Curve)
3
log Diff. KBE
2
-
1
0
-1
+
-2
-3
-4
0
2
4
6
8
10
12
Zeit [h]
14
16
18
20
22
24
Effektivität und pharmakologischer Index
für Chinolone und P.aeruginosa S
AUC/MHK
AAC24
Cip800
Cip400
Levo1000
Levo750
AAC12
Levo500
300
250
200
150
100
50
0
AAC12h Werte für P. aeruginosa
50
40
30
20
10
0
Levo 500mg
Levo750mg Levo1000mg Cipro400mg
Cipro800mg
AAC12h Werte für P. aeruginosa
im Vergleich zu den AUIC-Werten
300
250
200
150
100
50
0
Levo 500mg Levo750mg Levo1000mg Cipro400mg Cipro800mg
Zusammenfassung
Die Pharmakologie der Antibiotika läßt sich in die
Pharmakokinetik und diePharmakodynamik
unterteilen.
Daraus entstanden Pharmakologische Indices.
Die MHK in den Indices berücksichtigt nicht die
abtötende Wirkung der Antibiotika.
Die Proteinbindung wird in den Indices nicht
vernünftig berücksichtigt.
Eine starre Trennung in Zeit und Konzentrations
abhängige Antibiotika wird den Substanzklassen
nicht immer gerecht.
Die pharmacologischen Indices sind hilfreich, wenn
die individuelle MHK des Erregers bekannt ist.