| referat Hemmung bakterieller Effluxpumpen Innovativer Ansatz zur Bekämpfung mikrobieller Multiresistenz Seit dem Einsatz antimikrobieller Substanzen in der Medizin ist der Arzt mit dem Problem der Resistenzentwicklung konfrontiert. Um Resistenzen zu begegnen, werden verschiedene Strategien angewandt, wobei neben der strengen Indikationsstellung zur Therapie mit Antibiotika vor allem die Entwicklung neuer Substanzen angestrebt wird. Leider sind neue Antibiotika meist Abkömmlinge älterer Substanzen, sodass häufig Kreuzresistenz besteht. Alternativ zur Neuentwicklung antimikrobieller Substanzen werden Substanzen eingesetzt, welche eine bereits eingetretene Resistenz neutralisieren können, wie etwa Betalaktamaseinhibitoren. werden. Aufgrund der zunehmenden Verbreitung von multiresistenten Keimen wird seit einiger Zeit nach Substanzen gesucht, welche diesen Pumpmechanismus neutralisieren, sogenannten „EffluxPump-Inhibitors“ (EPI). die meisten dieser Substanzen Konzentrationen, welche in vivo für Menschen als toxisch anzusehen sind, benötigt. 3 Für eine Reihe eigens entwickelter Substanzen wie 1-(1-Naphthylmethyl)-Piperazin (NMP) und Phenyl-Arginin-BetaNaphthylamid (PAßN), aber auch für An der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie werden deshalb neue Substanzen an multiresistenten Bakterien getestet, wobei primär der Einfluss dieser potenziellen EPIs auf die minimale Hemmkonzentration (MHK) gegenüber Fluorochinolonen untersucht wird. Mit Elacridar und Tariquidar wurden beispielsweise Vertreter einer neuen Substanzklasse untersucht, die initial für die Behandlung von malignen Tumoren entwickelt wurde. 4, 5 Einfluss der Effluxpumpenhemmer Interbakterielles C14 vs. Baseline Viele verschiedene bakterielle Resistenzmechanismen sind spezifisch gegen eine bestimmte Antibiotikaklasse gerichtet, wie z.B. die Bildung Reduktion MHK vs. Baseline von inaktivierenden Enzymen 3,0 (Betalaktamasen) oder Verän2,8 derungen am Zielmolekül des 2,6 Antibiotikums (Fluorochino2,4 lone, Makrolide, Aminogly2,2 2,0 koside). Es gibt aber auch Me1,8 chanismen, die eine Resistenz 1,6 gegen mehrere Antibiotika1,4 klassen, also eine Multiresis1,2 tenz (multidrug resistance, 1,0 MDR), bedingen. Diese Erste Ergebnisse konnten im 0,8 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 MDR beruht häufig auf der Frühjahr 2008 am Kongress Reduktion MHK vs. Baseline Expression von Effluxpumfür Infektiologie und TroAbb.: Korrelation zwischen Reduktion der minimalen Hemmkonzentration pen, welche das Bakterium durch Elacridar und Tariquidar und gleichzeitigem Anstieg der intrabakte- penmedizin (KIT) in Innsbefähigen, Fremdstoffe aus riellen [14C]Ciprofloxacin-Konzentration bruck sowie am 18th Euro1 der Zelle herauszupumpen. pean Congress of Clinical aus anderen Indikationen bekannte Me- Microbiology and Infectious Diseases Insgesamt kennt man fünf verschiedene dikamente wie Reserpin und Verapamil (ECCMID) in Barcelona präsentiert werKlassen von Effluxpumpen, die wiederum konnte bereits in vitro gezeigt werden, den. Tatsächlich konnten sowohl Elacin verschiedene artspezifische Pumpen, dass sie in unterschiedlichem Ausmaß ridar als auch Tariquidar die MHKwie beispielsweise NorA von Staphylo- in der Lage sind, die antimikrobielle Werte von Staphylococcus aureus(SAcoccus aureus sowie SmeDEF von Ste- Empfindlichkeit von Bakterien günstig 1199B)- und Stenotrophomonas maltonotrophomonas maltophilia, eingeteilt zu beeinflussen.2 Allerdings wurden für philia(BAA-85)-Isolaten, welche Efuniversimed.com 47 I JATROS | referat Infektiologie 3 I 2008 fluxpumpen gegenüber Es muss ausdrücklich beCiprofloxacin überexpritont werden, dass es noch mieren, signifikant reduabsolut unklar ist, ob Verzieren. Für Staphylococtreter dieser neuen Subscus aureus etwa wurde betanzklasse für den klireits bei Konzentrationen, nischen Einsatz im Rahdie in onkologischen Stumen der antimikrobiellen dien klinisch erreicht und Therapie tatsächlich ingut vertragen wurden, die frage kommen. Dennoch minimale Hemmkonzentkönnen mithilfe der angeration von 16 auf 2µg/ml M. Zeitlinger, Wien wandten Techniken Subsdosisabhängig reduziert. In tanzen hinsichtlich ihrer einem weiteren Schritt wurde radioak- Wirksamkeit zur Wiederherstellung der tiv markiertes [14C]Ciprofloxacin ange- Antibiotikasensibilität verschiedenster wandt, um die intrabakterielle Ciproflo- Bakterien durch Hemmung der baktexacin-Konzentration bei verschiedenen riellen Effluxpumpen untersucht werEPI-Konzentrationen zu messen. Durch den. Durch die Festlegung jener KonNachweis einer Korrelation zwischen Re- zentration, welche bei einzelnen EPIs duktion der minimale Hemmkonzentra- die optimale Reduktion der MHK betion und Anstieg von intrabakteriellem dingt, können wertvolle Hinweise zur Ciprofloxacin konnte der Wirkmechanis- weiteren präklinischen und klinischen mus von Elacridar und Tariquidar unter- Entwicklung dieser Substanzgruppe gemauert werden (Abb.). wonnen werden. Literatur: 1 Poole KJ Antimicrob Chemother. 2005 Jul; 56(1): 20-51. Epub 2005 May 24. Review 2 Lomovskaya O et al, Nat Rev Drug Discov. 2007 Jan; 6(1): 56-65. Epub 2006 Dec 8 3 Lynch A, Biochem Pharmacol. 2006 Mar 30; 71(7): 949-56. Epub 2005 Nov 14 4 Fox E et al, Expert Rev Anticancer Ther. 2007 Apr; 7(4): 447-59 5 de Vries NA et al, Clin Cancer Res. 2007 Nov 1; 13(21): 6440-9 N Autor: Priv.-Doz. Dr. Markus Zeitlinger Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie, Medizinische Universität Wien inf080347 INFEKTIONSNETZ ÖSTERREICH www.infektionsnetz.at Infektionen, Erreger und Therapeutika • Das Infektionsnetz verbindet die hochqualitative, zentrale medizinische Information mit aktuellen Internet- und Kommunikationstechnologien • Die Bewerbung erfolgt über die fachspezifischen Universimed Printund Online-Medien • Unterstützt von der Österreichischen Gesellschaft für Sepsis und der Gesellschaft für antimikrobielle Chemotherapie • Mit unserem Kongresskalender verpassen Sie keine wichtigen Themen mehr • Redaktionelle Betreuung durch fachlich kompetente Mediziner • Interaktives Lernen durch Fallbeispiele • Registrieren und immer up to date sein mit dem Newsletter und den Fachinformationen New Media GmbH Universimed New Media GmbH Markgraf-Rüdiger-Straße 8, 1150 Wien Tel.: +43/1/876 79 56-0 E-Mail: [email protected]