Pharmakologie der Antibiotika

Pharmakologie
der
Antibiotika
Bernd Wiedemann
% resistente
Stämme
Resistenzentwicklung:
E.coli und Ampicillin (PEG)
50
40
30
20
10
0
40
50
60
75
78
81
83
Jahr
86
89
90
96
98
1
Pharmakologie der Antibiotika
Dosis
Konzentration
= PK
(Pharmakokinetik)
Vor der
Administration
Verteiltes
Antibiotikum
Effekt
= PD
(Pharmakodynamik)
Pharmakologie der Antibiotika
Pharmakokinetik
Pharmakodynamik
Ziel
"Zuverlässige Vorhersage des klinischen
Erfolgs oder Mißerfolgs
einer antimikrobiellen Therapie aufgrund
von reproduzierbar erzielbaren In-vitroTestergebnissen mit dem
Infektionserreger."
Historie
!Um das Jahr 1950 wurden In-vitroMethoden zur Bestimmung der
Resistenz von Bakterien eingeführt.
!Seitdem bemüht man sich in aller
Welt, die Durchführung dieser Methoden
zu standardisieren und
!Eine einheitliche Bewertung zu erreichen
MHK-Verteilung: Ampicillin - E.coli
Grenzwerte und % sensibler Stämme
Anzahl
1200
1000
800
600
400
USA <16
65,3%
NL <4
43,6%
D <2
8,2%
S<1
2%
200
0
0,125
0,25
0,5
1
2
4
8
16
32
64
MHK [mg/l]
Bestimmung der Wirkintensität
!minimale bakterizide Konzentration
(MBK)
!minimale Hemmkonzentration (MHK)
!Agardilution
!Bouillondilution
!Spiralgradientenmethode ??Was ist??
Pharmakodynamik
!E - Test
!Hemmhoftest
!Abtötungskinetik
!Serumbakterizidie
Pharmakokinetik und MHK90
4
mg/L
3
2
1
MHK=0,00x
0
0
5
10
Zeit [h]
15
20
Grenzwert nach Naumann
Grenzwert nach BSAC
c max × f
×s
t×e
cmax = maximale
Konzentration
f = Faktor (1; 0,5; 0,2)
Proteinbindung
t = Faktor (2; 1; 0,5)
Halbwertszeit
e = Faktor (z.B. 4)
cmax größer als MHK
s = Faktor (z.B. 2)
Reproduzierbarkeit
Nachteile “tau/2"
! identische Milieubedingungen?
!Identische Konzentrationen zum Zeitpunkt t1/2
im Serum und am Infektionsort ?
!Vernachlässigung des
Konzentrationsgeschehens?
!Identische Effektivität bei gleicher MHK?
!Fehler der MHK-Bestimmung
!Korrelation zwischen Dosis und Wirkung?
!Zugänglichkeit der Infektion?
Wiedemann, Lode, Naber FAC 9-2, 1990
Pharmakokinetik
!
!
!
!
!
!
!
Halbwertszeit t1/2
Eiweißbindung
Gewebsspiegel
Verteilungsvolumen
Metabolisierung
Ausscheidung renal, biliär
Wiederfindungsrate
Mikrobiologie
!MHK-Ergebnisse für Erreger im
Indikationsbereich
!Je Gattung bzw. Art mindest. 50 Stämme
!Vergleichende Testungen an mindest.
300 Stämmen
!Darstellung der Einzelwerte als Häufigkeitsverteilung
!Resistenzmechanismen, Selektionsraten
Pharmakologie oder
PK/PD modeling
Pharmakokinetik
Dosis Konzentration-Zeit
Pharmakodynamik
Konzentration
Effekt
4,5
4
Effekt
3,5
C
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0
4
8
12
16
20
24
PK/PD
Dosis
Zeit
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
-0,5 0
Effekt-Zeit
4,5
Effekt
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0
4
8
12
Zeit
16
20
24
4
8
12
16
Konzentration
20
24
two major patterns of bactericidal
activity
Craig et al 1991, Vogelman and Craig 1986
!Concentration dependent: Marked
concentration dependent killing over a
wide range of concentrations
(aminoglycosides and fluoroquinolones)
!time dependent: saturation of the extent
and rate of killing at concentrations near
the MIC (ß-lactams, vancomycin,
macrolides)
Berechnung des IQ
2
C [mg/l]
IQ= Cmax/MHK
1
MHK
Cmax
0
0
4
8
12
Zeit [h]
16
20
24
Berechnung der t(c>MHK)
C [mg/l]
2
t(c>MHK)
1
MHK
0
0
4
8
12
Zeit [h]
16
20
24
Berechnung der AUC/MHK
2
C [mg/l]
AUC
AUIC= MHK
1
MHK
0
0
4
8
12
Zeit [h]
16
20
24
Infektionsmodell an der Hüfte der
Maus
Cyclophosphamid
S. pneumoniae
Antibiotikum
107 KBE
Keimzahlbestimmung
Bakteriostatische
Dosis
2 Stunden
Pharmakokinetik
Vesga et al. 37th ICAAC 1997
AUC/MHK - ergibt die beste Vorhersage
der In-vivo-Wirksamkeit von Telithromycin
Veränderung log10 KBE/Hüfte nach 24 Stunden
4
2
0
-2
-4
-6
R2=90%
25
100
R2=75%
500 2500
24-Stunden AUC/MHK
25
100
R2=23%
500 2500
Cmax/MHK
0
33
67
100
TC>MHK
Vesga et al. 37th ICAAC 1997
Zusammenhang zwischen Zeit (C>MHK)
und Wirksamkeit im Tiermodel
100
Penicilline: >40%
Cephalosporine: >50%
Letalität (%)
80
60
40
20
0
0
20
40
60
Zeit (C> MHK) in %
80
100
Die Zeit (C›MHK) und die bakterielle
Eradikation
Bakterielle Eradikation (%)
100
80
Otitis Media
60
Sinusitis
40
PenSenPneum
Int+resPneum
20
H. influenzae
0
0
20
40
Zeit (C> MHK) %
60
80
100
Craig 2001
Prediktoren
Zeit über MHK
AUC/MHK
MHK
MHK
40-50%
•
•
•
•
Penicilline
Cephalosporine
Erythromycin
Clarithromycin
25-125
• Chinolone
• Aminoglykoside
• Azithromycin
Amoxicillin 500 mg
Pharmakologie
6
C[mg/L]
5
tC>MHK= 40%=2,4h
E.coli MHK 2 –4 mg/L
4
3
Grenzwert 2mg/L
2
1
0
0
1
2
3
4
5
6
Zeit [h]
7
8
9
10
11
12
Kinetik nach Stille
MHK-Verteilung für
S.pneumoniae
60
%
40
20
MHK [mg/L]
B.Wiedemann, Univ. Bonn 9.2000
32
16
8
4
2
1
0,5
0,25
0,12
0,06
0,03
0,02
0,01
0
CCL
PEN
64
Pen R: MIC90= >64 ug/ml
Pen I: MIC90= 64 ug/ml
Cefaclor 250-500 mg 3 x tgl.
H influ und M cat: MHK90= 16 ug/ml
Konz.
(ug/ml)
10
Pen S: MIC90= 2 ug/ml
1
Grenzwert: 0.5 ug/ml
0.1
0
12 hr
24
nach Craig et al., PIDJ 1996;15:944-948 und Jacobs et al., AAC 1999,43:1901-1908
S.pneumoniae (Amoxicillin)
H. infl. und M. catar.(Amox/Clav) 2 X 875 mg
Konz.
(ug/ml)
10
Pen R: MIC90= 4 ug/ml
Grenzwert: 2 ug/ml
1
H infl: MIC90= 1 ug/ml
Pen I: MIC90= 1 ug/ml
M cat: MIC90=0.25 ug/ml
Pen S: MIC90= 0.03 ug/ml
0.1
0
12 hr
24
nach Craig et al. PIDJ 1996;15:944-948 und Jacobs et al. AAC 1999,43:1901-1908
Entwicklung der Pharmakologie
von Antibiotika
1935-50: erste Antibiotika
1960-70: systematische Bearbeitung der
Pharmakokinetik
1971:
T1/2-Theorie (Naumann)
1980:
IQ=Cmax/MHK (Ellner +Neu)
1990:
AUIC, AUC/MHK, TCmax>MHK
2004:
weiterhin Diskussion über die
Möglichkeit der Vorhersage der
antibiotisdchen Wirkung
Nachteile: Pharmakologische Indices
!identische Milieubedingungen
!Identische Konzentrationen zum Zeitpunkt
T1/2 und am Infektionsort
!Vernachlässigung des
Konzentrationsgeschehens
!Identische Effektivität bei gleicher MHK
!Fehler der MHK-Bestimmung
!Korrelation zwischen Dosis und Wirkung
!Zugänglichkeit der Infektion
Wiedemann, Lode, Naber CTJ xxx 2002??
In-vitro-Modell
Pumpe
R
A2
Reservoir
Antibiotika
Gefäß
B
Zentralkompartment
Probe
Pharmakokinetik der Chinolone
8
7
Gati400
Cip500
Levo500
Oflo400
Flero400
Gemi320
Lome400
Moxi400
6
5
4
3
2
1
0
0
5
10
15
20
Absterbekinetik von P.aeruginosa
0
-1
Lev500iV
Lev750iV
Lev1000iV
Cip400iV
Cip800iV
log cfu
-2
-3
-4
-5
-6
-7
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
time [hours]
Berchnung der antibiotischen Aktivität durch
AAC-Werte (Area Above Curve)
3
log Diff. KBE
2
-
1
0
-1
+
-2
-3
-4
0
2
4
6
8
10
12
Zeit [h]
14
16
18
20
22
24
Effektivität und pharmakologischer Index
für Chinolone und P.aeruginosa S
300
250
200
150
AAC24
Cip800
Cip400
Levo1000
Levo750
AAC12
Levo500
100
50
0
AUC/MHK
AAC12h Werte für P. aeruginosa
50
40
30
20
10
0
Levo 500mg
Levo750mg Levo1000mg Cipro400mg
Cipro800mg
AAC12h Werte für P. aeruginosa
im Vergleich zu den AUIC-Werten
300
250
200
150
100
50
0
Levo 500mg Levo750mg Levo1000mg Cipro400mg Cipro800mg
Zusammenfassung
! Die Pharmakologie der Antibiotika läßt sich in die
Pharmakokinetik und diePharmakodynamik
unterteilen.
! Daraus entstanden Pharmakologische Indices.
! Die MHK in den Indices berücksichtigt nicht die
abtötende Wirkung der Antibiotika.
! Die Proteinbindung wird in den Indices nicht
vernünftig berücksichtigt.
! Eine starre Trennung in Zeit und Konzentrations
abhängige Antibiotika wird den Substanzklassen
nicht immer gerecht.
! Die pharmacologischen Indices sind hilfreich, wenn
die individuelle MHK des Erregers bekannt ist.