Methylation of caspase-8, p16, MGMT, TIMP-3 and e
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Antikörpertherapie in der Onkologie: Möglichkeiten, aber auch Risiken und Nebenwirkungen AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Priv.-Doz. Dr. med. Martin Ebinger Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch Oberarzt Hämatologie/Onkologie Klinik für Kinder- und Jugendmedizin I Universitätsklinikum Tübingen d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Fallbericht Michael, 7 Jahre • Akute lymphatische Leukämie (cALL, Leukämiezellen tragen B-Zell-Marker CD19) • 2 Rückfälle, 2 x Chemotherapie, 1 x Knochenmarktransplantation in München • Jetzt erneuter Rückfall (9 Mo. nach SZT) • Was machen wir? - Nochmal Chemotherapie? - Antikörpertherapie gegen CD19? AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Übersicht Antikörpervermittelte Therapie • Was sind monoklonale Antikörper? • Wie wirken Antikörper? • Für welche Erkrankungen lassen sich Antikörper einsetzen? AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Was sind monoklonale Antikörper? Polyklonale Antikörper AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Serum-Eiweißelektrophorese Nebenwirkungen Indikationen Was sind monoklonale Antikörper? Polyklonale Antikörper AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Serum-Eiweißelektrophorese Nebenwirkungen Indikationen Was sind monoklonale Antikörper? Monoklonale Antikörper AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Serum-Eiweißelektrophorese Nebenwirkungen Indikationen Was sind monoklonale Antikörper? Monoklonale Antikörper • Alle AK von der gleichen B-Zelle • Identische Aminosäurensequenz • Gentechnisch hergestellt • Vorteile? AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Monoklonale Antikörper Antikörper Wirkung a) Chemobeladen Indikationen b) unbeladen Ausblick c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Was sind monoklonale Antikörper? Monoklonale Antikörper • Alle AK von der gleichen B-Zelle • Identische Aminosäurensequenz • Gentechnisch hergestellt • Vorteile? - Hochspezifisch, keine „dirty drug“ - Keine Verunreinigung mit anderen Proteinen (Allergie-Risiko niedriger) - Kein Spender erforderlich (Tier, Mensch) - Somit kein Infektionsrisiko - Kann man gezielt umbauen AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Nebenwirkungen? • „Nur“ ein Protein, wenig toxisch • Vergleichbar mit IVIG wie Gamunex: Unverträglichkeitsreaktion möglich AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Wie wirken Antikörper? AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Wie wirken Antikörper? AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Wie wirken Antikörper? AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Wie wirken Antikörper? AntikörperTherapie Martin Ebinger a) Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen a) Toxin-beladene Antikörper AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen a) Toxin-beladene Antikörper • Bringen Chemotherapie/Toxine an und in die bösartige Zelle, z.B. CD33-Antikörper, die mit Calicheamicin beladen sind, zur Behandlung von AML. • Z.B. CD33-AK-Calicheamicin (Mylotarg®) gegen CD33-positive AMLs: Sehr effektiv, da aber viele blutbildende Zellen im KM CD33-positiv sind: Lange Aplasien. Spezifität! AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Wie wirken Antikörper? b) AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen b) Unbeladene Antikörper • Machen Tumor- oder sonstige Zellen für das Immunsystem besser erkenn- und damit angreifbar. • Machen die Tumorzelle für das Immunsystem besser „sichtbar“; diese Strategie wirkungsvoll, wenn Patient in guter Remission ist. • Z.B. CH14.18-AK gegen das GD2-Antigen beim Neuroblastom : Verringert Risiko eines Rezidivs eines Neuroblastoms • Bindet auch an Nervenzellen und löst Entzündung aus: Neuropathische Schmerzen. • Rituximab: Bindet an CD20-positive Lymphom- oder B-Zellen: Beim ersten Mal oft Fieber wg. Zellzerfall. Spezifität! AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Wie wirken Antikörper? AntikörperTherapie Martin Ebinger c) Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen c) Bispezifische Antikörper AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen c) Bispezifische Antikörper AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen c) Bispezifische Antikörper AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Discov Med 16(88):149-152, October 2013 c) Bispezifische Antikörper • T-Zell-Aktivierung: Killen die malignen Zellen, z.B. Blinatumomab, das „bispezifisch“ T-Zellen an CD19positive Leukämiezellen bindet und sie aktiviert: Sehr starke Immunreaktion! Deshalb muss das ZielAntigen sehr spezifisch sein, damit die Nebenwirkungen nicht zu stark werden. • Sehr effektive Strategie bei der ALL gegen das CD19Antigen (Blinatumomab®). Spezifität! AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Nebenwirkungen? • „Nur“ ein Protein, wenig toxisch • Vergleichbar mit IVIG wie Gamunex: Unverträglichkeitsreaktion möglich • a) Toxin/Chemo-beladene Antikörper: NW durch Toxin/Chemo bestimmt = ähnlich wie bei Chemo • b) und c): Intensive Immun-Aktivierung: SIRS/Cytokine-release Syndrom mit hohem Fieber und Sepsis-artigem Krankheitsbild. Therapie: - Symptomatisch (Kreislaufstützung) - Dexamethason („stoppt alles“) - Tocilizumab (RoActemra®), weiterer mAK, der den Entzündungsstoff IL-6 hemmt. AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Wie wirken Antikörper? AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen d) PD1-Blocker • Heben Hemmung von T-Zellen durch Tumorzellen auf, indem sie PD-1, einen T-Zell-Hemmer, blockieren. Dann können die T-Zellen den Tumor angreifen. • Pembrolizumab (Keytruda®) oder Nivolumab (Opdivo®): PD-1-Hemmer. Mit diesen PD-1-Hemmer können T-Zellen wieder fähig werden, Tumoren anzugreifen. • Nebenwirkungen: Innerhalb von vielen Wochen Autoimmunphänomene wie Pneumonitis, Hepatitis, Colitis und Ausschläge. Zwar spezifisch, aber breites Wirkprinzip! AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Indikationen für Antikörpertherapie Für welche Erkrankungen lassen sich Antikörper einsetzen? AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Indikationen für Antikörpertherapie Für welche Erkrankungen lassen sich Antikörper einsetzen? Für alle Krankheiten, bei denen eine immunologisch erkennbare Struktur beteiligt ist AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Indikationen für Antikörpertherapie Für welche Erkrankungen lassen sich Antikörper einsetzen? Für alle Krankheiten, bei denen eine immunologisch erkennbare Struktur beteiligt ist • Krebserkrankungen mit aberranter Proteinexpression (z.B. GD2 bei Neuroblastom) • Bestimmte Autoimmun-Erkrankungen (z.B. Rheuma, M. Crohn, Multiple Sklerose) • Transplantat-Abstoßung • RSV-Infektion (passive Impfung) AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Fallbericht Michael, 7 Jahre • Akute lymphatische Leukämie (B-Zell-Linie, Leukämiezellen tragen B-Zell-Marker CD19) • 2 Rückfälle, 2 x Chemotherapie, 1 x Knochenmarktransplantation in München • Jetzt erneuter Rückfall • Was machen wir? - Nochmal Chemotherapie? - Antikörpertherapie gegen CD19? AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Fallbericht Michael, 7 Jahre • Akute lymphatische Leukämie (B-Zell-Linie, Leukämiezellen tragen B-Zell-Marker CD19) • 2 Rückfälle, 2 x Chemotherapie, 1 x Knochenmarktransplantation in München • Jetzt erneuter Rückfall • Was machen wir? • Beides: - Chemotherapie incl. haploidentische SZT - Dann BiTE-Antikörpertherapie Blinatumomab CD3-CD19-Antikörper 10 Jahre nach Therapieende ist Michael immer noch leukämiefrei! AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen Quellen Literatur • • • • • • • • Staerz UD, Kanagawa O, Bevan MJ. Hybrid antibodies can target sites for attack by T cells. Nature 1985; 314: 628–31. Carter P. Improving the efficacy of antibody-based cancer therapies. Nat Rev Cancer 2001; 1: 118–29. Kontermann RE, Müller D. Recombinant bispecific antibodies for cellular cancer immunotherapy. Curr Opin Mol Ther 2007; 9: 319–26. Bird RE, Walker BW. Single chain antibody variable regions. Trends Biotechnol 1991; 9: 132–7. Bargou R, Leo E, Zugmaier G, et al. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cellengaging antibody. Science 2008; 321: 974–7. Begley J, Ribas A. Targeted therapies to improve tumor immunotherapy. Clin Cancer Res 2008; 14: 4385– 91. Haas C, Krinner E, Brischwein K, et al. Mode of cytotoxic action of T cell-engaging BiTE antibody MT110. Immunobiology 2009; 214: 441–53. Baeuerle PA, Kufer P, Bargou R. BiTE: Teaching antibodies to engage T cells for cancer therapy. Curr Opin Mol Ther 2010; 11: 22–30. Bilder • • • • • • • • ID bases. http://bioinf.uta.fi/base_root/ http://www.laboklin.de/de/VetInfo/aktuell/lab_akt_0505.htm http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Antibody_IgG2.png http://www.anl.gov/techtransfer/Available_Technologies/Biosciences/antibody_stabilization.html https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d6/Antibody-drugconjugate_01.png/1280px-Antibody-drug-conjugate_01.png http://de.wikipedia.org/wiki/Bispezifischer_Antikörper http://lexikon.freenet.de/Akute_lymphatische_Leukämie http://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Datei:Antibodys_in_cancer_therapy_01.png&filetimestamp= 20090712142957 AntikörperTherapie Martin Ebinger Fallbericht Impfung Monoklonale Antikörper a) Chemobeladen b) unbeladen c) bispezifisch d) PD1Hemmer Nebenwirkungen Indikationen
