Grundlagen • Immuncheckpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom
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12. Tag der Organkrebszentren 30.4.2016 Immuncheckpoint-Inhibitoren – ein neues Therapieprinzip in der Onkologie Prof. Dr. Michael Heike • Immunantwort gegen Tumoren – Grundlagen • Immuncheckpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom • Immuncheckpoint-Inhibitoren bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen • Weitere Tumoren • Einflussfaktoren auf die Wirkung • Nebenwirkungen und deren Therapie Grundlagen Das Immunsystem dient der Abwehr körperfremder und damit potentiell schädlicher Zellen und muß daher zwischen „Selbst“ und „Fremd“ diskriminieren können. Das menschliche Immunsystem besteht aus einem angeborenen unspezifischen Abwehrsystem und aus einem spezifischem adaptivem Abwehrsystem. Grundlagen Das spezifische adaptive System besteht aus: • B-Lymphozyten, die spezifische Eiweiße nämlich Antikörper als Abwehrstoffe produzieren • T-Zellen, die mit spezifischen Rezeptoren auf der Oberfläche fremde Zellen erkennen und abtöten können. Antigenprozessierung und Präsentation Erkennung von fremden z.B. viralen oder mutierten Peptidantigenen Immuntoleranz gegenüber eigenen Peptidantigenen bei Embryonalentwicklung Bei der Krebsentwicklung kommt es zu multiplen genetischen Veränderungen und damit multiplen veränderten Eiweißstrukturen (Peptidantigenen) in Krebszellen DNA-ReparaturNatürliche Karzinogene, mechanismen kaum beeinflussbar Wachstumssignale Genetisch bedingte Veranlagung Mutationen, chromosomale Aberrationen Verhaltensbedingte Karzinogenbelastung Krebs, genetische Instabilität natürlicher Zelltod Apoptose Aktive Impfung gegen Krebs Tumortransplantationsexperimente Immunität ist tumorspezifisch Übertragbarkeit durch T-Zellen, nicht durch B-Zellen oder Antikörper In vitro Evidenz: tumorspezifische T-Zellklone T-Zelle erkennt Antigen auf Tumorzelle und tötet Tumorzelle Ko-Signale auf der Zielzelle bestimmen, ob eine T-Zelle aktiviert oder abgeschaltet wird Topalian et al. JCO 2012 Klinische Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren beim Melanom Phase 3 Studie von Ipilimumab (anti CTLA-4) beim metastasierten Melanom Hodi et al. NEJM 2010 , 363, 711 Nivolumab vs. Docetaxel als 2.Linientherapie bei fortgeschrittenen PECA der Lunge Brahmer et al. N Engl J Med 2015;373:123 Nivolumab vs. Docetaxel als 2.Linientherapie bei fortgeschrittenen PECA der Lunge (Brahmer et al. N Engl J Med 2015;373:123) Vor Nivolumab 2 Jahre unter Nivolumab 2 Jahre ohne Nivolumab Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab in Patients With Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer, Scott N. Gettinger et al. JCO 2015 Topalian et al. 2012 Nivolumab (PD1) im Vgl. zu Everolimus beim klarzelligen Nierenzellkarzinom, Zweitlinientherapie (Motzer et al. NEJM 2015) Keine Abhängigkeit von der PD-L1-Expression Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer Suzanne L. Topalian et al. NEJM 2012 Erkrankung Antikörper M. Hodgkin, Nivolumab refraktär nach PD-1, Phase I 4-5 Linien Remissions- Autor rate 87% Ansell et al. NEJM 2015 Pembrolizumab, 65% PD-1, Phase i Weitere Tumoren mit präliminär positiven Daten: Kopf-HalsKarzinome, Urothelkarzinome, Magen-, Ösophagusca., Kolorektale Karzinome (MSI-pos.), Glioblastom Latest Stories Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non–small cell lung cancer By Naiyer A. Rizvi, Matthew D. Hellmann, et al. Science 2015 Mutationslast der Tumoren (Exom-Sequenzierung) sagt Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren voraus. Ansprechrate und Überlebenszeit von Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinomen unter Therapie mit einem PD1-Antikörper (Pembrolizumab) korreliert mit DNA-Mismatch-Reparatur-Defizienz und der Mutationsrate und damit mit der Zahl von Tumorantigenen (Le et al. N Engl J Med 2015;372:2509-20). Abhängigkeit der Remissionsrate von Patienten mit metastasierten Urothelkarzinomen unter Therapie mit Atezolizumab von der Mutationshäufigkeit. Rosenberg et al. Lancet 2015 Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non– Small-Cell Lung Cancer H. Borghaei et al. N. Engl.J. Med. 2015, 373, 1627 Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive , advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial Roy S Herbst et al. Lancet Published Online December 19, 2015 Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1positive , advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial Roy S Herbst et al. Lancet Published Online December 19, 2015 Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1positive , advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE010): a randomised controlled trial PD-L1 50% oder mehr Roy S Herbst et al. Lancet Published Online December 19, 2015 Alle Patienten Immunvermittelte Nebenwirkungen von Ipilimumab (Weber et al. JCO 2012) Weitere seltenere immunvermittelte NW: Nephritis, Thyreoiditis, Adrenalitis, Sarkoid-ähnliches Krankheitsbild, Pankreatitis, Pneumonitis Nivolumab vs.vs. Docetaxel Brahmer et al. N Engl J Med bei 2015;373:123 Nivolumab Docetaxel als 2.Linientherapie fortgeschrittenen Nebenwirkungen PECA der Lunge – Nebenwirkungen Brahmer et al. N Engl J Med 2015;373:123 PD-1 Antikörper (Nivolumab, Pembrolizumab) induzieren weniger immunvermittelte schwere Nebenwirkungen: • • • • Colitis 1-2% Pneumonitis 1-2% Hauttox. 0,8% Selten andere immunvermittelte NW. Therapie schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen von Immuncheckpoint-Inhibitoren (Weber et al. JCO 2012, ) Colitis (cave Perforation!) : • Kortikoid 2 mg /kg i.v. 3 Tage, dann oral 1-2 mg/kg, bei Ansprechen Ausschleichen über 6-8 Wochen. • Bei Nichtansprechen nach 72 Stunden Infliximab 5 mg /KG alle 14 Tage bis zur Besserung, Kortikoid weiterführen, langsam ausschleichen Hauttoxizität: • Je nach Schweregrad topische oder systemische Kortikoide • Cave selten toxische epidermale Nekrolyse ! Hepatitis • Bei > 8 x Transaminasenerhöhung iv Kortikoid 2 mg/kg iv. für 48 bis 72 Stunden, dann oral, Ausschleichen über 6-8 Wochen • Bei Nichtansprechen nach 72 Stunden Mycophenolat Mofetil 500mg alle 12 Stunden Therapie schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen von Immuncheckpoint-Inhibitoren (Weber et al. JCO 2012, ) Hypophysitis: • Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel, Persönlichkeitsveränderungen, Sehstörungen im Durchschnitt 6 Wochen nach Therapiebeginn • Diagnostik: MRT, endokrine Tests • 1-2 mg/kg Kortikoid iv, nach 72 Stunden p.o., Ausschleichen über 4 Wochen • Häufig dauerhafte Hypophysenunterfunktion • Hormonsubstitution • Cave Addison ! Zusammenfassung: • Immuncheckpointinhibitoren – klinischer Durchbruch der Tumorimmunologie • Deblockierung der Tumorimmunantwort auf Primäraktivierungs-Ebene (anti-CTLA-4) oder Effektorzellebene (anti-PD1, anti-PD-L1) • Wirksamkeit prinzipiell bei jeder Tumorerkrankung • Korrelation mit hoher Tumormutationsrate (Tumorneoantigene) und Ligandenexpression (PD-L1) • Autoimmunerkrankungen als Nebenwirkungen Releasing the Brakes on Cancer Immunotherapy Antoni Ribas, M.D., Ph.D. N. Engl. J. Med. 373;16, October 15, 2015 Checkpoint-blockade immunotherapy has arguably been the most exciting advance made in cancer treatment in recent years. High on the list of scientific achievements in the fight against cancer, it has joined the ranks of radical surgery, radiation therapy, chemotherapy, endocrine therapy, and targeted oncogene therapies.
