MEDIZINREPORT JAHRESTAGUNG DER AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY Organübergreifende Wirksamkeit Immer mehr Krebsmedikamente werden spezifisch der Biologie der Tumoren angepasst, und zwar von der Lokalisation unabhängig. Gute Selektionskriterien zu finden, erfordert randomisierte Studien. Substanzkombinationen verbessern die Prognose bei vielen fortgeschrittenen Tumoren. olekularbiologische Profile von Tumoren und Gensignaturen, die teilweise auch die Tumorumgebung einbeziehen, werden die Diagnostik, Therapie und Verlaufsbeobachtung von Krebspatienten zunehmend prägen. „Neuartige Krebsmedikamente, vor allem Antikörper und ‚kleine Moleküle‘, mit denen spezifische Signalwege im Tumor oder in seiner Umgebung angesteuert werden, lassen uns hoffen, dass für kommende Generationen eine Krebserkrankung nicht mehr lebensbegrenzend sein wird“, sagte Prof. Peter Paul Yu, Palo Alto, Präsident der American Society of Clinical Oncology (ASCO), bei deren 51. Tagung in Chicago. Die ASCO ist die bedeutendste Fachgesellschaft für die klinische Onkologie, Kernbotschaften und Themenschwerpunkte der Tagungen sind richtungsweisend. Neue zielgerichtete Substanzen, Immuntherapien und neue Medikamentenkombinationen stehen im Fokus der systemischen Krebsbehandlungen. Große Studienprogramme zur Präzisionsmedizin gefördert In der systematischen Erforschung tumorbiologisch möglichst passgenauer Therapien sieht sich die Krebsforschung in den USA deutlich gestärkt durch die Politik. USPräsident Barack Obama hatte Anfang des Jahres zwanzig Minuten seiner Rede zur Lage der Nation dem Thema „Präzisionsmedizin“ gewidmet: der intelligenten Nutzung genombasierter Analysen für Prävention und Behandlung verschiedener Erkrankungen, darunter Krebs. 215 Millionen US-Dollar sollen aus dem Etat von 2016 in die Präzisionsmedizin fließen, 70 Millionen davon in die Arbeit des National Cancer Institute (NCI). den wurde. Bei den „basket trials“ werden Patienten mit verschiedenen Tumorentitäten oder unterschiedlichen molekularen Tumorsubtypen prospektiv in eine gemeinsame Studie aufgenommen, zum Beispiel mit genetischen Alterationen im Tumor, die zu einer veränderten Expression von BRAF, HER2neu und EGFR führen. Gastrointestinale Tumoren, Lungen-, Haut- und Mammakarzinome sind Beispiele. In den „basket trials“ lassen sich Anti-Tumorwirkung und Sicherheit einer Substanz parallel und organunabhängig untersuchen. „Das Programm ist Teil einer neuen Generation prospektiver, randomisierter klinischer Studien zur Relevanz von Genveränderungen oder molekularer Signaturen für die Medikamentenanwendung“, sagte Prof. Richard L. Schilsky, University of Chicago. Dass eine solch organübergreifende, an den biologischen Eigenschaften des jeweiligen Tumors oriKarzinome der Lunge werden jähr- entierte Forschung Sinn macht, lich bei circa 1,6 Mil- zeigten einige beim ASCO vorgelionen Menschen stellten Studien eindrucksvoll: Beweltweit diagnostistimmte Formen des Bronchialkarziert. Bei bestimmten zinoms und des malignen MelaSubentitäten werden therapeutisch diesel- noms sind ähnlichen therapeutischen Wirkprinzipien zugänglich. ben Signalwege in So stellte Prof. Georgina Long den Tumorzellen angesteuert wie beim vom Melanoma Institute Australia malignen Melanom in Sydney nach einer Publikation oder Darmkrebs. von Zwischenergebnissen im vergangenen Jahr (1) für die Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms das Endergebnis einer kombinierten Hemmung zweier Proteine im MAPK-Signalweg durch den BRAF-Inhibitor Dabrafenib und den MEK-Inhibitor Trametinib vor, zeitgleich zur Publikation in Lancet (2, 3). An der randomisierten, prospektiven COMBI-d-Studie hatten sich 14 Länder, darunter Deutschland, beteiligt. Infrage kamen PaFoto: Fotolia/Sebastian Kaulitzki M In einer konzertierten Aktion von ASCO, NCI, Universitäten und Arzneimittelherstellern wie Novartis und Genentech werden nun Studien mit unterschiedlichen Konzepten aufgelegt, um in der Gesamtbewertung komplexe, klinisch relevante Fragen klären zu können. In einer Form sogenannter enrichment-Studien werden Patienten prospektiv auf bestimmte Biomarker gescreent und nur bei Nachweis des Biomarkers in die Studie aufgenommen. In einer anderen Variante der enrichment-Studien werden Patienten mit positivem und negativem Biomarker-Status eingeschlossen und in Bezug auf die Therapie randomisiert, um zu erfassen, ob auch Patienten mit negativem Biomarkerstatus von einer Behandlung profitieren, wie dies in der Vergangenheit mehrfach auch bei so genannten zielgerichteten Substanzen gefun- Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 25 | 19. Juni 2015 A 1137 MEDIZINREPORT Studie (4) bei 33 vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und BRAF-Mutation wurde durch die Kombination Dabrafenib plus Trametinib ein Ansprechen für > 6 Wochen nach den RECIST-Kriterien bei 63 Prozent erzielt und eine Stabilisierung der Erkrankung für > 12 Wochen bei 88 Prozent der Probanden. Mit diesen für die Patientenpopulation guten Ergebnissen seien die Voraussetzungen für die weitere klinische Prüfung erfüllt, war das Fazit. Nun wird die kombinierte MAPK-Signalweginhibition auch bei kolorektalen Karzinomen, von denen circa acht Prozent BRAF-Mutationen haben, klinisch geprüft. ALK-Inhibitoren effektiv auch bei fortgeschrittenen Tumoren Bei 3 bis 7 % der Patienten mit NSCLC wird eine Translokation des Gens für die Anaplastische Lymphomkinase (ALK) im Tumor gefunden. ALK-Inhibitoren wie Crizotinib sind wirksam, auch hier entwickeln sich allerdings häufig Resistenzen. Für die Therapie von mit Crizotinib vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (ALK+) ist der Tyrosinkinaseinhibitor Ceritinib vor kurzem europaweit zugelassen worden. Beim ASCO wurden die Daten der ASCEND-2- und -3-Studien vorgestellt (5, 6). Sie belegen, dass sich mit Ceritinib das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) selbst nach intensiver Vorbehandlung verlängern lässt: In der ASCEND-2-Studie (5) sprachen 38,6 Prozent von 140 Patienten mit ALK+ NSCLC nach Chemo- und Malignes Melanom Crizotinibbehandlung noch auf der Haut. Bei 40 bis Ceritinib an, das mediane PFS be50 Prozent der mali- trug 5,7 Monate. In der ASCENDgnen Melanome sind 3-Studie (6), an der 124 Patienten BRAF-Gene verän+ mit ALK NSCLC und mehreren dert. BRAF-Mutationen finden sich auch Chemotherapien, aber ohne Vorbehandlung mit einem ALK-Inhibizum Beispiel bei Bronchialkarzinomen, tor teilgenommen hatten, lag die aber seltener. Ansprechrate auf Ceritinib bei 63,7 Prozent, die Patienten blieben für median 11,1 Monate progressfrei. Die Ansprechraten waren auch bei Hirnmetastasen in beiden Studien vergleichbar. „Diese Daten belegen, dass Ceritinib eine systemiFoto: James Stevenson/SPL/AgenturFocus tienten mit histologisch gesichertem malignen Melanom, Stadium IIIC oder IV und mit BRAF-V600E oder -V600K-Mutation. Bei einer Inhibition nur einer Komponente des MAPK-Signalwegs, zum Beispiel von BRAF, bilden sich oft Resistenzen gegen das Medikament. Die Teilnehmer der COMBI-d-Studie wurden randomisiert in eine Gruppe mit Dabrafenib (oral 150 mg zwei Mal/Tag) plus Trametinib (oral 2 mg ein Mal/Tag) oder in den Kontrollarm mit Dabrafenib plus Placebo. Die Auswertung umfasste 423 Patienten. In der Monotherapie mit dem BRAF-Inhibitor überlebten die Patienten median 18,7 Monate, im Kombinationsarm 25,1 Monate (Hazard Ratio [HR] für den Tod: 0,71; 95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,55–0,92; p = 0,011). Das progressionsfreie Überleben lag bei median 11,0 Monaten unter der kombinierten BRAF-/MEK-Hemmung und bei 8,8 Monaten unter dem BRAFInhibitor alleine. Pyrexie war die häufigste Nebenwirkung im Kombinationsarm und Hyperkeratose bei der Monotherapie. „Die Verbesserung des Gesamtüberlebens durch eine parallele BRAF-/MEK-Inhibition im Vergleich zur Monotherapie bei gleichzeitig guter Verträglichkeit ist klinisch relevant und wird praktische Konsequenzen haben“, sagte Prof. Scott Kopetz vom MD Anderson Cancer Center in Houston als unabhängiger Kommentator. Eine kombinierte BRAF/MEKInhibition ist offenbar auch beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) in jener Subentität wirksam, in der Mutationen im BRAF-V600E-Gen aufteten (circa 3 %). In einer einarmigen Phase-II- A 1138 sche Aktivität auch bei Patienten mit Hirnmetastasen eines nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms hat, selbst nach mehrfacher Vorbehandlung“, sagte Prof. Tony S. Mok von der Universität Hong Kong, Studienleiter von ASCEND-2. Wie vor 5 Jahren der Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab (AntiCTLA-4-Antikörper) als Durchbruch für die Therapie beim fortgeschrittenen malignen Melanom galt, war es beim diesjährigen ASCO-Meeting die CheckpointInhibition beim fortgeschrittenen NSCLC. Antikörper wie Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab hemmen immuninhibitorische Signale – Gegenregulationsmechanismen von T-Lymphozyten auf Antigenstimulation – und lösen auf diese Weise Bremsen des Immunsystems. Anders als zum Beispiel BRAF- oder MEK-Inhibitoren haben sie nicht die Tumorzelle als Zielstruktur, sondern ermöglichen dem Immunsystem eine tumorspezifische Reaktion, wie Prof. James P. Allison vom MD Anderson Cancer Center, Houston, erläuterte. Vorgestellt wurden Daten zweier Phase-III-Untersuchungen aus dem CheckMate-Programm mit dem PD1-Inhibitor Nivolumab, die zeitgleich publiziert wurden. In der prospektiven, randomisierten CheckMate17-Studie (7, 8) wurden 272 auf Platinbasis vorbehandelte Patienten mit NSCLC (Plattenepithelkarzinome Stadien IIIb-IV) mit Docetaxel (i. v. alle drei Wochen) als Standard einer Rückfalltherapie oder mit Nivolumab (i. v. alle zwei Wochen) behandelt. Das mediane Gesamtüberleben betrug 9,2 Monate mit Nivolumab und 6,0 Monate mit Docetaxel, eine Senkung des Sterblichkeitsrisikos durch Nivolumab um 41 Prozent (HR: 0,59; 95-%-KI: 0,44–0,79; p < 0,001). „Es ist der erste überzeugende Nachweis der Wirksamkeit einer Immuntherapie beim Plattenepithelkarzinom der Lunge“, kommentierte Dr. med. Wilfried Eberhardt, Oberarzt am Universitätsklinikum Duisburg-Essen, der auch eigene Patienten in die Studie mit eingebracht hatte Ein ähnliches Design hatte die prospektive, randomisierte Check- Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 25 | 19. Juni 2015 MEDIZINREPORT Mate57-Studie (9), in der 582 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIb/IV, NichtPlattenepithelkarzinom; platinbasierte Vortherapie) aufgenommen wurden. Auch sie erhielten entweder den Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab oder Docetaxel. Das Gesamtüberleben, der primäre Endpunkt, war bei Nivolumabtherapie mit median 12,2 Monaten signifikant besser als unter dem Taxan mit 9,4 Monaten (HR: 0,73; 95-%-KI: 0,59–0,89; p = 0,0015), wie Prof. Luis Paz-Ares von der Universität Sevilla berichtete. 51 Prozent der Nivolumab-behandelten Patienten überlebten ein Jahr, aber nur 39 Prozent unter Docetaxel. Deutlicher waren die Unterschiede noch, wenn die Expression von PD-L1/2 auf Tumorzellen, den Liganden von PD-1 auf T-Lymphozyten, berücksichtigt wurde: Das mediane Gesamtüberleben unter Nivolumab betrug 17,2, 18,2 und 19,4 Monate bei PDL1-Expression von > 1 %, > 5 % und > 10 % im Tumor, aber nur 9 Monate, 8,1 und 8,0 Monate in den entsprechenden Gruppen der Docetaxelbehandelten Patienten. Nivolumab könne als neuer Standard gelten für die Therapie von vorbehandelten Patienten mit NichtPlattenepithelkarzinom der Lunge, sagte Prof. Roy Herbst vom Yale Comprehensive Cancer Center in Yale. Weitere Studien müssten nun klären, ob sich die PD-L1-Expression im Tumor als prädiktiver Marker für eine Therapie mit Anti-PD1-Checkpoint-Inhibitoren eigne, wie es diese Daten nahelegten, oder ob andere und zusätzliche Faktoren eine Rolle spielten. Trend zur „Personalisierung“ von neuen Immuntherapien „Ähnlich wie bei Substanzen, die möglichst spezifisch den individuellen Tumor ansteuern und Biomarker-adaptiert angewandt werden, versuchen wir nun die CheckpointInhibition zu personalisieren“, sagte Allison. Die Entwicklung in der klinischen Onkologie gehe hin zur Kombination von konventionellen und neuen systemischen und lokalen Verfahren – wie der Bestrahlung – mit Immuntherapien und vermut- FAZIT ● Bei der systematischen Erforschung von Krebsmedikamenten, die möglichst spezifisch an die Tumorbiologie angepasst sind, gewinnen molekularbiologische Profile und Muster von Gensignaturen organübergreifend Bedeutung. ● Biomarker-spezifische Angriffspunkte neuer Substanzen sind wegen der biologischen Komplexität des Tumorwachstums keine Gewähr für die klinische Effektivität. Diese lässt sich zuverlässig nur durch Programme prospektiver randomisierter Studien belegen. ● Das Prinzip der Checkpoint-Inhibition, einer Form der Immuntherapie, ist außer beim malignen Melanom auch bei fortgeschrittenen Bronchialkarzinomen wirksam. Wie bei zielgerichteten Substanzen wird auch für CheckpointInhibitoren nach prädiktiven Biomarkern gesucht. lich zunehmend mit Immuntherapiekombinationen. Trendsetter ist noch einmal das maligne Melanom. Die Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab hat offenbar synergistische Effekte, sie verlängerte in einer Phase-III-Studie das progressionsfreie Überleben signifikant gegenüber einer Checkpoint-inhibitorischen Monotherapie mit einer der beiden Substanzen. Prof. Jedd D. Wolchok vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York stellte die Daten vor, die zeitgleich publiziert wurden (10, 11). Die Studie schloss 945 unvorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem Melanom (Stadium III/IV) ein. Die Probanden wurden 1 : 1 : 1 randomisiert in die Studienarme Nivolumab alleine, Nivolumab plus Ipilimumab oder Ipilimumab alleine. Vorgestellt wurden Daten für den primären Endpunkt des progessionsfreien Überlebens. Das mediane PFS lag bei 2,9 Monaten unter Ipilimumab, bei 6,9 Monaten unter Nivolumab und 11,5 Monaten für die Kombination (HR für Tod oder Progression der Kombination: 0,42 versus Ipilimumab; HR Nivolumab versus Ipilimumab: 0,57; jeweils p < 0,00001). Die Ansprechraten betrugen 57,6 Prozent unter Kombination, 43,7 Prozent bei Nivolumab und 19 Prozent bei Ipilimumab. Ähnlich wie beim Bronchialkarzinom hatten Patienten mit einer PD-L1-Expression von mindestens 5 Prozent in den Tumorzellen ein besseres Ergebnis: Das PFS sowohl in der Kombination, Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 25 | 19. Juni 2015 aber auch bei Nivolumab alleine, betrug 14,0 Monate, unter Ipilimumab-Monotherapie 3,9 Monate. Die Nebenwirkungen waren allerdings bei der Kombination deutlich häufiger und ausgeprägter als bei Monotherapien: Jeder dritte Patient unter Kombinationstherapie musste die Behandlung abbrechen. Prof. Michael B. Atkins von der Georgetown University/ Washington DC integrierte die neuen Daten im Kommentar in die aktuelle Studienlage: Die Ipilimumab-Monotherapie sei kein Standard mehr für Melanompatienten in den Stadiem III oder IV, sondern Nivolumab, in Kombination oder alleine, oder auch Pembrolizumab. Die Kosten allerdings seien unvertretbar hoch, kritisierte Wolchoks Institutskollege Prof. Leonard Saltz. Ein Jahr Checkpoint-Inhibitortherapie könne in den USA circa eine Million US-Dollar kosten. Die mit Mitteln der Deutschen Krebshilfe geförderte DeCOG-Studienarbeitsgruppe präsentierte das viel beachtete Ergebnis einer randomisierten Phase-III-Studie zur Frage der Lymphknotendissektion bei Patienten mit malignem Melanom Stadium III (12). Nach Operation des Primärtumors wurden 483 Patienten mit Mikrometastasen in den Wächterlymphknoten randomisiert in eine Gruppe mit kompletter Lymphadenektomie und engmaschiger Nachbeobachtung mit bildgebenden Verfahren oder nur engmaschiger Nachbeobachtung. Zwar entwickelten weniger Patienten nach kompletter Lymphknotenentfernung regionale Metastasen (8,3 versus 14,6 Prozent; p = 0,029), dies hatte aber keinen Einfluss auf das krebsspezifische und das rückfallfreie Überleben nach 3 und 5 Jahren. „Die komplette Lymphadenektomie bei Mikrometastasen in Wächterlymphknoten kann nicht weiter generell empfohlen werden“, sagte Prof. Dr. med. Claus Garbe, Universitätsklinik Tübingen. Die Empfehlung werde aber für klinisch detektierbare Makrometastasen weiter gelten. ▄ Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze @ Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit2515 oder über QR-Code. A 1139 MEDIZINREPORT 51. JAHRESTAGUNG DER AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY Organübergreifende Wirksamkeit Immer mehr Krebsmedikamente werden spezifisch der Biologie der Tumoren angepasst, und zwar von der Lokalisation unabhängig. Gute Selektionskriterien zu finden, erfordert randomisierte Studien. Substanzkombinationen verbessern die Prognose bei vielen fortgeschrittenen Tumoren 1. Long G, Stroyakovskiy D, et al.: Combined BRAF and MEK Inhibition versus BRAF Inhibition alone in Melanoma. N Engl J Med 2014; 371: 1877–88. 2. Long G, et al.: Overall survival in COMBI-d, a randomized, double-blinded phase III study comparing the combination of dabbrafenib and tramatenib with dabrafenib and placebo as first-line therapy in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous melanoma. 51th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, 29.05.–03.06. in Chicago, Abstr. # 102. 3. Long G, Stroyakovskiy D, et al.: Dabrafenib and tramatenib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a mulitcentre, double-blind, phase III randomised controlled trial. Lancet 2015; DOI: 10.1016/S0140-6736(15)60898-4. 4. Planchard D, et al.: Interim results of a phase II study of the BRAF inhibitor BRAFi) Dabarafenib (D) in combination with the MEK inhibitor Tramatenib (T) in patients (pts) with BRAF V600E mutated (mut) metastastic non-small cell lung cancer (NSCLC). 51th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, 29.05.–03.06. in Chicago, Abstr. # 8006. 5. Mok T, et al.: ASCEND-2: a single-arm, open-label, multicenter phase 2 study of ceritinib in adult patients (pts) with ALKrearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with chemotherapy and crizotinib (CRZ). 51th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, 29.05.–03.06. in Chicago, Abstr. # 8059. 6. Felip E, et al.: ASCEND-3: a single-arm, open-label, multicenter phase 2 study of ceritinib in ALK-naive adult patients (pts) with ALK-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC). 51th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, 29.05.–03.06. in Chicago, Abstr. # 8060. 7. Spigel DR, Reckamp KL, et al.: A phase III study (CheckMate017) of nivolumab (NIVO); anti-programmed death PD-1) vs Docetaxel (DOC) in previously treated advanced or metastastic squamous (SQ) cell non-small cell lung cancer (NSCLC). 51th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, 29.05.–03.06. in Chicago, Abstr. # 8009. 8. Brahmer J, Reckamp KL, et al.: Nivolumab versus docetaxel in advanced squamouscell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1504627. 9. Paz-Ares LG, Horn L, Borghaei H, et al.: Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non-small cell lung cancer (NSCLC). 51th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, 29.05.–03.06. in Chicago, Abstr. # LBA109. 10. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, et al.: Efficacy and safety results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) alone or combined with ipilimumab (IPI) versus IPI alone in treatment-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) (CheckMate 067). 51th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, 29.05.–03.06. in Chicago, Abstr. # LBA1. 11. Larkin J, Chiarion-Sileni V, et al.: Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1504030. 12. Leiter U, Stadler R, et al.: Survival of SLNB-positive melanoma patients with and without complete lymph node dissection: a multicenter, randomized DECOG-trial. 51th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, 29.05.–03.06. in Chicago, Abstr. # LBA9002. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 25 | 19. Juni 2015 A4